BILAGA. Vetenskapliga uppgifter

Transkript

1 BILAGA Vetenskapliga uppgifter 3

2 BILAGA Vetenskapliga uppgifter A) INLEDNING Sparfloxacin är ett antibiotikum av kinolontyp och används vid behandling av: - lunginflammation orsakad av pneumokocker inom gemenskapen med en dos av 400/200 mg (initial dos/underhållsdos) q.d. i 10 dagar - akut försämring av kronisk bronkit med en dos på 400/200 mg q.d. i 10 dagar eller 200/100 mg q.d. i 10 dagar - akut sinuit med en dos av 400/200 mg q.d. i 5 dagar eller 200/100 mg q.d. i 5 dagar - akut okomplicerad gonorré hos män med en enda dos på 200 mg - akut uretrit, inte förorsakad av gonokocker, hos män, med en dos på 200/100 mg q.d. i 7 dagar B) FÖRFARANDE - Den 31 maj 1995 överlämnade Frankrike en biverkningsövervakning för läkemedel som innehåller den aktiva substansen sparfloxacin på grund av 643 rapporterade fall under en period på 7 månader, av vilka 80 % gällde fotoallergiska reaktioner. - Den 6 juni 1995 överlämnade Danmark ärendet till EMEA 5 enligt artikel 12 i direktiv 75/319/EEG och bad om ett yttrande om riskerna och nyttan med produkten ZAGAM som innehåller fluorokinoloner. - Danmarks nationella hälsovårdsmyndighet informerade Rhône Poulenc Rorer Danmark om förfarandet enligt artikel 12 den 7 juni En förteckning över de sammanställda frågorna antogs av Kommittén för farmaceutiska specialiteter den juli 1995 och sändes till de berörda tillståndsinnehavarna före den 18 juli Tillståndsinnehavarnas svar på frågorna mottogs den 21 augusti 1995 och ytterligare information om säkerhetsfrågor gavs den 21 september Ett utkast till en utvärderingsrapport skickades den 25 oktober The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products - Europeiska myndigheten för utvärdering av läkemedel 4

3 - Tillståndsinnehavarna gav en muntlig redogörelse till EMEA den 6-7 november Nederländernas myndighet för utvärdering av läkemedel kommenterade det ändrade utkastet till utvärderingsrapport den 14 november 1995 och Greklands nationella läkemedelsorganisation kommenterade utkastet den 15 november Ytterligare dokumentation skickades ut av Rhône DPC Europa den 17 november 1995 inbegripet ett protokoll över en läkemedelsepidemiologisk undersökning om sparfloxacin som skall genomföras i alla medlemsstater och ett skriftligt ställningstagande om det medicinska behovet och förhållandet mellan sparfloxacinets risker och nytta vid behandling av lunginflammation orsakad av pneumokocker inom gemenskapen och allvarlig akut uretrit. - Under diskussionen vid kommitténs möte den 21 november 1995 återtog tillståndsinnehavarna sin begäran om en muntlig redogörelse. - Utkast till yttranden med bilagor (produktinformation och utvärderingsrapport) cirkulera inom kommittén den 22 november Kommitténs yttrande antogs den 19 december 1995 och EMEA informerade tillståndsinnehavarna den 20 december C) VETENSKAPLIG UTVÄRDERING 1. Översikt över säkerheten Sparfloxacinets totala biverkningsprofil anses vara kvalitativt likadan som andra fluorokinoloners, men vissa reaktioner tycks vara mer frekventa. Vissa skillnader i de rapporterade biverkningarna kan emellertid delvis bero på olika utgångspunkter för rapporteringen, t.ex. publiciteten eller den tid som produkten varit på marknaden. Fotoallergiska reaktioner är särskilt oroande i samband med sparfloxacin på grund av: - att de ibland förekommer då patienten utsätts för endast minimal mängd UVstrålning, - den höga frekvensen av allvarliga fall: 25 % av de rapporterade fallen har andra gradens brännskada, ca 6 % har varit i behov av sjukhusvård, - patienterna har återhämtat sig långsamt och ibland har de fortlöpande problem, eller ibland återfall långt efter det att produkten inte längre används. - högre frekvens än hos övriga fluorokinoloner. 5

