Levern 1-4. Fredrik Rorsman Sektionen för gastroenterologi/hepatologi UAS

Levern 1-4 Fredrik Rorsman Sektionen för gastroenterologi/hepatologi UAS

Disposition Leverprover Akut leversvikt Inflammatoriska leversjukdomar Cirrhos/komplikationer Vaskulära leversjukdomar Alkohol och metabola leversjukdomar

Etiologi till leverpåverkan Trauma Alkohol Metabola sjd Virus Gallsten Autoimmunitet Maligna tumörer Ju rödare desto vanligare

Leverprover

Leverprover ALAT ASAT ALP γgt bilirubin

Leverprover Pågående hepatocellulär skada mäts med ALAT ASAT Lever Hjärta Skelettmuskel Njure Hjärna Pankreas Lunga Lever LPK/EPK

Leverprover ALAT > ASAT talar för levergenes Men ibland kan ASAT > ALAT Alkoholsjukdom (70 % kvot > 2) Cirrhos Ischemi Toxisk leverskada CK utesluter muskelsjukdom

Leverprover Nedsatt leverfunktion mäts med PK/INR albumin (bilirubin)

Leverprover Hinder för gallflöde/kolestas mäts med: ALP/γGT bilirubin OBS! Enzyminduktion

Leverprover ALP finns i Lever/galla Ben (skelett) Placenta Förhöjda nivåer vid Övervikt och rökning Graviditet, hyperthyreos, hjärtsvikt, lymfom, cancer, skelettsjukdomar m.fl.

Leverprover GT finns i Lever/galla/pankreas/tarm Njure Prostata Förhöjda nivåer vid Övervikt, hyperkolesterolemi, alkoholintag Användbart vid ALP-stegring För att diffa mellan lever och extrahepatisk genes

Leverprover ALAT 3 ASAT 1.5 ALP 6 GT 7 Halveringtid (dagar) Bilirubin 4 20 (albuminbundet)

Ikterus

Ikterus Bilirubinets konjugeringsgrad Icke-konjugerad (> 70 % av totalbilirubin) Br Br Br UGT BrG Konjugerad Galla

Ikterus Bilirubinets konjugeringsgrad Icke-konjugerad (> 70 % av totalbilirubin) Prehepatisk: hemolys, hematom Br Br Br UGT BrG Konjugerad Galla

Ikterus Bilirubinets konjugeringsgrad Icke-konjugerad (> 70 % av totalbilirubin) Br Prehepatisk: hemolys, hematom Br Br UGT BrG Mb Gilbert Galla Konjugerad

Ikterus Bilirubinets konjugeringsgrad Icke-konjugerad (> 70 % av totalbilirubin) Br Prehepatisk: hemolys, hematom Br Br UGT BrG Mb Gilbert Konjugerad Hepatocellulär (+ ALAT, ASAT): ischemi, toxisk, virus, alkohol Påverkan av transportörproteiner Ödem och påverkan på gallkanalikuli Galla

Ikterus Bilirubinets konjugeringsgrad Icke-konjugerad (> 70 % av totalbilirubin) Br Prehepatisk: hemolys, hematom Br Br UGT BrG Mb Gilbert Konjugerad Hepatocellulär (+ ALAT, ASAT): ischemi, toxisk, virus, alkohol Post-hepatisk (+ ALP): sten, tumör, PBC, PSC Galla

Bilirubinmetabolism Urobilinogen

Hemolys, Mb Gilbert Bilirubin Urobilinogen Nedsatt konjugeringsgrad (men konjugering sker!) Icke-konjugerad bilirubinemi Ej vattenlösligt Fritt flöde till tarmen av galla Normalfärgad avföring Normalfärgad urin

Hepatocellulär och posthepatisk Normal konjugering Konjugerad bilirubinemi Hindrat gallflöde till tarmen avfärgad (kittfärgad) avföring Vattenlösligt brunröd urin

Fall 1 56-årig man Tidigare väsentligen frisk. Sedan ett par månader magkatarr. Prövat receptfritt PPI, sådär effekt. Aktuellt: Söker akut med 4 timmars svåra återkommande krampsmärtor mitt i magen och åt höger UL visar gallsten

Fall 1 ALAT ALP GT ASAT

Fall 1 ALP GT ALAT ASAT

Fall 1 Budskap Anamnes! (talade i det här fallet för gallsten) ALAT/ASAT stiger snabbare än ALP/GT och kan vara enda fynd tidigt vid gallstopp Halveringstid för ALAT/ASAT och ALP/GT!

