State-of-the-art. Utredning, uppföljning och omhändertagande av personer med misstänkt ärftligt ökad risk för tumörsjukdom. Hereditärt basaliom

Transkript

1 State-of-the-art Utredning, uppföljning och omhändertagande av personer med misstänkt ärftligt ökad risk för tumörsjukdom Hereditärt basaliom

2 2 Innehållsförteckning: sid Definitioner 3 Epidemiologi 3 Etiologi patofysiologi och patogenes 4 Prevention 4 Symtom och klinisk bild 5 Utredning 6 Behandling 6 Uppföljning 7 Dokumentansvariga 7 Referenser 9 Riktlinjer för utredning, uppföljning och omhändertagande 10

3 3 Definition Basaliom är den vanligaste cancer i Väst-Världen. De flesta fall är sporadiska, men basaliom ingår även som huvudsymptom vid ett ärftligt syndrom som kallas basal cells nevus syndrom (BCNS). BCNS beskrevs första gången för över 100 år sedan (1). Syndromet blev 1960 fullständigt karakteriserat av den amerikanske käkkirurgen Gorlin vilket har medfört att syndromet även benämns Gorlins syndrom (2). BCNS kännetecknas av en ökad risk för tumör utveckling och medfödda missbildningar. Diagnosen är ofta enkel att ställa hos vuxna. Hos barn som ännu inte har utvecklat alla symptom kan det vara svårare. För BCNS diagnos krävs att ett av följande kriterier skall vara uppfyllda: 1) En första-grads släkting med BCNS och ett av fyra sk major features, 2) En första-grads släkting med BCNS och två sk minor features 3) Ingen släkting med BCNS, men två major features eller 4) Ingen släkting med BCNS men en major feature och minst två minor features (3, 4). Major och minor features finns beskrivan under rubriken Symptom och klinisk bild. Epidemiologi Basaliom anmäls inte till Cancerregistret. Incidensen har uppskattats till nya fall per år i Sverige (5). Prevalensen av BCNS i normal befolkningen var 1: i en brittisk studie (3). Prevalensen i Stockholm (ca 20 fall per invånare) stämmer väl med brittiska data vilket skulle motsvara ca 140 BCNS patienter i hela Sverige. BCNS följer en dominant ärftlighetsgång vilket innebär att i genomsnitt hälften av barn till en BCNS patient blir anlagsbärare. Av dessa insjuknar nära 100%, dvs sjukdomen har alltså nära nog fullständig penetrans. BCNS har debuterat hos 99% av anlagsbärare vid 33 års ålder (4). Nymutations frekvensen är nära 50% vilket innebär att ungefär hälften av alla BCNS fall saknar föräldrar symptom. Den kliniska sjukdomsbilden (expressivitet) varierar såväl mellan olika familjer, men även mellan individer i samma familj. Anticipation har ej påvisats.

