(fantasinamn) Fentador

Transkript

1 BILAGA I FÖRTECKNING ÖVER LÄKEMEDLETS NAMN, LÄKEMEDELSFORM, STYRKOR, ADMINISTRERINGSSÄTT SAMT SÖKANDE OCH INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING I MEDLEMSSTATERNA 1

2 Medlemsstat Innehavare av godkännande för försäljning Sökanden Namn (fantasinamn) Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Danmark STADA Arzneimittel AG Stadastrasse Bad Vilbel Tyskland Tyskland STADA Arzneimittel AG Stadastrasse Bad Vilbel Tyskland Fentador Depotplaster Fentador 25 mikrogram/timme 50 mikrogram/timme 75 mikrogram/timme 100 mikrogram/timm e 25 mikrogram/timme 50 mikrogram/timme 75 mikrogram/timme 100 mikrogram/timm e Transdermalt depotplåster Transdermalt depotplåster Transdermal användning Transdermal användning 2

3 BILAGA II VETENSKAPLIGA SLUTSATSER OCH SKÄL TILL AVSLAG OCH ÅTERKALLANDE 3

4 VETENSKAPLIGA SLUTSATSER ÖVERGRIPANDE SAMMANFATTNING AV DEN VETENSKAPLIGA UTVÄRDERINGEN AV FENTADOR MED SYNONYMER (se bilaga I) Fentanyl är ett syntetiskt, korttidsverkande, starkt opioidanalgetikum. Det har använts kliniskt i över tio år för behandling av patienter med svår kronisk smärta. På grund av dess starka och selektiva affinitet för opioidreceptorer verkar fentanyl på samma sätt som morfin men är mycket starkare. Den sökande/innehavaren av godkännandet för försäljning har utvecklat en fentanylformulering i depåplåster av matristyp. Läkemedlet utformades för att vara bioekvivalent med ursprungsläkemedlet Durogesic depåplåster, som tillverkas av Janssen-Cilag. Detta referensläkemedel godkändes först i Tyskland i december 1994 och i Danmark i maj Den sökande/innehavaren av godkännandet för försäljning ombads visa bioekvivalensen mellan prövningsplåstret och referensplåstret Durogesic. Efter en noggrann utvärdering av de kliniska frågor som denna ansökan gav upphov till drog CHMP slutsatsen att eftersom fentanyl är ett potent opioidläkemedel måste bioekvivalensen påvisas på ett otvetydigt sätt för generiska läkemedel som innehåller fentanyl. Den sökande/innehavaren av godkännandet för försäljning gav vid den muntliga förklaringen en motivering till att outlier-värden hade uteslutits i företagets endosstudie. Det rådde delade meningar om huruvida den dokumentation som den sökande/innehavaren av godkännandet för försäljning hade tillhandahållit hade uppfyllt detta krav. Diskussion uppstod om huruvida den endosstudie som gjordes med den lägsta styrkan (25 mikrogram/timme) jämfört med referensdepåplåstret klart visade bioekvivalensen mellan prövningsläkemedel och referensläkemedel. Det kunde inte godtas att osannolika plasmakoncentrationer uteslöts, eftersom kriterierna hade fastställts i efterhand, och detta skulle kunna leda till en felaktig tolkning av studieresultaten. Vissa CHMP-medlemmar delade åsikten att den statistiskt signifikanta skillnaden mellan prövnings- och referensläkemedlet vid den lägsta styrkan inte var något skäl till invändning. Majoriteten av CHMP-medlemmarna drog dock slutsatsen att en statistiskt signifikant skillnad med avseende på farmakokinetik hos prövningsplåstret jämfört med referensmatrisplåstret var uppenbar för alla farmakokinetiska parametrar, och att konfidensintervallet (CI) för jämviktskoncentrationen (Css min) inte ligger inom acceptansområdet. Med avseende på studien med upprepad dosering kommenterade den sökande/innehavaren av godkännandet för försäljning att skillnaden i fluktuationerna mellan högsta och lägsta värde (peaktrough) vid jämvikt var endast 14 procent vid den lägsta dosen och att prövningsläkemedlet var överlägset referensläkemedlet när det gällde