Mattias Mattsson, överläkare, hematologimottagningen CSK

Transkript

1 Mattias Mattsson, överläkare, hematologimottagningen CSK

2 Kronisk Lymfatisk Leukemi KLL Infektionsproblem

3 Pneumokockpneumoni och Sepsis Systemisk CMV-infektion Oral herpes simplex infektion Sårinfektion: Klebsiella och Enterokockus faecalis Sinuit. Växt av Staph. Aureus Herpeskeratit Parainfluensainfektion Bronkit med växt av Pseudomonas Aspergilluspneumoni Scedosporiuminfektion i fot Influensa H1N1

4 KLL Bakgrund Medianålder 71 år men 20% < 55 år vid diagnos Män > Kvinnor ca 2-3:1 Ca 500 nya fall /år i Sverige Incidens ca 3-5/ och år Vanligare i Västeuropa och USA än i Asien och Afrika Riskfaktorer: Ålder Hereditet, 7-8 ggr ökad risk familjär KLL Exponering för bekämpningsmedel (herbicider) Infektioner?

5 Man född Tidigare helt frisk. Sökt distriktsläkare pga gikt i stortå. Lymfocytos och inremitteras Mår bra. Jobbar timmar/dag. Inga B-symtom. Hb 133 LPK 69 TPK 125 LD 3,8 Elfores med normala gammaglobulinnivåer och haptoglobin. DAT negativ. Status helt normalt. Benmärg med diffus infiltration av mogna lymfocyter som utgör 85% av cellerna. Typisk flödescytometrisk bild. CD38 helt negativ. FISH utan avvikelser. Mutationsstatus visar muterad IGHV. 9 månader senare mår patienten bra. Hb 139 LPK 82 TPK 114 LD 3,6

6 Man född Pensionär. Sömnapnésyndrom och giktbesvär. Adipositas. Icke rökare December 2005 pneumoni. Lymfocytos. Länsdelssjukhus. Typisk KLL morfologiskt och vid immunfenotypning. Har normala blodvärden förutom LPK Status ua. Upprepade ÖLI bronkiter med flera antibiotikakurer. Växt av Klebsiella i sputum. Har CPAP och kontrolleras via lungmottagning. Juli 2006, inremitteras. Behandlingsindikation? Status normalt förutom slembiljud vid lungauskultation Hb 155 LPK 26,5 neutro 6,6 TPK 167 LD 3,6 IgG 8,2 IgM 0,2 IgA 2,2 α 1 -antitrypsin normalt. CT thorax-buk visar endast enstaka körtlar på 1 x 1 cm. Mjälte 18 cm. Fortsatt expektans täta bronkiter. Upprepade antibiotikakurer.

7 Januari Status normalt. Oförändrade blodvärden. Inga B-symtom fortsatta besvär med luftvägsinfektioner. Remiss till Lungmedicin. BAL utan avvikelser men växt av Klebsiella. HRCT visar bronkiektasier. Februari 2009 Hb 150 LPK 28 neutro 6,0 TPK 155 LD 3,9 IgG 6,7 Infektionkonsult rekommenderar dränagebehandling och 3 veckors antibiotikakurer vid exacerbation. Avvaktar med antibiotikaprofylax och gammaglobulinsubstitution.

8 Kvinna född Tidigare frisk. Har en tvillingsyster. November 2005 smärtor i vä. höft. Rtg ua. Mars 2006 ont höger höft. CT visar destruktion. Op. maj 2006, PAD: småcelligt lymfocytärt lymfom. CD38 neg. ZAP70 pos. FISH ej utfört. Remiss till onkolog. Strålbehandlad, till 30 Gy. postop. Startar FCR. Får totalt 3 st. FCR och 1 st. FC innan behandlingen avslutas pga pancytopeni december Mars 2008 remiss till hematolog. Mår bra. Inga B-symtom. Hb 132 LPK 3,3 neutro. 2,0 TPK 113 LD 2,9 Augusti 2008 bältros som behandlas med Valtrex. Inga sequele..

9 Hösten 2008 neutropeni. Dec Hb 128 LPK 8,3 neutro. 0,1 TPK 93 Benmärg: KLL-infiltration utan hållpunkt för transformation. Myelopoes sparsam. FISH påvisar 17p-deletion i 89% av cellerna. Status: Lgll vä axill (2 x 2 cm) hö. axill (1 x 1 cm) Palpabel mjälte. CT visar flera mindre körtlar i mediastinum. Mjälte 10 x 25 cm. I buken flera lymfkörtelpaket, största 7 x 5 cm och 4 x 10 cm. Startar februari 2009 MabCampath 30 mg sc 3 ggr/v. Mars Feber, trötthet, aptitlöshet och lätt leverpåverkan CMV-PCR positiv. Behandlas framgångsrikt med Valcyte p.o. Nu CMV-PCR negativ. Afebril och normala levervärden. MabCampath återupptas. Perifera körtlar ej palpabla. Ännu ej CT-utvärdering gjord

10 När ska man misstänka KLL? Majoriteten (>50%) upptäcks accidentellt - blodprov av andra orsaker Lymfocytos Symtom: Infektioner sinuiter, pneumonier Anemi och/eller blödningssymtom B-symtom - Feber utan infektion - Ofrivillig viktnedgång - Nattliga svettningar - Onormal trötthet Lymfadenopati oömma, rörliga, ej hårda Splenomegali

11 Varför behandlas en del patienter men inte andra? Det finns idag inga bevis för att man gör nytta med behandling när patienten har bra blodvärden och mår bra. Metaanalys på > 5000 patienter. Minst 30% av alla KLL-patienter blir aldrig behandlingskrävande. Behandlingsindikationer Anemi och/eller trombocytopeni B-symtom Besvärande lymfkörtel- eller mjältförstoring Autoimmuna komplikationer som inte svarar på behandling Hög LDT (lymphocyte doubling time) Infektionsbenägenhet är inte per se en indikation för behandling!

