State-of-the-art. Utredning, uppföljning och omhändertagande av personer med misstänkt ärftligt ökad risk för tumörsjukdom. Malignt hudmelanom

1 010126 State-of-the-art Utredning, uppföljning och omhändertagande av personer med misstänkt ärftligt ökad risk för tumörsjukdom Malignt hudmelanom

2 Innehållsförteckning: sida Definitioner 3 Epidemiologi 4 Etiologi och patogenes 4 Symptom och klinisk bild 8 Prevention 10 Identifikation av familjer med HMM 11 Utredning 11 Uppföljning 12 Dokumentansvariga 13 Referenser 14 Riktlinjer för utredning, uppföljning och omhändertagande 20

3 Definitioner Omkring 10% av alla fall av hudmelanom uppträder i släkter med ärftligt ökad benägenhet att utveckla denna sjukdom, s.k. hereditärt malignt melanom (HMM). Redan William Norris påpekade 1820 i den första beskrivningen av melanom i den engelskspråkiga litteraturen att sjukdomen sannolikt har en ärftlig komponent, då i en av hans familjer både far och son hade drabbats och där flera medlemmar uppvisade stora, oregelbundna nevi (1). 1978 beskrev WH Clark och medarbetare det s.k. B-K mole syndromet, som uppkallades efter initialerna i de första patienternas efternamn. Syndromet karakteriseras av förekomst av multipla avvikande nevi samt hög risk att utveckla malignt hudmelanom (2). Dessa nevi kom kort därefter att kallas dysplastiska nevi (DN) och syndromet fick benämningen dysplastiskt nevussyndrom (DNS). Man noterade även att melanom kunde utvecklas ur DN och att DN således kunde utgöra förstadier till malignt melanom. Lynch och medarbetare beskrev oberoende av dessa undersökningar det s.k. FAMMM-syndromet (familial atypical multiple mole melanoma), vilket är synonymt med DNS (3). En klassifikation publicerad av Kraemer at al 1983 (4) indelar familjer med DN och melanom i olika typer (Tabell 1). Tabell 1. Klassifikation av familjer med DN enligt Kraemer och medarbetare Familjetyp Benämning Karakteristika A Sporadiskt DN Endast en familjemedlem med DN B Hereditärt DN Två eller flera familjemedlemmar med DN C Sporadiskt DN och melanom Endast en familjemedlem med DN och melanom D-1 Hereditärt DN och melanom Två eller flera familjemedlemmar med DN; endast en familjemedlem med melanom D-2 Hereditärt DN och melanom Två eller flera familjemedlemmar med DN och melanom Med familjemedlem avses far- och morföräldrar; far, mor och deras syskon; egna syskon, kusiner och barn.

4 HMM/DNS motsvaras av s.k.d-2-familjer, d.v.s. släkter med minst två individer med verifierat hudmelanom och DNS. Penetransen för hudmelanom hos anlagsbärare i DNS/HMM-släkter har bedöms vara hög och uppskattades i tidiga studier till närmare 100% utan preventiva åtgärder (5). Förekomst av DNS-fenotyp och antal DN hos anlagsbärare varierar emellertid mellan olika familjer och det finns exempel på släkter med HMM utan DNS (6). Epidemiologi Drygt 1600 nya fall av hudmelanom diagnosticerades i Sverige år 1998 (7). Då ca 10% inträffar hos individer med ärftlig benägenhet att utveckla hudmelanom, kan man därmed förvänta 100-200 nya fall årligen hos medlemmar i familjer med HMM, såvida inte framgångsrika preventiva insatser leder till en minskning av incidensen i denna högriskgrupp. I Sverige har sedan 1987 genom ett samarbete inom Swedish Melanoma Study Group (SMSG) 350 släkter med DNS/HMM identifierats. Drygt 2300 personer i dessa familjer har undersökts och finns registrerade i en nationell databas. Huvuddelen av dessa släkter är s.k. D-2 familjer enligt klassifikationen i Tabell 1. Etiologi och patogenes Ärftliga faktorer Predispositionen för melanom nedärvs autosomalt dominant vid HMM/DNS. Detta innebär att förstagradssläktingar (d.v.s. föräldrar, syskon eller barn) till anlagsbärare har 50% risk att bära på det melanompredisponerande anlaget. Den första genetiska kopplingsanalysen vid HMM påvisade en signifikant koppling mellan utveckling av melanom och markörer belägna i kromosomregion 1p36 (8-9).; detta fynd har emellertid ej kunnat reproduceras vid senare undersökningar av andra forskargrupper (10-12) En undersökning 1992 påvisade koppling mellan HMM och kromosomregion 9p21 (13). Kort därefter visades att en tumörsuppressorgen med en nyckelfunktion i kontrollen av passage från G1 till S-fas i cellcykeln, CDKN2A (MTS-1, p16/ink4), belägen på denna