smärtkontroll. För den lägsta dosen låg dessutom alla farmakokinetiska parametrar för prövningsplåstret inom dem för referensläkemedlet. CHMP ansåg att denna aspekt var klarlagd för depåplåstrets lägsta styrka men inte hade utvärderats tillräckligt för de högre styrkorna på plåster. Den sökande/innehavaren av godkännandet för försäljning ombads motivera strategi och logisk grund för det utvecklingsprogram som hade lett till prövningsplåstrets formulering. Efter utvärdering av denna ansökans kvalitets- och säkerhetsaspekter drog CHMP slutsatsen att den diskussion företaget hade redovisat när det gällde övergripande strategi och logisk grund för utvecklingsprogrammet inte var tillräcklig. Utvecklingen av prövningsplåstret representerade ett retrospektivt tillvägagångssätt för att bekräfta formuleringens lämplighet och inte ett försök att utveckla en formulering som är lämplig i förhållande till nuvarande standarder inom den tekniska utvecklingen av depåplåster med fentanyl. En viktig punkt är att CHMP inte samtyckte till fördelen med att använda DEET (N,N-Dietyl-mtoluamid) i det föreslagna läkemdlet. CHMP drog slutsatsen att resultaten av placebostudierna av adhesionen till huden visade att en större plåsterstorlek gav högre poäng för misslyckad adhesion vilket medför en potentiell underdosering av patienten. Dessa data bekräftar den allmänna nödvändigheten av att tidigt under utvecklingen satsa på att ta fram plåster av rätt storlek. Slutsatserna från vissa av studierna var inte godtagbara, eftersom 4

5 resultaten kom från olika vetenskapliga källor, vilket ger vid handen att de härrör från olika kliniska betingelser. Majoriteten av CHMP:s medlemmar ansåg att de data för dermal tolerabilitet som presenterades vid den muntliga förklaringen inte stödde påståendet att prövningsplåstren med fentanyl är säkra med avseende på den hudirriterande potentialen. CHMP ansåg också att det svar den sökande/innehavaren av godkännandet för försäljning gav när det gällde fentanylprövningsplåstrets höga läkemedelsbelastning och balansen mellan nytta och risk inte var övertygande. Plåstret framstår som underlägset med avseende på alla aspekter som är relevanta och centrala för transdermal fentanylbehandling, inbegripet termodynamisk aktivitet, frisättningsegenskaper, plåsteryta och hudirritationspotential. CHMP hade betänkligheter när det gällde den påstådda avsaknaden av hudreaktioner med DEETinnehållande läkemedel. Den sökande/innehavaren av godkännandet för försäljning tillhandahöll data som stödjer DEET:s säkerhet vid användning som insektsmedel, men CHMP drog slutsatsen att dessa data inte räckte för att belysa långvarig exponering för DEET under betingelser som innebär ocklusion. CHMP drog vidare slutsatsen att det vid användning av prövningsplåstret kunde finnas en potentiell risk för krampanfall i den pediatriska populationen, även om ingen systemisk toxicitet förväntades för den vuxna populationen. CHMP drog därför slutsatsen att prövningsläkemedlet inte uppvisade en gynnsam säkerhetsprofil för den pediatriska populationen. Under den muntliga förklaringen gav den sökande/innehavaren av godkännandet för försäljning uttryck för åsikten att plåstret med 25 mikrogram/timme borde kunna godkännas för försäljning men att det fanns betänkligheter när det gällde de högre styrkorna/större plåsterstorlekarna. Den sökande/innehavaren av godkännandet för försäljning föreslog därför att man skulle tillhandahålla ytterligare adhesionsdata för aktiva plåster i klinisk användning för plåstren med styrkorna 50 och 75 mikrogram/timme och föreslog avslag på ansökan om godkännande