Fall 2 Kvinna 72 år Hypertoni, diabetes mellitus Aktuellt: Förkyld sedan ett par veckor. Senaste dagarna allt sämre, feber 38.5-39, hosta, intorkad. Vid ankomst blodtryck 75/50. Inläggs IVA. Röntgen visar utbredd pneumoni.

Fall 2 Dag 1 Dag 2 Dag 3 Dag 4 Dag 5 Dag 6

Fall 2 Budskap Snabbt stigande och kraftigt förhöjda leverprov ischemi/sepsis, toxisk leverpåverkan? Halveringstid!

Leverprover ALAT 3 ASAT 1.5 ALP 6 GT 7 Halveringtid (dagar) Bilirubin 4 20 (albuminbundet)

Fall 3 80-årig kvinna Diabetes mellitus med artit som behandlats med Diklofenak sedan 5 månader. Inga hållpunkter för viral eller kardiovaskulär sjukdom

Fall 3 120 6 100 5 80 60 40 4 3 2 Bil ALAT ASAT ALP PK 20 1 0 Dag 1 Dag 5 Dag 10 Dag 15 Dag 20 0

Fall 3 Budskap Sjunkande transaminaser och stigande PK talar för allvarlig leversjukdom (omfattande levercellsnekros) Man kan alltså luras att tro att sjunkande transaminaser är positivt (PK INR!) Stigande PK kan maskeras av plasmatillförsel

Leverprover - handläggning Isolerad måttlig ALAT/ASAT-stegring (2-5 x URL) Sällan farligt Utredning i öppenvård Prover + ev biopsi Expektans?

Leverprover - handläggning ALAT/ASAT + ALP-stegring Potentiellt farliga sjukdomar Bråttom att utreda UL tidigt, ev biopsi

Leverprover - handläggning Uttalad transaminasstegring (>10 x URL): Ischemi Akutfall. Ofta intensivvård Akuta virala hepatit Toxisk Alkoholhepatit Autoimmun hepatit 200 20 2

Akut leversvikt (ALF)

Definition ALF Tidigare leverfrisk med kraftigt derangerade levervärden med sviktande metabola funktioner (INR, ALAT, ASAT, BIL, ALP, Alb)

Akut leversvikt (ALF) Hyperakut leversvikt Leverencefalopati < 7 dagar efter ikterus Akut-subakut leversvikt Leverencefalopati 8 dagar efter ikterus Överlevnad vid obehanldad akut leversvikt

Orsaker ALF i Sverige 1994-2003 140 120 Antal patienter 100 80 60 40 20 0

Naturalförlopp (ALF) % överlevnad 100? 0 5 10 15 dagar

Naturalförlopp (ALF) % överlevnad 100 Transplantation? 0 5 10 15 dagar

Prognos vid ALF Transplantationsfri överlevnad %

Komplikationer till ALF Multiorgansvikt Encefalopati Infektioner Blödningar Njursvikt (hepatorenalt syndrom) Hypoglykemi Respirationssvikt Cirkulationssvikt

Handläggning ALF Intensivvård? Anamnes. Etiologi? Specifik behandling? Kandidat för levertransplantation? Inga kontraindikationer t.ex. Aktivt missbruk (alkohol, narkotika) Allvarlig obehandlad infektion Co-morbiditet t.ex. avancerad hjärt-lungsjd Extrahepatisk malignitet kontakta transplantationscentrum (Hudddinge el Sahlgrenska)

Levertransplantation enligt King s College Hospital Criteria Paracetamolintox - ph < 7.3 eller alla 3 av - PK INR > 6.5 - S-kreatinin > 300 - encefalopati grad 3-4

Levertransplantation enligt King s College Hospital Criteria Icke-paracetamol - PK INR > 6.5 eller 3 av följande: - Ålder: < 10 eller > 40 år - Etiologi: nona-c, halotan, ideosynkratisk lm-reaktion - Ikterusduration >7 dagar före leverencefalopati - PK INR > 3.5 - Bil > 176