5 plats på kromosom 9 ofta uppvisar genetiska förändringar i olika tumörer, inklusive melanom (14-17). CDKN2A genen kodar för ett protein, p16, som binder till s.k. cyklinberoende kinaser (CDK4 och CDK6) och därigenom inaktiverar dessa, vilket i sin tur leder till att cellen ej kan passera från cellcykelns G1- till S-fas (14). Mutationer i CDKN2A genen leder till defekt p16 protein och därmed bortfall av en normal kontrollfunktion i cellcykeln. Nedärvda mutationer i CDKN2A har påvisats i varierande frekvens hos anlagsbärare i HMM släkter (18-30). En sammanfattning av litteraturen anger att nedärvda CDKN2A mutationer påvisats hos 70 av 380 analyserade familjer med HMM (18%).(31). Det uppskattas att nedärvda CDKN2A mutationer förekommer hos mindre än 5% av släkter där endast två melanomfall hos förstagradssläktingar föreligger samt i 20-40% om melanom diagnosticerats hos tre eller flera förstagradssläktingar (32). Även i svenska familjer med HMM/DNS har nedärvda mutationer i CDKN2A genen identifierats, men endast i en liten andel av släkterna (29, 30, 33). Sålunda påvisades i en undersökning av 100 familjer med HMM/DNS från Stockholmsregionen nedärvda CDKN2A mutationer hos endast 5 släkter, varav samtliga förelåg bland de 64 familjer där minst två förstagradssläktingar insjuknat med melanom. En specifik CDKN2A mutation, en insertion av en extra arginin i kodon 113 i exon 2 är dominerande bland de hittills analyserade svenska melanomfamiljerna. Denna specifika mutation har för närvarande påvisats hos 17 släkter från mellersta såväl som södra Sverige (29, 30, 33). En nyligen genomförd analys talar för att dessa familjer är besläktade och att de bär på en gammal foundermutation (med en uppskattad ålder på cirka 100 generationer) som är spridd i den svenska befolkningen (34). Det har nyligen påvisats att även mutationer utanför de delar av CDKN2A genen som kodar för p16 proteinet kan predisponera för melanom. Sålunda rapporterades i en studie av kanadensiska melanomfamiljer ett utbyte av en bas (G-T förändring i position 34), vilket sannolikt leder till ett felaktigt protein genom att proteinsyntesen påbörjas på ett felaktigt ställe i mrna molekylen (ett nytt AUG codon i position 35 uppkommer) (35).

6 Sedan 1997 sker ett internationellt samarbete inom ramen för International Melanoma Genetics Consortium, en sammanslutning där majoriteten av de grupper som studerar den genetiska bakgrunden till HMM/DNS deltager. Konsortiet sammanställer en databas angående hittills rapporterade nedärvda mutationer i CDKN2A genen vid HMM. Inom ramen för samarbetet inom konsortiet har även nyligen den första beräkningen av penetransen av nedärvda CDKN2A mutationer i olika befolkningar gjorts (Bishop T et al, Manuskript 2000). Denna analys visade att den uppskattade risken att utveckla hudmelanom hos bärare av CDKN2A mutationer i melanomfamiljer var ca 30% vid 50 års ålder och 67% vid 80 års ålder, dess siffror är dock mycket osäkra på grund av det begränsade antalet familjer som analysen bygger på. Risken att utveckla melanom hos mutationsbärare i olika delar av världen är korrelerad till bakgrundsrisken i normalbefolkningen. Sålunda är den beräknade penetransen för CDKN2A mutationer högst bland HMM-familjer i Australien, intermediär i USA och lägst i Nordeuropa (avseende melanomrisk i totalbefolkningen skiljer sig Sverige från övriga Nordeuropa och liknar mer USA). Denna iakttagelse talar för att omgivningsfaktorer, sannolikt huvudsakligen exposition för ultraviolett strålning, påverkar effekten av CDKN2A mutationer avseende melanomuppkomst. I en separat, nyligen publicerad studie beräknades penetransen av nedärvda CDKN2A mutationer avseende melanomuppkomst i 5 engelska melanomfamiljer till 64% vid 85 års ålder, denna beräkning är dock behäftad med synnerligen stor osäkerhet (36). Det har nyligen visats att CDKN2A mutationer förekommer hos ca 10-15% av patienter som behandlats för mer än ett primärt hudmelanom, även då uppgift om melanomhereditet saknas (37-38). I en studie av svenska patienter med multipla primära hudmelanom var CDKN2A foundermutationen som tidigare beskrivits i den svenska befolkningen (insertion av en extra arginin i kodon 113) den vanligaste förändringen (38). Betydelsen av förändringar i cellcykelkontrollerande gener för uppkomst av HMM understryks av att den enda andra gen där en nedärvd mutation påvisats vid HMM är CDK4, d.v.s. ett av de kinaser som p16 normalt binder till och därigenom inhiberar, vilket