4 4 Etiologi, patofysiologi och patogenes Ultraviolett strålning anses vara den viktigaste kända riskfaktorn för basaliom. Dessa tumörer förekommer på solexponerade områden hos 88 % respektive 60 % av patienter med sporadiska basaliom respektive BCNS (6). BCNS patienter har även en ökad känslighet för strålbehandling. Ett flertal fallrapporter har t.ex. beskrivet förekomst av hundratals basaliom i strålingsfältet 6 månader till 3 år efter avslutad strålbehandling av hjärntumörer (medulloblastom, meningeom). Genom kopplingsstudier i BCNS familjer och studier av molekylära deletioner i tumörceller lokaliserades genen 1992 till kromosom 9q (7-10) och genen, PTCH1, identifierades 1996 (11). Denna stora gen (35 kb) har 23 exoner och har visats vara en tumörsuppressorgen. PTCH1 genen har i ett flertal studier visats vara muterad hos knappt 50% av BCNS patienterna och 70% av alla basaliom inkluderat även. Alla studerade BCNS familjer har visats ha en unik mutation i PTCH genen. Ingen korrelation har påvisats mellan typ av mutation och BCNS fenotyp. PTCH mutationer är även identifierats i sporadiska medulloblastom (den vanligaste maligna hjärntumören hos barn) och meningeom. (dessa tumörer ingår f.ö. i BCNS syndromet, se nedan). Man har ännu inte kunnat påvisa PTCH mutationer i konstitutionellt hos unga patienter med enbart ärftliga multipla basaliom som ej uppfyller diagnostiska kriterier för BCNS. PTCH1 genen kodar för ett transmembrant protein och ingår i en komplicerat signaltransduktions kedja. Signalvägen antas vara av betydelse i reglering av cellcykeln. Mutationer i PTCH1 genen leder till överexpression av mutant PTCH RNA som kan påvisas med in situ hybridisering (12). Prevention Genom att identifiera BCNS och andra släkter med ärftlig basaliomsjukdom för att kunna erbjuda diagnostik och rådgivning vid dermatologisk eller genetisk klinik. Syftet är att genom riktad information till drabbade familjer förebygga tumörsjukdom. Genom att undvika riskfaktorer kan antalet basaliom begränsas hos den individuella patienten.

5 5 Familjemedlemmarna bör helt avstå från solbad. Strålterapi bör om möjligt undvikas p.g.a. hög risk för strålningsinducerade basaliom. Majoriteten av BCNS- familjer i Sverige följs för närvarande vid Hudkliniken, Karolinska sjukhuset. Symptom och klinisk bild Symptomen vid BCNS indelas i sk major och minor features. Major features 1) 80% av kaukasiske BCNS patienter har multipla basaliom som debuterar tidigt, vanligen runt 20-års ålder (13). Basaliom är även beskriven hos barn, den yngsta 2 år. Patienterna kan i loppet av ett liv utveckla tals basaliom. Olika histologiska typer av basaliom förekommer och basaliomen kan variera från små långsamt växande tumörer till stora aggressiva tumörer (13). 2) Odontogena keratocystor förkommer hos 75% av BCNS patienterna. Röngten undersökning ger diagnosen. 3) Palmara och plantara pits, d.v.s. punktformiga defekter i stratum corneum i hand och fotsulor är patognomont och ses hos 87% av vuxna patienter (13). 4) Asymptomatiska förkalkningar i falx cerebri. Kan diagnosticeras med skallröntgen i mer än 95% av patienterna. Minor features Utöver dessa fyra major features är har beskrivits ett brett spektrum av andra, mera sällsynta särdrag i BNCS-släkter, sk minor features; 1) Medulloblastom, meningiom, ovarie och hjärtfibrom, epidermoid cystor och milier. 2) Gafflade revben, en skelettanomali som återfinns hos ca. 40% av patienterna är den vanligast förekommande missbildningen. Detta tillstånd kan vara till hjälp för att ställa diagnosen hos barn (13). 3) Makrocephali, hypertelorism, skolios, pectus excavatus et carinus, förkortat IV. Metacarpalben är mindre vanliga skelettförändringar. 4) Ögonanomalier 5) Mental retardation. Utredning