12 Zenz et al Nature Reviews 2010

13 BEHANDLING Viktigt med viss grundkunskap om effekt på immunsystemet och effektduration Kemoterapi Klorambucil (Leukeran ) Fludarabin (Fludara ) + Cyklofosfamid (Sendoxan ) =FC Bendamustin (Levact, Treanda ) = B Kemoimmunoterapi FC + Rituximab (Mabthera ) CD20-antikropp = FCR B + Rituximab = BR Antikroppsbehandling Alemtuzumab (Campath ) CD52-antikropp Ofatumumab (Arzerra ) CD20-antikropp Allogen stamcellstransplantation

14 Leukeran alkylerare Tabletter - enkelt, få biverkningar, måttlig effekt Ad modum Knospe - 0,4-0,5 mg/kg, 2 ggr/månad Pat. som inte tolererar annan behandling symtomlindring Myelosuppression Fludarabin + Cyklofosfamid (FC) purinanalog + alkylerare Tabletter (eller i.v.), mer biverkningar, kraftig effekt Ges var fjärde vecka 4-6 kurer Myelosuppression Långdragen T-cellsdefekt B-cellsdefekt

15 FC + Rituximab (FCR) Tabletter eller i.v (FC) med tillägg av antikropp mot CD20 i i.v. infusion dag 1 Ges var fjärde vecka, 4-6 kurer, ofta mycket kraftfull effekt Förstahandsval idag om man bedöms tåla behandling och inte 17p-deletion/TP53-mutation föreligger Myelosuppression Långdragen T-cellsdefekt Långdragen B-cellsdefekt (grav B-cellslymfopeni)

16 Bendamustin ± Rituximab alkylerare/purinanalog Ges i.v. var fjärde vecka, 4-6 kurer Relativt få biverkningar Äldre/komorbiditet Hemolys Myelosuppression R-tillägg ger långdragen B-cellslymfopeni Alemtuzumab Förstahandsval vid 17p-deletion/TP53-mutation Ges s.c. 3 ggr/vecka i 8-12 veckor Kan kombineras med högdos kortison Låndragen grav T-cellsdefekt B-cellsdefekt Neutropeni

17 Allogen stamcellstransplantation Kan övervägas vid högrisksjukdom 17p-deletion Refraktär mot sedvanlig behandling Tidig relaps (inom 24 månader efter kemoimmunoterapi) RIC (reducerad konditionering) GVL-effekt klart visad vid KLL Fas-II studie i Sverige: Fludarabin + Busulfan ± Thymoglobulin (URD) Riskabel procedur Infektioner Avstötningsreaktioner (GVH) Återfall

18 Understödjande behandlingar Infektionsprofylax Pneumocystisprofylax Bältrosprofylax Minst 3 månader efter Purinanalogbehandling Minst 6 månader efter Alemtuzumabbehandling Gammaglobulinsubstitution Om total IgG < 5 g/l och upprepade behandlingskrävande infektioner

19 Understödjande behandlingar Vaccinationer Influensa Rekommenderas till alla, om inte pågående hemolys Pneumokocker Rekommenderas Studie start 2013 (SWECLL) Pneumovacc. vs. Prevenar (7- eller 13-valent) Immunisering, infektioner, KLL-progress Haemophilus. Omdiskuterat. Rekommenderas inte generellt. Blod- och trombocyttransfusioner (ofta strålade produkter) Tillväxtfaktorer (epo)

20 Infektioner vid KLL Obehandlade Pneumokocker, Haemophilus Pneumonier, bronkiter, sinuiter Behandlade Mycket stort spektrum p.g.a varierande typ och grad av immundefekt. Därför är kunskap om både sjukdomsgrad och givna behandlingar viktig Hypogammaglobulinemi (kapslade bakterier) T-cellsdefekt (CMV, svamp, Pneumocystis) Neutropeni (både gramnegativa- och grampositiva infektioner, svamp) Splenektomi (kapslade bakterier) Kortisonbehandling vid hemolys

21 Zenz et al Nature Reviews 2010

22 Nya behandlingar Nya antikroppar ex. GA101 Immunmodulerare ex Lenalidomide (Revlimid) bcl2-hämmare ex. Obatoclax Tyrosinkinashämmare ex. BTK-hämmare (Ibrutinib) PI3K-hämmare CAR-T-celler

23 Svenska KLL-gruppen ( Bildad 2004 Forskning och Utveckling Information Utarbetande av Riktlinjer Remissinstans Stipendier Representanter från alla sjukvårdsregioner Forskningsrepresentanter