7 bromsar övergång från cellcykelns G1- till S-fas (26, 39). Mutationer som leder till upphävd bindning mellan p16 och CDK4, och därmed till ett bortfall av en kontrollfunktion i cellcykeln motsvarande det som ses vid en CDKN2A mutation, har hittills identifierats i tre HMM familjer från USA och Frankrike (26, 39). En undersökning av svenska familjer har däremot inte påvisat mutationer i CDK4 genen (40) Den låga andelen familjer där man hittills hittat mutationer talar starkt för att det finns andra, för närvarande okända gener som har betydelse för utvecklingen av HMM. Analyser av dessa familjer för att finna de predisponerande generna pågår inom International Melanoma Genetics Consortium. Relationen mellan förekomst av nevi, hudmelanom och nedärvda CDKN2A mutationer är komplicerad. I en svensk studie samt en nyligen publicerad engelsk studie påvisas att förekomst av nevi inklusive DN är vanligare hos mutationsbärare i melanomfamiljer än hos familjemedlemmar utan nedärvda CDKN2A mutationer (36, 41). Detta talar för att förekomst av CDKN2A mutationer bidrar till predisposition för utveckling av nevi. Korrelationen mellan mutationsförekomst och nevi är dock svagare än den till melanom. Flera undersökningar har visat att förekomst av såväl DN som ett stort antal banala nevi är en riskfaktor för utveckling av hudmelanom i familjer med hereditärt melanom (41-44). En nyligen rapporterad studie fann däremot endast ett signifikant samband mellan melanomrisk och förekomst av nevi på fotsulorna bland bärare av nedärvda CDKN2A mutationer i engelska familjer med hereditärt melanom (36). Även hudpigmentering är av betydelse för risken att utveckla melanom hos medlemmar i HMM/DNS-familjer (44). Det har visats att nedärvda variationer i den s.k. melanocortinreceptorn (MC1R-polymorfism) är kopplade till hudens pigmenteringsmönster, och att vissa varianter av MRC1R-genen leder till ökad solkänslighet (45). I en stor australiensisk undersökning inkluderande 460 individer med familjärt melanom och 399 kontrollindivider identifierades MC1R varianter hos 72% av melanompatienterna men bara hos 56% av kontrollerna. Multipla varianter förkom oftare hos melanomfallen än kontrollerna. Tre av varianterna, som tidigare associerats med röd hårfärg, fördubblade melanomrisken för individen med varje ytterligare variant som förelåg (46).

8 Icke ärftliga faktorer Förutom den genetiska predispositionen är det sannolikt att miljöfaktorer, t.ex. UVexponering är av betydelse för risken att utveckla melanom hos medlemmar i familjer med HMM. Exposition för UV som leder till brännskador i huden, framförallt tidigt under livet, är en väl dokumenterad riskfaktor för sporadiska melanom. Det har också visats att UV exposition leder till ökad utveckling av såväl banala nevi som DN. I en fallkontrollstudie från USA påvisades att medlemmar av släkter med HMM som uppvisade solskadad hud hade högre risk att utveckla melanom (44). Hos anlagsbärare i HMMfamiljer med nedärvda CDKN2A mutationer är risken att utveckla melanom större i delar av världen med hög UV-exposition och hög melanomincidens i befolkningen, jämfört med länder med lägre UV-exposition och lägre incidens (se ovan, T Bishop et al, Manuscript). Sammantaget talar dessa data starkt för att UV-skador i huden är av betydelse för melanomuppkomst hos anlagsbärare i melanomfamiljer. Denna hypotes stöds även av fyndet av antecipation, vilket innebär en lägre diagnosålder för melanom i HMM/DNS-familjer för varje generation (47). En möjlig förklaring till detta fenomen är att expositionen för miljöfaktorer, såsom UV, förändras med tiden. Hypotesen att brännskador i huden orsakade av UV ökar risken för melanom hos anlagsbärare har lett till att en viktig del av det primärpreventiva arbetet med HMM/DNS-familjer inriktas på att minska expositionen för UV. Behovet av fortsatta ansträngningar att minska UV expositionen i denna grupp av patienter understrykes av en svensk undersökning som visade att de flesta individer med HMM/DNS (81%) sommartid solar med avsikt att skaffa en solbränna, en majoritet (61%) rapporterade även att de blivit brända i huden (48). Symptom och klinisk bild Anlagsbärare i DNS/HMM-familjer karakteriseras fenotypiskt av förekomst av minst ett DN. Vid klinisk diagnos av DN kan den s.k. ABCD-regeln vara till hjälp: Asymmetry (asymmetrisk form), Border irregularity (oregelbunden kant), Color variegation (oregelbunden pigmentering), Diameter (diameter) överstigande 5 mm). Observera att

9 dessa kriterier även utgör kännetecken på hudmelanom, vilket understryker de svårigheter som finns vid differentialdiagnostiken mellan DN och melanom. Illustrationer av DN och melanom finns i MARS-dokument om hudmelanom länk dit. Dermatoskopi (epiluminiscensmikroskopi) kan vara till hjälp vid den kliniska diagnostiken av DN och melanom (49). Histopatologiskt karakteriseras DN av melanocytär hyperplasi, ofta lentiginös; förekomst av atypiska melanocyter, även enstaka; ofta epidermal hyperplasi; oskarp avgränsning åt sidorna; dermal reaktion med lymfocytinfiltration och fibrillär eller eosinofil fibros. Internationellt är beteckningen DN kontroversiell. En konsensuskonferens vid NIH 1992 om tidig diagnostik och behandling av hudmelanom har rekommenderat terminologin atypiska nevi (klinisk diagnos) respektive nevi med arkitektonisk oregelbundenhet och cellulär atypi (histologisk diagnos) (50). I litteraturen förekommer DN och atypical moles som synonyma begrepp. Beteckningarna DN och DNS används dock genomgående inom den svenska samarbetsgruppen. Hudmelanom Vid HMM/DNS är incidensen av melanom kraftigt ökad. DN utgör i vissa fall förstadier till melanom. Klinisk bild och histopatologiska kriterier för malignt hudmelanom definieras i särskilt MARS-dokument - länk till melanom-mars. Liksom vid DN kan den kliniska diagnosen av hudmelanom underlättas genom dermatoskopi (49). Andra maligna tumörer Ökad förekomst av pancreascancer är dokumenterad i familjer med nedärvda CDKN2A mutationer, riskökningen är dock betydligt mindre (13 gånger) än beträffande hudmelanom (75 gånger ökad risk i dessa familjer) (51-52). I en studie från Nederländerna har bärare av en specifik foundermutation (p16, Leiden) beräknats ha 75% risk att utveckla pancreascancer fram till 75 års ålder (53). I vissa familjer förekommer såväl hudmelanom som ögonmelanom (54-56). Bland medlemmar av vissa familjer med HMM ses riklig förekomst även av andra maligniteter (29) och i sydsvenska