för försäljning för 100 mikrogram/timme-plåstret samt ett tillfälligt återkallande av det beviljade godkännandet av försäljning i väntan på tillfredsställande data för adhesionen. Majoriteten av CHMP:s medlemmar ansåg dock att den farmaceutiska utvecklingen av den serie med fyra styrkor/plåsterstorlekar som är föremål för denna omprövning gav en slutprodukt som uppvisade nyckelegenskaper som sammantaget inte betraktas som optimala för ett läkemedel av denna typ. OMPRÖVNING AV CHMP:S YTTRANDE AV DEN 15 NOVEMBER 2007 Vid sitt möte i november 2007 antog CHMP ett yttrande och drog slutsatsen att förhållandet mellan nytta och risk för Fentador med synonymer får anses ogynnsamt och rekommenderade därför att det godkännande/de godkännanden för försäljning som beviljats skulle återkallas och att ansökan om godkännande/godkännanden för försäljning skulle avslås. CHMP gav följande skäl till att avslå ansökan om godkännanden för försäljning och att återkalla det beviljade godkännandet för försäljning: - På grund av DEET framstår prövningsfentanylplåstret som underlägset med avseende på alla aspekter som är relevanta och centrala för transdermal fentanylbehandling, inbegripet termodynamisk aktivitet, frisättningsegenskaper, plåsteryta och hudirritationspotential. - Den studie som tillhandahållits av utvärdering av hudirritation och adhesion för två plåsterstorlekar visar tydligt att adhesionen minskar med ökande plåsterstorlek och att hudirritationen ökar med ökande plåsterstorlek. - Den endosstudie som genomfördes med den låga dosen med styrkan 25 mikrogram/timme visade inte bioekvivalens mellan prövningsfentanylplåstret och referensfentanylplåstret. 5

6 - Studien med upprepad dosering visade signifikant högre biotillgänglighet av fentanyl med styrkan 25 mikrogram/timme för prövningsfentanylplåstret än för referensfentanylplåstret. Den sökande meddelade den 30 november 2007 skriftligen att man önskar en omprövning, och en utförlig redovisning av skälen till denna begäran lämnades den 21 januari Den gemensamma arbetsgruppen för kvalitetsfrågor (QWP) sammankallades den 27 februari 2008 som förberedelse inför CHMP-mötet den mars Den sökande gav muntliga förklaringar vid CHMP:s möte den 18 mars OMPRÖVNING: SKÄL TILL AVSLAG OCH ÅTERKALLANDE Efter att ha utvärderat de grunder som åberopas till stöd för överklagandet av den 21 januari 2008 och den muntliga förklaringen den 18 mars 2008 anser CHMP att Fentador, 25/50/75/100 mikrogram/timme depåplåster inte kan godkännas, av följande huvudsakliga skäl: - Den farmaceutiska utvecklingen av detta läkemedel har gett en slutprodukt som uppvisar vissa egenskaper som anses otillfredsställande, särskilt vid en övergripande bedömning. Dessa egenskaper är: 1. Valet av lösningsmedel, vilket inte underlättar frisättningen av fentanyl. Detta leder till: - Behov av ett överskott av fentanyl som inte är optimalt. - Behov av en större plåsterstorlek, med tanke på att läkemedlet är större än referensläkemedlen. - Problem med adhesion och hudirritation. Denna minskade adhesion hos plåstren med högre styrkor och större storlekar är oacceptabel, eftersom denna koncentration av fentanyl sannolikt leder till en betydande effektförlust. 2. Dessutom har användningen av DEET i detta läkemedel inte motiverats på ett adekvat sätt för den pediatriska populationen med avseende på säkerheten. 