Kronisk lymfatisk leukemi

Transkript

1 Kronisk lymfatisk leukemi Nationella KLL-dagen Mattias Mattsson överläkare Blodmottagningen Akademiska sjukhuset Uppsala

2 DISCLOSURES Konsultuppdrag/advisory board/betalda föreläsningar Advisory board: Gilead, Roche Arvoderad föreläsning: Abbvie, Gilead, Janssen Forskningsstöd;

3 Hur tänker jag som doktor när jag träffar en patient med misstänkt/nydiagnostiserad KLL? Fastställ diagnos Har patienten behov av behandling? Om inget behandlingsbehov information planera uppföljning prognostisering och Om behandlingsbehov samråd vilken typ av behandling är bäst för denna patient med prognostisering och prediktion patienten Kompletterande utredning Föreslå och påbörja behandling

4 1: Diagnos Blodprov räcker för diagnos Cellräkning + mikroskopering + flödescytometri

5 1: Diagnos Enkel diagnos (i de flesta fall) Definition, KLL > 5 x 10 9 klonala B-lymfocyter / liter blod, med karakteristisk immunfenotyp och mogen morfologi Klonal = med ursprung från samma cell B-lymfocyt = vit blodkropp som vid stimulering mognar ut till antikroppsbildande cell (plasmacell) Immunfenotyp = ytstruktur som undersöks med s.k. flödescytometri. Vid KLL ses en typisk kombination av strukturer på ytan som inte är normal Morfologi = utseende

6 2: Prognostisering och prediktion Prognostisering = bedömning av hur det kommer att gå för patienten Kommer behandling att behövas? Om hur lång tid? Hur kommer patientens överlevnad att påverkas? Det finns idag ett överflöd av prognostiska markörer vid KLL Prediktion = bedömning av vilken behandling som gör mest nytta för patienten Vilken behandling ger bäst livskvalitet? Vilken behandling ger förlängd överlevnad? Vi har idag alltför få prediktiva markörer vid KLL

7 3: Behöver patienten behandling? KLL utan symtom eller dåliga blodvärden ska inte behandlas 85% har inte behandlingsbehov vid diagnos. Watch and Wait (Watch and Worry) Påverkan på livskvalitet Hantering: Kunskap och kontinuitet

8 4: När ska man starta behandling? Vid sviktande benmärgsfunktion Försämrade blodvärden anemi (blodbrist) trombocytopeni (låga blodplättar) Vid allmänsymtom (B-symtom) Långvarig feber utan infektion Onormal trötthet utan annan förklaring Ofrivillig viktnedgång Nattliga svettningar Vid stora besvärande lymfkörtlar Hög nivå på vita blodkroppar i sig är ingen indikation för behandling. Om de stiger snabbt vid upprepade prover tyder det på att behandling kommer att behövas.

9 5: Vilken behandling är bäst för just denna patient? Patientfaktorer Ålder Njurfunktion Annan sjuklighet Sjukdomsfaktorer Benmärgsfunktion Genetiska förändringar i KLL-cellerna Muterad eller omuterad B-cellsreceptor Patientens åsikt Vid behandling av återfall Hur bra långvarig effekt av tidigare behandling Biverkningar av tidigare behandling

10 Hur ska vi angripa KLL-cellerna? Vad behöver vi veta om dem? KLL-cell T-cell Stödjecell T

11 FISH (fluorescence in situ hybridization) Genetiska förändringar vid KLL Vissa mutationer bra andra mindre bra Kromosomförändringar (4 st.) deletion 17p deletion 11q trisomi 12 deletion 13q Sekvensering Metod att hitta mindre förändringar i generna mutationer I dagsläget letar man oftast efter mutationer i TP53-genen Nya metoder under införande för att hitta mutationer i gener som kan vara av betydelse vid KLL. NGS (Next generation sequencing) mutationer i NOTCH1, SF3B1, BIRC3 m.fl.

12 B-cellsreceptorn (BCR) vid KLL Bra att vara muterad Antikropp unik för varje B-cell som sitter på ytan och känner av omgivningen. Skickar överlevnadssignaler till cellen. Vid KLL kan den vara: förändrad anpassad efter yttre påverkan = muterad oförändrad ursprunglig = omuterad Omuterad KLL har sämre prognos än muterad KLL. Skilj från mutationer man hittar vid FISH!

13 Behandlingsalternativ godkända Cellgifter cytostatika Antikroppar Cellgifter + Antikroppar (kemoimmunoterapi) B-cellsreceptorhämmare Stamcellstransplantation

14 Andra (möjliga) nya behandlingar inte godkända bcl-2 hämmare Venetoclax Immunmodulerare Revlimid Lenalidomide CAR-T PD-1- och PDL1-hämmare Andra generationens BCR-hämmare Acalabrutinib Duvelisib Nya kombinationsbehandlingar Cytostatika +/- CD20-antikropp +/- BCR-hämmare +/- bcl-2-hämmare Underhållsbehandling