10 familjer med CDKN2A mutation har ökad incidens av bröstcancer nyligen rapporterats (33). Prevention Vid en konsensuskonferens vid NIH i USA 1983 utfärdades rekommendationer om regelbunden uppföljning av hudkostymen, inklusive fotodokumentation av DN, hos anlagsbärare i DNS/HMM-familjer (57). 1994 hölls en konsensuskonferens i Sverige, organiserad av SPRI och MFR angående prevention av malignt melanom (58). Denna gav en rekommendation om såväl primär som sekundär prevention av melanom, samt att screening av högriskgrupper bör tillämpas. Nyligen har International Melanoma Genetics Consortium utarbetat kliniska riktlinjer för omhändertagande av familjer med hereditär predisposition för hudmelanom (32). Inom ramen för SMSG bedrivs sedan 1987 ett nationellt projekt som syftar till att identifiera alla släkter i Sverige med DNS/HMM, att genomföra preventiva åtgärder och att följa upp anlagsbärare. För detta har specialiserade mottagningar inom alla sjukvårdsregioner etablerats (se förteckning i melanom MARS dokument, länk dit). De preventiva åtgärderna hos familjemedlemmar som bedöms vara anlagsbärare syftar dels till att förhindra tumöruppkomst (primär prevention), dels att upptäcka tumörer i tidigt, botbart utvecklingsskede innan tumörspridning skett (sekundär prevention). Preventiva åtgärder innefattar information om den ökade risken för hudmelanom, information om åtgärder för att undvika skador av UV, samt instruktion om självundersökning av hudkostymen. En viktig uppgift är att informera föräldrar om hur deras barn skall skyddas från skadlig UV-exposition. Ett särskilt informationsblad för medlemmar i DNS/HMM familjer har utarbetats av den nationella samarbetsgruppen. Nya informationsmetoder kommer att utvecklas. Regelbundna kliniska kontroller sker vid specialiserade mottagningar i syfte att identifiera och avlägsna prekursorlesioner i form av dysplastiska nevi innan dessa hunnit utvecklas till hudmelanom.

11 Identifikation av familjer med HMM Familjer med HMM identifieras genom att alla patienter som insjuknar i hudmelanom tillfrågas om de har någon eller några biologiska släktingar som behandlats för samma sjukdom. Om så är fallet remitteras patienten för fortsatt utredning till den specialmottagning som finns i varje sjukvårdsregion (se förteckning länk). Diagnos av hudmelanom hos släktingar verifieras genom inhämtande av journaluppgifter och histopatologiska utlåtanden. Histopatologiskt material eftergranskas av melanomspecialiserad patolog. För familjer med verifierat HMM upprättas ett släktträd där samtliga medlemmar i släkten dokumenteras. Uppgifter om histopatologiskt verifierade hudmelanom, resultat av hudundersökning avseende DN samt förekomst av andra maligna tumörer anges i detta släktträd. För att en familj skall klassas som HMM/DNS krävs att kriterierna för D-2 familj enl. Kraemer et al är uppfyllda (Tabell 1). Eftersom det visats att nedärvda CDKN2A mutationer förekommer hos patienter med multipla primära melanom, även då uppgift om känd melanomhereditet saknas (37-38) kan släktutredning av individer med multipla melanom således bidra till att identifiera nya familjer med HMM och därmed möjlighet att erbjuda medlemmarna prevention och molekylärgenetisk utredning. Utredning Medlemmar i familjer med HMM utreds och följs på särskilda mottagningar, som finns inom alla sjukvårdsregioner (se adresslista, länk). Dessa mottagningar samarbetar i en speciell arbetsgrupp inom SMSG. Nationella riktlinjer för utredning och uppföljning har utarbetats. Data beträffande samtliga familjemedlemmar registreras i särskilda formulär och samlas i en gemensam nationell databas. Hudundersökningar görs hos alla familjemedlemmar från och med puberteten enligt riktlinjer som beskrivs i avsnittet Riktlinjer för utredning, uppföljning och omhändrtagande.