Immunmedierade leversjukdomar

Infektion - Virus - Svamp Virushepatit Autoimmun AIH, KAH Leverinflammataion - Hepatit Toxisk - Alkohol - Paracetamol Ischemi - Sepsis - Hjärtsvikt Metabol - Fett - Järn Alkholhepait Toxisk hepatit Ischemisk hepatit NASH

Immunmedierade leversjukdomar Autoimmun hepatit (AIH) Primär biliär cirrhos (PBC) Primär skleroserande kolangit (PSC)

Autoimmun hepatit (AIH)

Autoimmun hepatit Prevalens 16-18/100 000 Typiske patienten kvinna > 50 år, men alla åldrar drabbade Symtom asymtomatisk diffus sjukdomskänsla, hudutslag och ledbevär Buksmärtor cirrhos (-komplikationer) fulminant leversvikt

AIH - diagnos Diagnos Lab: Hepatocellulärt skademönster Immunologi: ANA, SMA, (Anti-SLA/LP, Anti-LKM), IgG Biopsi

AIH - biopsi

Autoimmun hepatit Behandling Steroider + immunmodifierande lm (azathioprin) Målsättning: Normalisering av ALAT/ASAT Ev utsättningsförsök efter > 2 år (lab och biopsi normala), men i de flesta fall kronisk sjukdom.

PBC Primär billiär cirrhos

PBC Prevalens 15/100 000 Medelålders kvinnor (9/10) Symtom asymptomatisk (60 %), patologiska leverprover (ALP, GT) upptäcks vid rutinkontroll. Klåda, trötthet. Bara sällsynt som cirrhos

PBC Diagnos Antikroppar: AMA 90-95 % av pat, specificitet 100 % Histologi IgM-stegring Tänk på 3M : (medelålders) Mamma, IgM, Mitokondrieantikroppar (AMA)

PBC Inflammation och destruktion av små intrahepatiska gallgångar. Ev granulom

PBC - behandling Behandling Ursodeoxykolsyra (Ursofalk ) Överväg levertransplantation om s-bilirubin > 100

Immunmedierade leversjukdomar Autoimmun hepatit (AIH) Lab Immunologi Beh Hepatocellulär ANA, SMA, SLA/LP, LKM IgG Steroider Immunmodifierande Primär biliär cirrhos (PBC) Kolestas AMA IgM Urso Primär skleroserande kolangit (PSC) Kolestas Urso

Virala hepatiter

Hepatotropa virus: HAV HBV HCV HDV HEV CMV EBV

Kronisk HBV Total anti-hbc HBsAg IgM anti-hbc

HBV 5-10 % kroniska (vuxna), > 90 % barn cirrhos 20 % HCC 1-4 %/år Diagnos: HBsAg, anti-hbc Beh: Interferon, nukleosid/nukleotid-analoger

HCV 50-75 % kroniska cirrhos 20 % HCC 3-6 %/år Diagnos: anti-hcv. HCV-RNA = aktuell infektion Beh: IFN-fria regimer. Många nya mycket effektiva perorala läkemedel i olika kombinationer. Dyra!

Vaskulära leversjukdomar

Vaskulära sjukdomar Budd-Chiari Portatrombos

Budd-Chiari Incidens: ca 1/1 000 000, prev 2/1 000 000 Presentation: Varierar, allt från långsam tilltagande buksmärta, ascites, varicerblödning till fulminant leversvikt Kardinalsymptom: Hepatomegali, buksmärtor, ascites

Budd-Chiari Etiologi Blodsjukdom (JAK-2) PCV Essentiell trombocytos Myelofibros Koagulationsstörning Graviditet, P-piller Malignitet

Portaventrombos Incidens 1/100 000, prevalens 3/100 000 Symtom: Varierar, inte sällan accidentellt fynd, asymtomatisk. Försämring av cirrhos med varicerblödning och ascites kan vara PVT.