3. Den farmaceutiska utvecklingen bör syfta till att ge en slutprodukt av rätt kvalitet. I detta specifika fall uppvisade läkemedlet inte adekvata egenskaper som är nyckelkrav för ett läkemedel av denna typ om dess säkerhet och effekt ska kunna garanteras, bland annat små rester av aktiv substans, adekvat plåsterstorlek, god hudtolerabilitet och goda adhesionsegenskaper. När alla dessa faktorer beaktas sammantaget står CHMP fast vid sitt negativa yttrande och rekommenderar följaktligen återkallande av det godkännande/de godkännanden för försäljning som beviljats och avslag på ansökan om godkännande/godkännanden för försäljning för Fentador med synonymer (se bilaga I). TYDLIGGÖRANDE AV GRUNDERNA FÖR AVSLAG FÖR STYRKAN 25 MIKROGRAM/H I ENLIGHET MED EUROPEISKA KOMMISSIONENS BEGÄRAN Till följd av Europeiska kommissionens skrivelse av den 29 april 2008, med begäran om att kommittén tydliggör sin motivering att förorda avslag av ansökan om godkännande för försäljning och upphävande av det tilldelade godkännandet för försäljning av 25 mikrogram/timme plåsterstyrka, har CHMP antagit ett reviderat slutligt yttrande som tar upp denna begäran. 6

7 I tydliggörandet diskuterades grunderna för avslaget, särskilt för styrkan 25 mikrogram/timme då det antas att grunderna för avslag är tydliga för de andra styrkorna (50, 75 och 100 mikrogram/timme). De flesta av CHMP:s ledamöter (22 av 29) ansåg att det totala risk/nytta-förhållandet för 25 mikrogram/timme var negativt och att läkemedlet därför inte kunde godkännas. Skälet bakom detta beslut var att det fanns ytterligare risker förknippade med läkemedlets formulering jämfört med referensläkemedlet, utan några potentiella fördelar. Detta ledde till antagandet av de grunder för avslag och upphävande som ingår i bilaga II i CHMP:s slutliga yttrande. Särskilt för styrkan 25 mikrogram/timme ges följande utförligare förklaring av dessa grunder för avslag och upphävande: Grund 1 a) Val av lösningsmedel som inte underlättar frisättningen av fentanyl. Motivering: Närvaron av lösningsmedlet (DEET) i formuleringen verkar inte ge något fullgott nyttoförhållande. DEET är ett funktionellt hjälpämne och att den finns i formuleringen bör därför fullständigt motiveras (särskilt för detta läkemedel, där det finns andra bekymmer med användningen av DEET). Den viktigaste fördel som DEET bör tillföra till slutläkemedlets funktion är en lämplig frisättningskvot för fentanyl från plåstret. Med frisättningkvot avses kvoten mellan mängden tillförd läkemedelssubstans och den totala mängden aktiv substans i plåstret. Detta kännetecken saknas för detta läkemedel. För att motivera tillräckligheten i frisättningen av fentanyl från läkemedlet menar sökanden att om frisättningkvoten inte var den rätta skulle det ha upptäckts i in vivo-studierna och att frisättningkvoten inte är något problem eftersom alla bekymmer med bioekvivalensen som diskuterats för detta läkemedel har lösts. Detta är dock något vi absolut inte håller med om eftersom vi anser det oacceptabelt att utveckla ett läkemedel som till varje pris är bioekvivalent med referensläkemedlet när, som i detta fall, andra grundläggande aspekter av läkemedlet utelämnas vilket har lett till ett suboptimalt läkemedel. Ett tillfredsställande utfört farmaceutiskt utvecklingsarbete borde ha betonat detta faktum, men under läkemedlets utveckling har det istället varit nödvändigt att signifikant öka såväl överflödet av fentanyl som plåstrets storlek för att uppnå en frisättningkvot för fentanyl liknande den för referensläkemedlet. Därmed har slutprodukten fått en avsevärt lägre frisättningkvot för fentanyl vilket har lett till det stora överflödet av fentanyl och de problem med vidhäftning och den brist på effekt som är kända för läkemedelssortimentet. Trots att det i dagsläget finns andra transdermala plåster på marknaden där kvoten mellan