12 Frågan om molekylärgenetisk utredning för mutationer i CDKN2A genen eller andra kandidatgener skall utföras som en del av familjeutredningen är under diskussion. American Society of Clinical Oncology (ASCO) har i ett uttalande om molekylärgenetisk utredning vid ökad cancerrisk publicerat 1996 rekommenderat att analyser av mutationer i CDKN2A eller CDK4 generna ej skall ingå som rutinmässig åtgärd (59). I ett konsensusuttalande från International Melanoma Genetics Consortium 1999 rekommendera att genetisk testning för förändringar i melanompredisponerande gener endast i undantagsfall bör ske utanför forskningsprogram (32). Undantag från detta utgör familjer där en nedärvd CDKN2A mutation har identifierats hos en medlem med melanom. I dylika fall kan genetisk testning och därtill hörande rådgivning och information vara motiverad (32). I överensstämmelse med detta har även den svenska samarbetsgruppen inom SMSG tagit ställning för att genetisk testning av medlemmar i HMM-familjer huvudsakligen bör ske inom ramen för forskningsprojekt. Uppföljning Uppföljningen är livslång. Patienter som behandlats för hudmelanom kontrolleras för sitt melanom enligt riktlinjer i regionala vårdprogram för malignt hudmelanom. Dessutom görs regelbundna hudundersökningar var 3:e till 12:e månad, vanligen var 6:e månad. Familjemedlemmar med DNS men utan melanomdiagnos kontrolleras var 3:e till 12:e månad. Familjemedlemmar utan DNS kontrolleras ej rutinmässigt men får komma för undersökning vid behov. Vid varje kontrollbesök inspekteras hela hudkostymen med avseende på ev. nytillkomna DN eller melanomsuspekta förändringar, som ovan beskrivits. DN jämförs med tidigare fotografisk dokumentation och vid förändrat utseende utförs excision för histopatologisk diagnos. En utvärdering av de psykologiska effekterna av deltagande i uppföljningsprogrammet har inte påvisat några negativa effekter av uppföljningen (60). Majoriteten av de tillfrågade individerna rapporterade en positiv attityd till verksamheten.

13 Dokumentansvariga För innehållet i detta dokument ansvarar arbetsgruppen för cancergenetiska mottagningar (medlemmar, se beskrivning i avsnittet allmän översikt ). Kontaktperson är Johan Hansson.

14 Referenser 1. Norris W. Case of fungoid disease. Edinburgh Med Surg J 1820; 16: 562-5. 2. Clark, Jr W H, Reimer R R, Greene M H, Ainsworth A, Mastrangelo M J. Origin of familial malignant melanoma from heritable melanocytic lesions: the B-K-mole syndrome. Arch Dermatol 1978; 114: 732-8. 3. Lynch H T, Frichot, III B C, Lynch J F. Familial atypical multiple mole melanoma (FAMMM) syndrome: Segregation analysis. J Med Genet 1978; 352-6. 4. Kraemer K H, Greene M H, Tarone R, Elder D E, Clark, Jr W H, Guery, IV D. Dysplastic nevi and cutaneous melanoma risk. Lancet 1983; ii: 1076-7. 5. Greene M H, Clark, Jr W H, Tucker M A, Kraemer K H, Elder D E, Fraser M C. High risk of malignant melanoma in melanoma-prone families with dysplastic nevi. Ann Intern Med 1985; 102: 458-65. 6. Kefford R, Salmon J, Shaw H, Donald J,McCarthy W. Hereditary melanoma in Australia. Variable association with dysplastic nevi and absence of genetic linkage to chromosome 1p. Cancer Genet Cytogenet 1991; 51:45-55. 7. Cancer Incidence in Sweden 1996. National Board of Health and Welfare, Stockholm, Sweden 2000 8. Bale S J, Dracopoli N C, Tucker M A, et al. Mapping of the gene for hereditary cutaneous malignant melanoma - dysplastic nevus to chromosome 1p. N Engl J Med 1991; 320: 1367-72. 9. Goldstein AM, Dracopoli NC, Ho EC, et al. Further evidence for a locus for cutaneous malignant melanoma-dysplastic nevus (CMM/DN) on chromosome 1p, and evidence for genetic heterogeneity. Am J Hum Genet 1993; 52: 537-50 10. van Haeringen A, Bergman W, Nelen MR, et al. Exclusion of the dysplastic nevus (DNS) locus from the short arm of chromosome 1 by linkage studies in Dutch families. Genomics 1992; 5:61-4 11. Cannon-Albright LA, Goldgar DE, Wright EC, et al. Evidence against the reported linkage of the cutaneous melanoma-dysplastic nevus syndrome locus to chromosome 1p36. Am J Hum Genet 1990; 46: 912-8