Portaventrombos Etiologi Som vid Budd-Chiari + Cirrhos (vanligast) Bukinfektioner t.ex. appendicit, cholecystit Buktrauma/kirurgi

Behandling PVT och Budd-Chiari Antikoagulation (3-6 mån vid lokal faktor livslång) LMWH Waran Angioplastik TIPS Behandla cirrhoskomplikationer/komplikationer till portala hypertensionen Ev specifik behandling (t.ex. cytostatika, antibiotika) Levertransplantation (Budd-Chiari)

Alkoholleversjukdom

Alkoholleversjukdom - klinik Asymptomatisk (ur leversynvinkel) ASAT > ALAT MCV GT Cirrhos Fulminant leversvikt

Alkoholleversjukdomens stadier Steatos Hepatit? Cirrhos

Alkoholprover B-Peth, upp till 2-4 veckor efter intag Genomsnittskonsumtion under två veckor: < 0,7 µmol/l: Ingen eller måttlig 2,0 µmol/l: 50 gram etanol/dygn 3,5 µmol/l: 50-100 gram etanol/dygn 5,5 µmol/l: 100-150 gram etanol/dygn 7,0 µmol/l: 150-250 gram etanol/dygn > 7,0 µmol/l: > 250 gram etanol/dygn

Alkoholhepatit - prognos och beh Glasgow Alcoholic Hepatitis Score 1 2 3 Ålder <50 >50 LPK <15 >15 Urea <5 >5 Bilirubin 125 125-250 >250 INR >1.5 1.5-2.0 >2 >9 p dålig prognos. Indikation för steroider (Prednisolon 40 mg x 1 i 4 veckor)

Metabola leversjukdomar

Hererditär hemokromatos

Hererditär hemokromatos Autosomal recessiv (HFE) Prevalens 1/250 Medelålder vid diagnos 40-50 år Ovanligt vid icke-europeiskt ursprung

Toppen av ett isberg Klinisk penetrans 2-38 % män 1-10 % kvinnor Biokemisk penetrans 38-76 %

Hererditär hemokromatos Symtom: Nuförtiden oftast asymptomatisk. Upptäcks i samband med utredning av patologiskt järnstatus eller patologiska leverprov Klassiska symtom: Hepatomegali, cirrhos, hudpigmentering, artralgier, diabetes och andra endoskrina sjukdomar m.fl.

Hererditär hemokromatos Diagnos Misstänk om: S-ferritin > 300 μg/l män > 200 μg/l kvinnor Transferrinmättnad > 45 % HFE-gentest Ev leverbiopsi (oklar diagnos, leverpåverkan) MR-lever

Hereditär hemokromatos Diff diagnoser (tillstånd med höga järnparametrar) Inflammatoriska tillstånd Kronisk leversjukdom/cirrhos (AFLD, NAFLD etc) Hepatit Alkoholöverkonsumption Sekundär hemokromatos Ineffektiv erytropoes (MDS, hemolytisk anemi m.fl.) Parenteral järnsubstitution el blodtransfusioner

Hereditär hemokromatos Sekundär hemokromatos

Hereditär hemokromatos Behandling Blodtappningar (flebotomier) 400-500 ml/vecka tills S-ferritin < 50 μg/l Därefter tappning varannan-var tredje månad så att S-ferritin 50-100 μg/l Deferoxamin eller deferasirox vid kontaindikation mot flebotomier

Mb Wilson

Mb Wilson - bakgrund Autosomalt recessiv sjukdom. Störd kopparutsöndring i galla Prevalens 1/100000 Diagnos vanligen mellan 5-35 års ålder

Mb Wilson Symtom Lever: Varierande svårighetsgrad från asymtomatisk leverpåverkan (ASAT/ALAT) och steatos, till cirros eller akut leversvikt Neurologiska/psykiatriska: Debuterar ofta i ung vuxen ålder i form av t ex dysartri, tremor, ataxi eller dystoni. Depressiva besvär, ångest, konc svårigheter, personlighetsstörning är också vanliga

Mb Wilson Diagnos Typisk triad: Leverpåverkan, tremor/dystoni, Kayser- Fleisherring Lab: - Lågt ceruloplasmin, lågt S-Cu - Högt U-Cu Mutationsanalys

Kayser-Fleischer ringar

Mb Wilson Behandling Cu-kelerare (penicillamin, trien) Levertransplantation vid cirrhos eller akut leversvikt Vid akut leversvikt 95-100 % mortalitet utan transplantation

22-årig kvinna Lab: P-ceruloplasmin (0.06g/L, ref 0.15-0.30) och S-koppar (9 mikromol/l, ref 10-25), U- koppar 2.8 mmol/d, ref <2.0).