läkemedel och DEET liknar den i sökandens läkemedel kan detta inte överföras till det berörda läkemedlet till följd av den aktiva substansens särskilda kännetecken. Fentanyl är en mycket potent opioid (100 gånger potentare än morfin) som i Storbritannien klassificeras som Controlled Drug (Schedule 2) med en hög potential för missbruk (av patienter och narkomaner). Allt detta skiljer ut fentanyl från andra läkemedel och gör att kraven för produkter som innehåller detta läkemedel blir något annorlunda. ECNN (Europeiska centrumet för kontroll av narkotika och narkotikamissbruk) har tagit upp problemet med epidemiskt missbruk av fentanyl (och dess derivat), bl.a. från hudplåster med EMEA. Två vetenskapliga publikationer som tar upp detta ämne är tillgängliga för allmänheten sedan februari/mars År 2007 offentliggjorde ECNN dessutom en rapport om fentanyl-innehållande produkter, som finns på centrumets officiella webbplats. Den väldiga överdoseringen av fentanyl i det föreslagna läkemedlet anses därför innebära en verklig risk för missbruk av läkemedelsmissbrukare. Varje läkemedel måste bedömas efter sina egna meriter, vilket i detta fall innebär att bara för att kvoten mellan läkemedel och DEET är acceptabel för ett annat godkänt transdermalt plåster som innehåller DEET som lösningsmedel måste vi inte anse att detta ska gälla för ett fentanyl-innehållande 7

8 transdermalt plåster. Konsekvenserna av ett läkemedel med ett väldigt överflöd av den aktiva substansen är mycket annorlunda om den aktiva substansen är fentanyl (till följd av dess potens och sannolikhet för läkemedelsmissbruk) än om läkemedlet t.ex. är ett hormon för ersättningsbehandling (ett aktuellt exempel på ett transdermalt plåster med liknande kvot mellan läkemedel och DEET som finns på EU-marknaden). Med tanke på fentanyls tidigare nämnda särskilda kännetecken måste villkoren för frisättningkvoten (och i förlängning för lösningsmedlet för den valda aktiva substansen) skilja sig från andra läkemedel på marknaden, varför bedömningen av läkemedlets totala risk/nytta-förhållande har beaktat allt detta. Denna invändning är en naturlig följd av läkemedlets formulering och är därför tillämplig på alla styrkor inräknat 25 mikrogram/timme. b) Suboptimal överdosering av mängden fentanyl. Motivering: En av konsekvenserna av den undermåliga farmaceutiska utvecklingen av detta läkemedel är ett alltför stort överflöd av fentanyl. Över 80 procent av fentanylet stannar kvar i plåstret efter användning, vilket är avsevärt mer än för andra marknadsförda plåsterformuleringar av fentanyl. Eftersom avfallshanteringen av denna typ av läkemedel inte är kontrollerad i många EU-länder finns det en tydlig risk för att andra personer än patienter kommer över återstående fentanyl, som kan utvinnas ur plåstret. Även om ett visst överflöd av fentanyl är oundvikligt är det viktigt att detta hålls till ett minimum för att minimera riskerna för missbruk. Även om läkemedelsinnehållet per plåster för Fentador 25 mikrogram/timme ligger inom intervallet för andra marknadsförda fentanylplåster handlar det inte här om den totala mängden fentanyl per plåster, utan om kvoten mellan tillfört fentanyl och den totala mängden fentanyl i plåstret. Detta är ett mått på formuleringens effektivitet. Överdosering av läkemedelssubstans är ett naturligt kännetecken för denna typ av transdermala plåster och den absoluta mängden läkemedelssubstans per plåster är proportionell mot styrkan som samtidigt (för denna typ av plåster) är proportionell mot plåstrets storlek. Därför anses det inte tillräckligt att jämföra absoluta mängder av