15 12. Nancarrow DJ, Palmer JM, Walters MK, et al. Exclusion of the familial melanoma locus (MLM) from the PND/D1S47 and MYCL1 regions of chromosome 1p in 7 Australian pedigrees. Genomics 1992; 12: 18-25 13. Cannon-Albright L A, Goldgar D E, Meyer L J et al. Assignment of a locus for familial melanoma, MLM, to chromosome 9p13-p22. Science 1992; 258: 1148-52. 14. Serrano M, Hannon G J, Beach D. A new regulatory motif in cell-cycle control causing specific inhibition of cyclin D/CDK4. Nature 1993; 366:704-7. 15. Kamb A, Gruis N A, Weaver-Feldhaus J et al. A cell cycle regulator potentially involved in genesis of many tumor types. Science 1994; 264: 436-40. 16. Gruis N A, Weaver-Feldhaus J, Liu Q et al. Genetic evidence in melanoma and bladder cancer that p16 and p53 function in separate pathways of tumor suppression. Am J Pathol 1995; 146: 1199-206. 17. Platz A, Ringborg U, Lagerlöf B, Lundqvist E, Sevigny P, Inganäs M. Mutational analysis of the CDKN2 gene in metastases from patients with cutaneous malignant melanoma. Br J Cancer 1996; 73: 344-8. 18. Hussussian C J, Struewing J P, Goldstein A M et al. Germline p16 mutations in familial melanoma. Nature Genet 1994; 8: 15-21. 19. Kamb A, Shattuck-Eidens D, Eeles R et al. Analysis of the p16 gene (CDKN2) as a candidate for the chromosome 9p melanoma susceptibility locus. Nature Genet 1994; 8: 23-6. 20. Gruis NA, van der Velden PA, Sandkuijl LA et al. Homozygotes for CDKN2 (p16) germline mutation in Dutch familial melanoma kindreds. Nature Genet 1995; 10: 351-3. 21. Walker GJ, Hussussian CJ, Flores JF et al. Mutations of the CDKN2/p16INK4 gene in Australian melanoma kindreds. Hum Molec Genet 1995; 4: 1845-52. 22.Hayward N, Flores J, Pollock P et al. Analysis of thecdkn2a, CDKN2B and CDK4 genes in 48 Australian melanoma kindreds. Melanoma Res 1997; 7, Suppl 1: S37 (abstract). 23. Liu L, Lassam NJ, Slingerland JM et al. Germline p16ink4a mutation and protein dysfunction in a family with inherited melanoma. Oncogene 1995; 11: 405-12. 24. Holland EA, Beaton SC, Becker TM et al. Analysis of the p16 gene, CDKN2, in 17 Australian melanoma kindreds. Oncogene 1995; 11: 2289-94.

16 25. Holland EA, Becker TM, Kefford RF et al. Mutation analysis of CDKN2A and CDK4 in familial melanoma. Melanoma Res 1997; 7, Suppl 1: S133 (abstract). 26. Soufir, N., Avril, M., Chompret, A., Demenais, F., Bombled, J., Spatz, A., Stoppa- Lyonnet, D., Benard, J., and Bressac-de Paillerets, B. Prevalence of p16 and CDK4 germline mutations in 48 melanoma-prone families in France. The French Familial Melanoma Study Group., Hum Mol Genet 1998, 7: 209-216 27. FitzGerald MG, Harkin DP, Silva-Arrieta S et al. Prevalence of germ-line mutations in p16, p19arf, and CDK4: Analysis of a clinic-based population. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93; 8541-5. 28. Ohta M, Nagai H, Shimizu M et al. Rarity of somatic and germline mutations of the cyclin-dependent kinase 4 inhibitor gene, CDK4I, in melanoma. Cancer Res; 1994; 54: 5269-72 29. Platz A, Hansson J, Månsson-Brahme E et al. Screening of germline mutations in the CDKN2A and CDKN2B genes in Swedish families with hereditary cutaneous melanoma. J Natl Cancer Inst 1997; 89: 697-702. 30. Borg Å, Johansson U, Johannsson O et al. Novel germline p16 mutation in familial malignant melanoma in southern Sweden. Cancer Res 1996; 56: 2497-2500. 31. Haluska F G, Hodi F S. Molecular genetics of familial cutaneous melanoma. J Clin Oncol 1998; 16: 670-82. 32. Kefford, R. F., Newton Bishop, J. A., Bergman, W., and Tucker, M. A. Counseling and DNA testing for individuals perceived to be genetically predisposed to melanoma: A consensus statement of the Melanoma Genetics Consortium, J Clin Oncol 1999, 17: 3245-51 33. Borg, Å., Sandberg, T., Nilsson, K., Johannsson, O., Klinker, M., Masback, A., Westerdahl, J., Olsson, H., and Ingvar, C. High frequency of multiple melanomas and breast and pancreas carcinomas in CDKN2A mutation-positive melanoma families, J Natl Cancer Inst 2000, 92: 1260-6 34. Hashemi, J., Bendahl, P., Sandberg, T., Platz, A., Linder, S., Stierner, U., Olsson, H., Ingvar, C., Hansson, J., and Borg, Å. Haplotype analysis and age estimation of the 113 ins R CDKN2A founder mutation in Swedish melanoma families., Genes Chrom Cancer, Accepted for publication.