4 - de fotoallergiska reaktionernas grad och frekvens står troligtvis i relation till dosen och användningsperioden. Det finns emellertid inga uppgifter om effektiviteten vid lägre doser och kortare användning som kunde tjäna som grund för inskränkningar inom dessa gränser. - förebyggande åtgärder i Frankrike har lett till ett minskat antal rapporterade fall. Det beror emellertid främst på att användningen i stor utsträckning begränsats. Det finns inga bevis för att sparfloxacin skulle kunna vara fotomutagent eller fotocarcinogent. Resultat från undersökningar för att utreda detta kan fås först i december En förlängning av QT-tidsintervallet är en sällsynt reaktion på sparfloxacin som är dosrelaterad. Kardiotoxicitet torde knappast har någon större klinisk verkan förutom hos patienter med diagnostiserade riskfaktorer såsom någon latent hjärtsjukdom och behandling med andra produkter som förlänger QT-intervallet. Med hänsyn till de risker som förekommer i samband med sparfloxacin ansågs denna produkt kunna användas endast om effektiviteten kan påvisas med kliniska bevis för begränsade indikationer med föreslagna doser för den behandlingsperiod som föreslagits (lunginflammation orsakad av pneumokocker inom gemenskapen med en dos på 400/200 mg i 10 dagar). 2. Översikt över effektiviteten Följande frågor behandlades: Det medicinska behovet av sparfloxacin med tanke på det ökade antalet fall av resistens mot stammen S. pneumoniae på vissa områden inom gemenskapen. Problemet att visa på effektiviteten av sparfloxacin jämfört med ytterst penicillinresistenta stammar av S. pneumoniae. Vikten av att utvärdera nyttan av sparfloxacin med tanke på svårigheterna med att visa på effektiviteten och med beaktande av de påvisade riskerna. Förhållandet mellan effektivitet och säkerhet vid de olika föreslagna indikationerna. Felaktig användning av antibiotikum, vilket utgör en stor risk för folkhälsan. Behovet av åtgärder för att säkerställa en riktig användning av sparfloxacin. Sparfloxacinets ställning jämfört med andra fluorokinoloner diskuterades och det övervägdes om sparfloxacin var att föredra eller inte framför andra fluorokinoloner vid de ifrågavarande indikationerna. Det föreföll som om alla indikationer inte kan godkännas då det finns andra effektiva behandlingsalternativ och på grund av den nuvarande situationen vad gäller bevis för sparfloxacinets effektivitet för dessa indikationer. 6

5 Rapportörens och medrapportörens förslag till omformulering av avsnittet om de terapeutiska indikationerna i produktinformationen framlades och behandlades av Kommittén för farmaceutiska specialiteter. 3. Helhetsbedömning av förhållandet mellan risker och nytta För att kunna göra en helhetsbedömning av förhållandet mellan risker och nytta beaktade kommittén säkerhetsprofilen, effektivitetsprofilen och dessutom fördes en grundlig diskussion inom kommittén, med specialister från Frankrike och Sverige. Det ansågs att det nuvarande förhållandet mellan risker och nytta inte var gynnsamt för indikationen för allvarlig akut varbildande sinuit på grund av - den allvarliga risk som sparfloxacin utgör, - att sjukdomen inte är livshotande, - att det finns andra terapeutiska alternativ och - det inte finns uppgifter om sparfloxacinets effektivitet mot pneumokocker som är mycket resistenta mot penicillin. Därför rekommenderades det att denna indikation stryks. Förhållandet mellan risk och nytta för sparfloxacinet vid indikationen för lunginflammation orsakad av pneumokocker inom gemenskapen ansågs vara gynnsamt under förutsättning att det gäller behandling av radiologiskt bekräftad lunginflammation orsakad av pneumokocker inom gemenskapen som man inte har kunnat bota med konventionell behandling, - antingen orsakad av pneumokocker, ytterst resistenta mot penicillin (MIC 6 > = 2 mg/l) och andra medel mot mikroorganismer, - eller som förekommer i en epidemiologisk omgivning där det är skäl att anta att risken för en sådan mångresistent stam är hög. Förutom de förbehåll som gjorts i sektionen för terapeutiska indikationer gjordes även ändringar i varningarna och delarna om interaktion i produktinformationen för att understryka säkerhetsaspekterna. Vidare med tanke på de bevisade stora riskerna i samband med användningen av sparfloxacin ansågs det att förutom ändringarna i produktinformationen skulle tillståndsinnehavarna dessutom förse kommittén med följande: - Resultaten av undersökningar om fotomutagenitet och fotocarcinogenitet fram till slutet av Aktuella rapporter var sjätte månad om effektivitet och säkerhet i minst två års tid beräknat från yttrandets datum. 6 Minimum inhibitory concentration - minsta hämmande koncentration 7

6 D) SLUTSATSER Kommittén övervägde förhållandet mellan risker och nytta för de två ifrågavarande doseringsstyrkorna: 200 mg: den valda dosen för den godkända indikationen är 400 mg som enskild dos den första dagen och 200 mg/dag som enskild dos dagligen under de därpå följande dagarna. Underhållsbehandlingen räcker från i medeltal 10 dagar till högst 14 dagar. Kuren kan intas med 2 tabletter på 200 mg den första dagen och 1 tablett på 200 mg under de därpå följande dagarna. Förhållandet mellan risker och nytta för styrkan på 200 mg ansågs vara gynnsam för den ovannämnda mycket begränsade indikationen. 100 mg: Kommittén utvärderade riskerna och nyttan med styrkan på 100 mg. Det föreföll som om det inte skulle vara lämpligt att bibehålla styrkan på 100 mg på marknaden då styrkan på 100 mg inte motsvarar den godkända indikationen. Denna styrka har utvecklats för indikationer (t.ex. akut uretrit, inte förorsakad av gonokocker, hos män) som inte godkänts. Dessutom skulle det faktum att styrkan på 100 mg finns på marknaden öka risken för att sparfloxacin används på annat sätt än vad som rekommenderats i doseringen för den överenskomna indikationen. Styrkan på 100 mg anses inte vara nyttig vid behandling av patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion för vilka längre mellanrum mellan doserna rekommenderas. Ett doseringsschema för patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion innebär inte att sparfloxacinets styrka måste sänkas. Mot bakgrund av den föreslagna doseringen och den indikation som angivits för sparfloxacin ansågs förhållandet mellan risker och nytta för styrkan på 100 mg vara ogynnsam och därför rekommenderades det att denna styrka dras in. 8