läkemedelssubstans för olika styrkor, utan lämpligare att jämföra kvoterna av mängden tillförd läkemedelssubstans och den totala mängden aktiv substans i plåstret, eller frisättningkvoten, som ett mått på tillförselns effektivitet, såsom förklarats ovan. Även om andra godkända fentanylplåster innehåller en större total mängd fentanyl i högre styrkor motiveras detta därför av att också deras frisättningkvot för fentanyl är mycket högre än Fentadorläkemedlens, vilket gör det nödvändiga överflödet av fentanyl i plåstret mer motiverat tack vare en mycket effektivare tillförsel. Effektiviteten hos ett visst system för tillförsel av läkemedel måste bedömas efter sina egna meriter i vilket allt ska beaktas, vilket särskilt i detta fall innefattar kännetecknen för den aktiva substansen. Mot denna bakgrund har kommittén övervägt vad som skulle utgöra en oacceptabel överdosering av fentanyl. Till följd av läkemedlets kännetecken krävs det alltid en överdosering av den aktiva substansen för att upprätthålla en viss kvot av den aktiva substansens frisättning till patienten. Detta faktum accepteras till och med för läkemedel som fentanyl där, såsom tidigare förklarats, en viss kontroll behöver utövas. Men hur stort överflöd är nödvändigt? Svaret på denna fråga beror på det farmaceutiska utvecklingsarbete som utförs för läkemedlet. Kombinationen av hjälpämnen (som i denna särskilda typ av plåster främst rör sig om den vidhäftande matrisen och lösningsmedlet) avgör den nödvändiga 8

9 mängden aktiv substans för att upprätthålla en viss kvot av frisättning till patienten. Den nödvändiga frisättningskvoten blir den som gör läkemedlet bioekvivalent med referensläkemedlet. Acceptansen av ett överflöd av den aktiva substansen baseras alltså på effektiviteten och inte på det absoluta överflödet per plåster, vilket gör det tydligt att en lägre frisättningskvot än 20 procent (över 80 procent förblir i plåstret efter användning), som Fentador-plåster tillhandahåller, är mycket svår att acceptera för ett transdermalt plåster med fentanyl som aktiv substans. För att sätta detta i sitt sammanhang tillhandahölls ett diagram över den resterande mängden fentanyl i plåstret efter användning (3 dagars applicering) av styrkan 25 mikrogram/timme jämfört med de i dagsläget godkända fentanylplåstren (dvs. ett plåster med den minsta mängden resterande fentanyl, referensplåstret Durogesic SMAT, och ett plåster med den största mängden resterande fentanyl). Ur detta diagram var mängden återstående fentanyl i Fentador-plåstret efter användning nästan dubbelt så stor som för det generiska fentanylplåster med den största resterande mängd som hittills är godkänd i EU, varför den extra mängden fentanyl i detta fall anses innebära en onödig folkhälsorisk som i stor grad hade kunnat reduceras (såsom framgår av andra generiska fentanylplåster baserade på samma produktteknik). Såsom tidigare förklarats behöver alla transdermala fenanylplåster ett överflöd av den aktiva substansen. Sökanden har dock inte visat att man under det farmaceutiska utvecklingsarbetet utförde nödvändiga åtgärder i enlighet med aktuella vetenskapliga rön för att reducera överflödet av fentanyl till ett acceptabelt minimum. Den sökandes argument att det i dagsläget finns andra opioid-innehållande transdermala plåster på marknaden (dvs. buprenorfin) med en lägre frisättningskvot än Fentador-plåster kan inte accepteras, eftersom lämpligheten av den frisättningskvot som specifika system för läkemedelstillförsel uppvisar måste bedömas från fall till fall, såsom ofta förklarats i denna rapport. I det särskilda fallet av dessa