17 35. Liu, L., Dilworth, D., Gao, L., Monzon, J., Summers, A., Lassam, N., and Hogg, D. Mutation of the CDKN2A 5 UTR creates an aberrant initiation codon and predisposes to melanoma., Nat Genet 1999, 21: 128-132 36. Newton Bishop JA, Wachsmuth RC, Harland M, Bataille V, Pinney E, Mack P, Baglietto L, Cuzick J,Bishop DT. Genotype/phenotype and penetrancve studies in melanoma families with germline CDKN2A mutations. J Invest Dermatol 2000; 114:28-33. 37. Monzon J, Liu L, Brill H et al. CDKN2A mutations in multiple primary melanomas. New Engl J Med 1998, 338: 879-87. 38. Hashemi, J., Platz, A., Ueno, T., Stierner, U., Ringborg, U., and Hansson, J. CDKN2A germline mutations in individuals with multiple cutaneous melanomas., Cancer Res 2000, In press 39. Zuo L, Weger J, Yang Q et al. germline mutations in the p16 ink4a binding domain of CDK4 in familial melanoma. Nature Genet 1996; 12: 97-9. 40. Platz A, Hansson J, Ringborg U. Screening of germline mutations in the CDK4, CDKN2C and TP53 genes in familial melanoma: a clinic-based population study. Int J Cancer 1998;78: 13-5. 41. Hashemi J, Linder S, Platz A,Hansson J. Melanoma development in relation to nonfunctional p16/ink4a protein and dysplastic naevus syndrome in Swedish melanoma kindreds. Melanoma Res 1999; 9:21-30. 42. Kraemer KH. Dysplastic nevus syndrome and cancer risk--response [letter]. J Am Acad Dermatol 1987; 17:850-1. 43.Carey WP, Jr., Thompson CJ, Synnestvedt M, Guerry Dt, Halpern A, Schultz D, Elder DE. Dysplastic nevi as a melanoma risk factor in patients with familial melanoma. Cancer 1994; 74:3118-25. 44.Goldstein AM, Falk RT, Fraser MC, Dracopoli NC, Sikorski RS, Clark WH, Jr.,Tucker MA. Sun-related risk factors in melanoma-prone families with CDKN2A mutations. J Natl Cancer Inst 1998; 90:709-11. 45. Gruis N A, van der Velden P A, Sandkuijl L A, Bergman W, Frants R R. Variants of the melanocyte-stumulating hormone receptor gene modify melanoma risk in familial

18 atypical multiple-mole-melanoma (FAMMM) syndrome families. Melanoma Res 1997; 7, Suppl 1: S19 (abstract). 46. Palmer, J. S., Duffy, D. L., Box, N. F., Aitken, J. F., O'Gorman, L. E., Green, A. C., Hayward, N. K., Martin, N. G., and Sturm, R. A. Melanocortin-1 receptor polymorphisms and risk of melanoma: is the association explained solely by pigmentation phenotype?, Am J Hum Genet 2000, 66: 176-86 47. Goldstein A M, Clark, Jr W H, Fraser M C, Tucker M A. Apparent anticipation in familial melanoma. Melanoma Res 1996; 6: 441-6. 48. Brandberg Y, Jonell R, Broberg M, Sjödén P-O, Rosdahl I. Sun-related behaviour in individuals with dysplastic nevus syndrome. Acta Derm-Venerol 1996; 76: 381-4 49. Menzies S W, Crotty K A, Ingvar C, McCarthy W H. An atlas of surface microscopy of pigmented skin lesions. McGraw-Hill, Sydney, 1996 50. NIH Consensus Conference.Diagnosis and treatment of early melanoma. JAMA 1992; 268: 1314-9. 51. Goldstein A M, Fraser M C, Struewing J P et al. Increased risk of pancreatic cancer in melanoma-prone kindreds with p16ink4 mutations. N Engl J Med 1995; 333: 970-4 52. Whelan A J, Bartsch D, Goodfellow P J. A familial syndrome of pancreatic cancer and melanoma with a mutation in the CDKN2 tumor suppressor gene. N Engl J Med 1995; 333: 975-7. 53. Vasen HF, Gruis NA, Frants RR, van Der Velden PA, Hille ET,Bergman W. Risk of developing pancreatic cancer in families with familial atypical multiple mole melanoma associated with a specific 19 deletion of p16 (p16-leiden). Int J Cancer 2000; 87:809-11. 54. Newton Bishop JA, Bataille V, Pinney E,Bishop DT. Family studies in melanoma: identification of the atypical mole syndrome (AMS) phenotype. Melanoma Research 1994; 4:199-206. 55. van Hees CL, Jager MJ, Bleeker JC, Kemme H,Bergman W. Occurrence of cutaneous and uveal melanoma in patients with uveal melanoma and their first degree relatives. Melanoma Res 1998; 8:175-80. 56. Soufir N, Bressac-de Paillerets B, Desjardins L, Levy C, Bombled J, Gorin I, Schlienger P,Stoppa-Lyonnet D. Individuals with presumably hereditary uveal melanoma

19 do not harbour germline mutations in the coding regions of either the P16INK4A, P14ARF or cdk4 genes. Br J Cancer 2000; 82:818-22. 57. NIH Consensus Conference. Precursors to malignant melanoma. JAMA 1984; 251: 1864-6. 58. Konsensusuttalande: Att förebygga utveckling av malignt hudmelanom. SPRI och MFR 1994. 59. American Society of Clinical Oncology. Statement of the American Society of Clinical Oncology: genetic testing for cancer susceptibility. J Clin Oncol 1996; 14: 1730-6. 60. Brandberg Y, Bergenmar M, Bolund C, Månsson-Brahme E, Ringborg U, Sjödén P- O. Psychological effects of participation in a prevention programme for individuals with increased risk for malignant melanoma. Eur J Cancer 1992; 28A: 1334-8