22-årig kvinna Lab: P-ceruloplasmin (0.06g/L, ref 0.15-0.30) och S-koppar (9 mikromol/l, ref 10-25), U- koppar 2.8 mmol/d, ref <2.0). Insätts på behandling med trien och zink initialt med viss symtomregress, men sedan allt tröttare, tilltagande tremor, spasticitet, dysafagi och talsvårigheter.

22-årig kvinna EEG, generellt förlångsammad aktivitet. Remiss till neurorehab

Alfa-1-antitrypsinbrist

Alfa-1-antitrypsinbrist Lungemfysem Läkartidningen nr 48 2007 Levercirrhos 25 % män, 5 % kvinnor (av de med ZZ) Hepatocellulär cancer (15 %, män) ± cirros

Alfa-1-antitrypsinbrist Diagnos A-1-AT < 0.4 g/l Proteinelfores Leverbiopsi (PAS-positiva granulae) Genotypning (Malmö)

Alfa-1-antitrypsinbrist Behandling Lungor: Rökstopp Lever: Transplantation HCC-övervakning med UL (män > 50 år)

NAFLD Steatos Steatohepatit (NASH=non-alcoholic stetaohepatitis)

NAFLD-panorama Normal Steatos NASH Cirrhos

Fettlever Normal Steatos NASH Cirrhos HCC

BMI 2010 45 % BMI >25 12 % BMI >30

Symptom Asymptomatiskt Hepatomegali Klinik NAFLD Lab Transaminasstegring < 5 x URL (ALAT>ASAT) Lätt stegring av GT (ALP) Normalt leverlab vanligt (70 %)

Diagnostik Misstänk om en eller flera av: BMI >25 Ökat bukomfång Nedsatt glukostolerans/diabetes mellitus Dyslipidemi Typisk radiologi Uteslut annan genes (ev biopsi)

Behandling 1 Beh dyslipidemi Metabola syndromet Beh diabetes Viktnedgång Orlistat (Xenical ) Ändrad livsstil - Motion - Kost Överviktskirurgi

Behandling 2 Beh dyslipidemi NAFLD Beh diabetes Fysisk aktivitet ± viktnedgång

Fysisk aktivitet eller viktnedgång?

Kronisk leversvikt (cirrhos) och dess komplikationer

Leverregeneration

Leverreseketion/regeneration 70 %

Leverregeneration Före resektion En vecka efter resektion Cohen IK et al : Wound Healing. Biochemical and Clinical Aspects

Cirrhos (skrumplever)

Orsaker till levercirrhos Alkoholmissbruk Kronisk virushepatit Hepatit C Hepatit B Immunologiska lever-/gallvägssjukdomar: autoimmun hepatit (AIH) primär biliär cirros (PBC) primär skleroserande kolangit (PSC) Kryptogen levercirros Fettlever (NAFLD/NASH) Ischemi (Budd-Chiari) Ärftliga sjukdomar, t ex: genetisk hemokromatos Wilsons sjukdom alfa-1-antitrypsinbrist

Naturalförlopp Infektion, varicerblödning, kirurgi etc Acute-on-chronic liver failure (ACLF) Dekompensation

Kom ihåg: ACLF = ALF

Cirrhos Kompenserad Dekompenserad-komplikationer Ikterus Portal hypertension Ascites (SBP) HRS-hepatorenalt syndrom Varicerblödning Encefalopati

Cirrhosprover Albumin, PK INR Lätt stegrade transaminaser (ASAT>ALAT) Trombocypeni (anemi, leukopeni) Högt MCV Hyponatremi Högt S-B12 Högt S-ferritin

Ökad trombosrisk vid cirrhos trots högt PK INR Tidigare Nu Kobberoe-Soegaard et al Am J Gastroenterol 2009

Portal hypertension P = R x F P = portatrycket F = NO produktion ger vasodilatation med ökad blodinflöde R = ökad resistent cirrhosen Normalt tryck: < 5 mmhg Portal hypertension: > 6 mmhg Ascites: > 8 mmhg Varicer: > 10 mmhg

Portal hypertension 3 2 1 Normalt tryck: < 5 mmhg Portal hypertension: > 6 mmhg 1. Intrahepatisk, cirrhos 2. Prehepatisk, portatrombos 3. Posthepatisk, Budd-Chiari, hjärtsvikt