buprenorfinplåster är frisättningskvoten för samtliga generiska läkemedel dessutom av samma storlek som den för märkesledaren, varför dessa inte anses utgöra någon extra risk för folkhälsan. Grund 2 2. Användningen av DEET i detta läkemedel hos den pediatriska populationen har dessutom inte tillräckligt motiverats ur säkerhetssynpunkt. Motivering: Även om sökanden inte först ansöker om en pediatrisk indikation (enligt skrivelse till EG av den 9 april 2008), kan sökanden, i enlighet med nuvarande praxis, i framtiden ansöka om en variant för att lägga till denna indikation med hänvisning till att referensläkemedlet nyligen godkänts för användning i den pediatriska populationen. Som diskuteras nedan borde detta aldrig tillåtas eftersom sökandens motivering gällande säkerheten av DEET i den pediatriska populationen inte betraktas som tillräcklig. Det faktum att referensläkemedlet nyligen godkänts för användning i den pediatriska populationen innebär dessutom att alla generiska läkemedel på marknaden skulle kunna ordineras och utlämnas till barn då generisk ordinering och utlämning är allmän praxis i många medlemsstater. Den motåtgärd som sökanden föreslår (dvs. att avlägsna indikationen och lägga till detta som en kontraindikation i produktresumén) anses inte tillräckligt säker för att ge en tillräcklig försäkran att denna situation inte kommer att inträffa. Det negativa risk/nytta-förhållandet för användningen av Fentador i den pediatriska populationen till följd av närvaron av DEET vilar på följande skäl: 9

10 Indikationen för det föreslagna läkemedlet är svår kronisk smärta, varför långtidsanvändning förväntas hos vissa patienter. Effekterna av långvarig exponering för DEET vid ocklusiva tillstånd, särskilt i den pediatriska populationen, är okända. Möjligheten för synergistisk toxicitet mellan DEET och fentanyl (båda med kända CNS-effekter) har dessutom inte tagits upp. Av vikt är att det i Kaliforniens EPA-rapport, som sökanden tillhandahöll, fanns bevis för förhöjd känslighet hos spädbarn och barn i två neurotoxicitetsstudier. Dessutom har det under de senaste 30 åren förekommit minst 12 rapporter om anfall hos barn efter topisk exponering för DEET. Utöver detta kan hudeffekter förknippade med DEET förväntas. Trots den högre koncentrationen av DEET i vissa andra godkända topiska formuleringar (dvs. insektsavskräckande salvor) har tillämpligheten av det fastställda positiva risk/nytta-förhållandet för DEET i dessa läkemedel inte påvisats för fentanylplåster av följande anledningar: Förhållandena för absorption från en salva (topisk användning) skiljer sig från absorption från ett plåster (transdermal användning / ocklusiva tillstånd). Den absorberade andelen DEET per enhet förväntas vara högre vid ocklusiva tillstånd. Säkerhetsuppgifterna för salvan tar inte hänsyn till eventuell synergistisk toxicitet genom samtidig användning av DEET och fentanyl under långvarig exponering. I insektsavskräckande salvor är DEET den aktiva substansen och eventuella risker anses uppvägas av behandlingsfördelarna. I det föreslagna fentanylplåstret bidrar inte DEET till effektiviteten och det är därför viktigt att mycket tydligt motivera varför den finns i formuleringen istället för ett alternativt hjälpämne med lägre farmakologisk aktivitet. Andra fentanylplåster har framgångsrikt formulerats i enlighet med en effektivare farmakologisk utveckling genom alternativa hjälpämnen som har ett gynnsammare risk/nytta-förhållande med en överlägsen kvot av frisättningen av fentanyl jämfört med den sökandes läkemedel. Detta står i motsättning till företagets påstående att