20 Riktlinjer för utredning, uppföljning och omhändertagande När skall man misstänka hereditärt hudmelanom? Familjer med HMM identifieras genom att det framkommer uppgifter om att två eller flera biologiska släktingar insjuknat i hudmelanom. Dessa uppgifter erhålles vanligen genom att alla patienter som insjuknar i hudmelanom tillfrågas om det finns någon eller några andra släktingar som fått samma diagnos. Om så är fallet bör Om så är fallet bör patienten remitteras för fortsatt utredning till den specialmottagning för HMM/DNS som finns i varje sjukvårdsregion (se förteckning länk) När är mutationsundersökning indicerad? Inom ramen för verksamheten vid de speciella mottagningar för HMM/DNS som etablerats i varje region kan individer tillhöriga familjer med HMM/DNS erbjudas mutationsanalys. Detta sker inom ramen för ett pågående forskningsprojekt. Analys kan erbjudas om familjen uppfyller kriterierna för HMM/DNS och om det finns minst en person i familjen med histopatologiskt verifierat hudmelanom, som kan lämna blodprov. Eventuell mutationsundersökning måste föregås av genetisk rådgivning. Idag är endast CDKN2A (p16/ink4a) genen aktuell för analys, då det är den enda gen där nedärvda mutationer hittills identifierats i svenska familjer med HMM/DNS. Sannolikheten för att finna en mutation är låg, då endast en mindre del av svenska familjer med HMM/DNS uppvisar nedärvda CDKN2A mutationer. I de familjer där en nedärvd CDKN2A mutation konstaterats hos anlagsbärare kan ytterligare familjemedlemmar erhålla genetisk analys för att fastställa om de är anlagsbärare. Denna undersökning bör ske endast på de specialiserade regionala mottagningarna för familjer med HMM/DNS och måste föregås av noggrann muntlig och skriftlig information om vad den genetiska undersökningen innebär. Uppföljning av medlemmar i familjer med hereditärt hudmelanom Medlemmar i familjer med HMM utreds och följs upp på särskilda mottagningar, som finns inom alla sjukvårdsregioner (se adresslista, länk).

21 Hudundersökning görs hos alla familjemedlemmar från och med puberteten. Vid första besöket på mottagningen upptas anamnes inklusive uppgifter om ev. tidigare behandlade hudmelanom eller andra tumörsjukdomar, pigmenteringsförmåga (hudtyp) och UV-exposition. Hår- och ögonfärg registreras. Fullständig hudundersökning utföres inklusive inspektion av fotsulor, hud mellan tårna, yttre genitalia och kapillitiet. Undersökning av huden görs genom inspektion med hjälp av lampa och lupp, samt om möjligt med hjälp av dermatoskop eller med digital utrustning med epiluminiscensteknik. DN registreras och numreras och antalet banala nevi räknas och registreras. Fotodokumentation utförs, dels med översiktsbileder av huden, dels med detaljbilder av DN. Excision av melanomsuspekta förändringar utförs. Patienterna erhåller ett individuellt ID-nummer och samtliga uppgifter om dem registreras på speciella formulär för överföring till den nationell databasen. Vid besöket instrueras patienten beträffande självundersökning av hudkostymen. Information ges beträffande åtgärder för att undvika hudskador av UV. Föräldrar erhåller råd om hur de skall skydda sina barn från hudskador av UV. Information ges också om möjligheten för biologiska släktingar att genomgå hudundersökningar, eventuellt efter remiss till den specialiserade mottagningen i respektive sjukvårdsregion. Information ges såväl muntligt som skriftligt genom ett gemensamt nationellt informationsformulär. Familjemedlemmar med minst ett kliniskt dysplastiskt nevus erbjudes livslång uppföljning vid regional HMM/DNS mottagning. Patienter som behandlats för hudmelanom kontrolleras för sitt melanom i enlighet med riktlinjer i regionala vårdprogram för hudmelanom. Dessutom görs regelbundna hudundersökningar av alla familjemedlemmar med dysplastiska nevi var 3:e till 12:e månad, vanligen var 6:e månad. Vid varje kontrollbesök inspekteras hela hudkostymen med avseende på ev. nytillkomna dysplastiska nevi eller melanomsuspekta förändringar. Dysplastiska nevi jämförs med tidigare fotografisk dokumentation och vid förändrat utseende utförs excision för histopatologisk diagnos.

22 Familjemedlemmar utan dysplastiska nevi kontrolleras ej rutinmässigt men får komma till den regionala mottagningen för undersökning vid behov. Då det för närvarande saknas belägg för att screening avseende pancreascancer har en positiv effekt rekommenderas ingen screening för denna sjukdom hos släkter med förekomst av pancreascancer. I släkter där ögonmelanom förekommit bör årlig ögonbottenundersökning erbjudas familjemedlemmarna även om värdet av dylik screeninmg för tidigdiagnostik ej är bevisat. Screening för bröstcancer i släkter där ökad förekomst av denna sjukdom finns bör ske enligt samma riktlinjer som för BRCA1-2 mutationsbärare i familjer med hereditär bröstcancer (länk dit).