Ascites och hepatorenalt syndrom

Patofysiologi ascites/hrs (vid cirrhos) Noradrenalin NO - Perifer vasodilatation Funktionell hypovolemi Aktivering av renin-angiotensinsystemet ADH Vasokonstriktion Nedsatt GFR Aldosteron Na-vatten retention Vattenretention Ascites HRS Hypoalbuminemi Portal hypertension

Ascites - diagnostik Albumingradient (SAAG): S-alb - Asc-alb > 11 g/l = portal hypertension LPK > 0,5 = SBP (pos odling och LPK > 0,25=SBP) Odling; alltid i blododlingsflaskor Cytologi vid misstänkt peritonealcarcinos

Ascites - behandling Laparocentes, ersätt med albumin (20 g/3 l ascites) Negativ saltbalans Ej extra salt i maten, ej halvfabrikat Vätskekarens om uttalad hyponatremi och ej dehydrerering Diuretika: Spironolakton 50-400 mg/dygn Furosemid om återkomst av ascites, max 160 mg/dygn Sträva efter U-Na/K-kvot > 1

Laparoscentes MB vänster

Refraktär/recidiverande ascites TIPS (transjugulär intrahepatisk postrosystemisk shunt). Kontrindikation: Hjärtsvikt, avancerad leversvikt, encefalopati Permanent dränage (PleurX) Peritovenös shunt (Denver) i sällsynta fall (pat ej kandidat för levertransplantation, TIPS ej aktuell) Kontraindikation: Obehandlad SBP

TIPS v cava v porta

Peritovenös shunt

Hepatorenalt syndrom (HRS) Typ 1: Snabbt progredierande njursvikt (<2v) Typ 2: Långsamt progredierande njursvikt Uteslut andra orsaker till njurpåverkan dehydrering/hypotoni (akut tubulär nekros) primär njursjukdom

HRS, behandling Behandling Sätt ut diuretika Rehydrera Terlipressin (vasopressinanalog) och albumin

Esofagusvaricer

Esofagusvaricer Primär profylax (innan blödning) Farmakologisk: beta-blockad (Propanolol) Endoskopisk ligatur (lm-intolerans, bristande compliance)

Varicerblödning

Varicerblödning- behandling Chockbehandling : syrgas, vätska, ev. assisterad cirkulation- ventilation Ventrikelsond Terlipressin iv var 4:e timme Antibiotika! Transfundera upp till Hb ca 80 (ej mer, risk för reblödning) Gastroskopi med ligering/sklerosering < 12 h. Eventuellt akut

Refraktär varicerblödning Danis stent Minnesota/sengstaken

Tidig TIPS vs standardbehandling 97% 96% 86% 50% 67% 60% Garcia-Pagàn et al, NEJM 2010

Varicerblödning Sekundär profylax (efter blödning) Farmakologisk: beta-blockad (Propanolol) Endoskopisk ligatur ca var 3:e vecka

Leverencefalopati Höggradig: Somnolent-komatös Låggradig: Personlighetsförändring - förvirring - slöhet

Leverencefalopati, patogenes Cirrhos Hepatocytdysfunktion NH 3 Cytokiner Ödem/astrocyt svullnad Neurotransmission Metabolism Portosystemisk shunt Genuttryck

Leverencefalopati, behandling Laktulos - minst 2-3 lösa avföringar per dag Per os 30 ml x 1-4 Laktuloslavemang Behandla/förhindra utlösande faktorer Infektion - antibiotika GI-blödning (varicer, ulcus) Dehydrering Trauma Läkemedel (opiater, sedativa)

Cirrhos allvarlig sjukdom Aliment Pharmacol Ther 2010; 32: 1343 1350

Child Pugh klassifikationen POÄNG 1 2 3 Encephalopati Ingen Grad 1-2 Grad 3-4 Ascites Ingen Lätt Svår Bilirubin <35 µg/l 35-51 µg/l >51 µg/l Albumin >35 g/l 28-35 g/l <28 g/l PK/INR <1,7 1,7-2,3 >2,3 CP A: 5-6 poäng 5-årsöverlevnad 80% CP B: 7-9 poäng 5-årsöverlevnad 50% CP C: 10-15 poäng 5-årsöverlevnad 35%

Tumörer HCC övervakning med UL av cirrhospatienter oavsett etiologi varje ½ år

Caput medusae

Spider naevi

Gynekomasti

Palmarerytem

Leukonyki