läkemedlet inte kunde få en tillfredsställande formulering utan DEET. Sammanfattningsvis har användningen av DEET som funktionellt hjälpämne inte tillräckligt motiverats. Att det i dagsläget finns andra transdermala DEET-innehållande plåster på marknaden är inte relevant i detta fall eftersom dessa andra läkemedel inte är godkända för användning i den pediatriska populationen. Återigen är denna invändning en naturlig följd av läkemedlets formulering och är därför tillämplig på alla styrkor inräknat 25 mikrogram/timme. Grund 3 3. Det farmakologiska utvecklingsarbetet bör vara inriktat på att framställa en slutprodukt av rätt kvalitet. I just detta fall kunde inte läkemedlet uppvisa de lämpliga kännetecken som är avgörande för att garantera säkerhet och effektivitet för ett läkemedel av denna typ, såsom liten mängd kvarstående aktiv substans, lämplig plåsterstorlek, goda egenskaper för hudtolerans och vidhäftning. 10

11 Motivering: Det är viktigt att komma ihåg att den konkreta anledningen till avslaget för samtliga doseringsstyrkor slutgiltigt beror på otillräcklig farmakologisk utveckling av läkemedlet. Detta är en allvarlig kvalitetsfråga som beror på tillverkaren och därför rör samtliga doseringsstyrkor. Följderna av denna brist på kvalitet har lett till ett suboptimalt läkemedel. Bioekvivalens med referensläkemedlet är inte tillräckligt för att uppnå ett positivt risk/nytta-förhållande för läkemedlet såsom detta fall har visat. Detta innebär att medlen med vilka bioekvivalens uppnås också är viktiga för den slutgiltiga risk/nytta-bedömningen, särskilt som dessa i sin tur påverkar kvaliteten och säkerheten. SLUTSATS CHMP:s negativa yttrande för styrkan 25 mikrogram/timme bygger på det totala negativa risk/nyttaförhållande som detta läkemedel uppvisar utifrån skäl som hör samman med kvalitet och säkerhet i relation till kvalitet. Efter att ha utvärderat grunderna för överklagandet av den 21 januari 2008 och den muntliga förklaringen av den 18 mars 2008 anser CHMP att Fentador, transdermala plåster 25/50/75/100 mikrogram/timme inte kan godkännas av följande yttersta skäl: - den farmaceutiska utvecklingen av detta läkemedel har resulterat i en slutprodukt som har vissa kännetecken som anses otillfredsställande, särskilt när de betraktas i sin helhet. Dessa kännetecken är som följer: 1. Val av lösningsmedel som inte underlättar frisättningen av fentanyl. Detta leder till: - En nödvändig suboptimal överdosering av mängden fentanyl. - Behovet av en stor plåsterstorlek, med tanke på att den är större än referensläkemedlen. - Problem med vidhäftning och hudirritation. Denna minskade vidhäftning för de större styrkorna och plåsterstorlekarna är oacceptabel eftersom denna nivå av fentanyl sannolikt resulterar i en viktig effektförlust. 2. Användningen av DEET i detta läkemedel hos den pediatriska populationen har dessutom inte tillräckligt motiverats ur säkerhetssynpunkt. 3. Det farmaceutiska utvecklingsarbetet bör vara inriktat på att framställa en slutprodukt av rätt kvalitet. I just detta fall kunde inte läkemedlet uppvisa de lämpliga kännetecken som är avgörande för att garantera säkerhet och effektivitet för ett läkemedel av denna typ, såsom liten mängd kvarstående aktiv substans, lämplig plåsterstorlek, goda egenskaper för hudtolerans och vidhäftning. När CHMP betraktar dessa faktorer tillsammans vidhåller centrumet sitt negativa yttrande och förordar alltså upphävande av det eller de tilldelade godkännandet/godkännandena för försäljning liksom avslag av ansökan om godkännande/godkännanden för försäljning för Fentador med synonymer (se bilaga I). 11