15 Cytostatika (Cellgifter) KLL-cell T-cell Stödjecell T

16 Cytostatika (cellgifter) Förstahandsbehandling tillsammans med antikroppar till de flesta patienter Fördelar - Välstuderat och välkänt. Lång uppföljning. - Effektivt i de flesta fall - Begränsad behandlingstid Nackdelar - Biverkningar Illamående Försämrade blodvärden Infektionskänslighet - Långtidseffekter - Ineffektivt hos vissa patienter speciellt deletion 17p eller TP53- mutation

17 Cytostatika (cellgifter) Klorambucil - Leukeran Fludarabin Ges i kombination = Cyklofosfamid - Sendoxan FC Bendamustin - Ribovact Ska i de flesta fall ges tillsammans med antikroppar Vanligaste kombinationen är med Rituximab (Mabthera ) som förkortas R FCR = Fludarabin + Cyklofosfamid + Rituximab BR = Bendamustin + Rituximab

18 KLL-cell T-cell Stödjecell T Antikroppar

19 Antikroppar Riktade mot en struktur på ytan av KLL-cellen som kallas CD20 Ges som intravenös infusion (subkutan beredning kommer) Rituximab Mabthera Ofatumumab Arzerra Obinituzumab - Gazyvaro Dålig effekt ensamt ges oftast tillsammans med cytostatika Tidigare användes antikropp mot CD52 Alemtuzumab (Campath ) Speciellt vid deletion 17p/TP53-mutation Har nu ersatts av BCR-hämmare

20 B-cellsreceptorhämmare KLL-cell T-cell Stödjecell T

21 B-cellsreceptorhämmare (BCR-hämmare) Nya preparat som ges i tablettform. Hämmar signaler från B-cellsreceptorn Ibrutinib - Imbruvica Idelalisib - Zydelig kombineras med Rituximab

22 B-cellsreceptorhämmare (BCR-hämmare) Fördelar - enkel tablettbehandling - relativt få biverkningar - effekt även vid deletion 17p eller TP53-mutation Nackdelar - biverkningar (skiljer sig åt mellan preparaten) Ibrutinib: diarré, oregelbunden hjärtrytm (förmaksflimmer), ökad blödningstendens Idelalisib: Infektioner, diarréer, leverpåverkan - ofta mycket kvarvarande sjuka celler över tid - kontinuerlig behandling - relativt kort erfarenhet - pris

23 B-cellsreceptorhämmare (BCR-hämmare) Under utveckling forskning BCR-hämmare med förhoppningsvis färre biverkningar och/eller bättre effekt? Ex. Acalabrutinib Duvelisib

24 Stamcellstransplantation Vid KLL görs allogen stamcellstransplantation stamceller från en donator Autologa egna stamceller används inte Fördelar Möjlighet till bot Nackdelar Riskabel behandling 15 30% avlider till följd av akuta eller långsiktiga komplikationer % får återfall i sin KLL I dag kan inte generella råd ges individuell bedömning Aktuellt till yngre med högrisksjukdom och tillgänglig bra donator

25 KLL-cell T-cell Stödjecell T bcl-2 hämmare

26 bcl-2 hämmare bcl-2 är proteiner i cellen som förhindrar att cellen dör. Programmerad celldöd bcl-2 finns i ökad mängd i KLL-celler Venetoclax medicin som hämmar bcl-2 Ej godkänd i Europa nyligen i USA (högrisk KLL med återfall) Kontinuerlig behandling i tablettform Biverkningar - försämrade blodvärden - diarré - snabbt cellsönderfall vid behandlingsstart (tumörlyssyndrom-tls)

27 KLL-cell Immunmodulerare T-cell Stödjecell T CAR-T celler

28 Immunmodulerare Lenalidomide (Revlimid ) Ej godkänd för behandling av KLL. Används främst vid myelom. Studier pågår underhållsbehandling? kombination med antikropp? Problem med hämning av benmärgsfunktionen Ej bra i kombination med cytostatika dåliga blodvärden PD1- och PDL1-hämmare Enbart laboratoriedata finns Studier på patienter startade

29 CAR-T (chimeric antigen receptor T-cells) Patientens egna T-lymfocyter (immunceller) Modifiering i laboratoriet att känna igen KLL-celler CD19 Förbehandling återförande till patienten Effekt hos ca. 45% av patienter med återfall/refraktär KLL Studie, onkologen Uppsala (Loskog, Enblad, Hagberg)

30 B-cellsreceptorhämmare Hur ska vi välja? Allogen SCT Cytostatika (Cellgifter) KLL-cell Immunmodulerare T-cell Stödjecell T CAR-T bcl-2 hämmare Antikroppar

31 Individualisera behandlingen utifrån Patientfaktorer Ålder Njurfunktion Annan sjuklighet Sjukdomsfaktorer Benmärgsfunktion Genetiska förändringar i KLL-cellerna Muterad eller omuterad B-cellsreceptor Patientens åsikt Vid behandling av återfall Hur bra långvarig effekt av tidigare behandling Biverkningar av tidigare behandling

32 Framtiden? Utveckla fler prediktiva markörer kunskap som hjälper oss att välja rätt behandling till rätt patient Utveckla effektiva behandlingar med färre biverkningar behandlingar som tolereras av äldre och sköra patienter Lära oss att kombinera alla nya och gamla behandlingar på bästa sätt Lära oss mer om KLL-cellen och nya angreppspunkter Vetenskapliga studier

33