6 6 Noggrann klinisk undersökning av hela hudkostymen med tanke på basaliom, och pits. Röntgen av kraniet, över- och underkäke samt av revben för att identifiera vanliga skelettanomalier. Identifikationen av BCNS genen har gjort det möjligt att erbjuda molekylärgenetisk undersökning av familjer med klinisk misstanke på BCNS. Om en mutation lokaliseras i en familj finns möjlighet till fosterdiagnostik. Sådan åtgärd bör i första hand erbjudas familjer med särskilt allvarlig sjukdomsbild. Molekylärgenetisk undersökning är även aktuellt av små barn i BCNS familjer där den kliniska diagnosen ej är säker. Alla familjer har en unik mutation i PTCH. Detta medför att DNA diagnostik per idag är en tidskrävande och dyr metod. Kostnaden för mutationsundersökning av en probanden i familjen beräknats till kronor per familj. Om man finner en mutation är dock kostnaden för att utreda bärarskap för enskilda personer i släkten betydligt lägre. Behandling Behandlingen av basaliom är kirurgisk. Vid superficiell eller nodulär subtyp (ickeinfiltrativa tumörer) föredras curettage efterföljd av kryobehandling med flytande kväve eller behandling med electrodesiccation. Vid infiltrativ subtyp (morphealik) skall basaliomet excideras i sin helhet. Fotodynamisk terapi (lokal applikation av fotosensibiliserande ämne följt av färgämneslaser) är ett nytt alternativ med goda kosmetiska resultat som kan användas vid superficiella basaliom. Tablettbehanling med etretinat (Tigason) kan prövas i svåra fall. Etretinat tillhör gruppen retinoider som har en normaliserande inverkan på keratiniseringsprocessen och celldifferentieringen i huden. Den exakta verkningsmekanismen är ej känd. Effekten observeras oftast efter några veckor till månaders behandling, men besvären återkommer vid utsatt behandling. Medicineringen har ofta svåra biverkningar vid effektiv dosering som oftast är hög (upptill 1mg/kg/dygn. Vanligaste biverkningar är cheilit/läpptorrhet, generell torrhet i huden, håravfall, muskel-och ledsmärtor samt illamående. Regelbunden blodprovskontroll är indicerat eftersom det är vanlig med förhöjda transaminaser, triglycerider och kolesterol vilka normaliceras vid seponering av behandlingen. Etretinat är teratogent och kvinnor i fertil ålder som behandlas

7 7 måste använda effektivt antikonseptionsmedel under behandlingstiden, men även i två år efter avslutat behandling. Uppföljning Barn till föräldrar med BCNS bör direkt efter födelsen genomgå en klinisk undersökning avseende palmara och plantara pits och minor features. Röntgenundesökning av revben, skalle och columna för att identifiera skelettdeformiteter bör utföras. Risken för medulloblastom är störst vid 2-3 års ålder. Därför rekommenderas neurologisk undersökning varje halvår upp till 7 års ålder. Årlig röntgen av över- och underkäke för att utesluta odontogena keratocystor rekommenderas när barnet är så stort att undersökningen går att genomföra. Käkcystorna är initialt asymptomatiska men kan utvecklas snabbt med risk för käkfraktur. Regelbunden årlig undersökning av hudkostymen hos dermatolog från tidiga barnår. Vuxna patienter med multipla basaliom bör kontrolleras hos dermatolog med 3-6 månaders intervall under hela livet. Behandling av multipla basaliom i sluten vård kan övervägas. I England finns en mycket aktiv patient förening som har årliga möten. Dokumentansvariga Detta dokument har utarbetats av Anne Birgitte Undén, Hudkliniken, Karolinska sjukhuset i samråd med arbetsgruppen för cancergenetiska mottagningar (medlemmar, se beskrivning i avsnittet allmän översikt ). Kontaktperson är Johan Hansson

8 8 Referenser 1. Jarisch, W. Zur Lehre von den Hautgeschwulsten. Arch Dermatol Syphilol (Berl), : Gorlin, R. J. and Goltz, R. W. Multiple nevoid basal-cell epithelioma, jaw cysts and bifid rib. N Engl J Med, : Evans, D. G., Ladusans, E. J., Rimmer, S., Burnell, L. D., Thakker, N., and Farndon, P. A. Complications of the naevoid basal cell carcinoma syndrome: results of a population based study. J Med Genet, : Wicking, C., Berkman, J., Wainwright, B., and Chenevix-Trench, G. Fine genetic mapping of the gene for nevoid basal cell carcinoma syndrome. Genomics, : 3: Wallberg, P. and Skog, E. The incidence of nevoid basal cell carcinoma in a area of Stockholm County during the period Acta Derm-Venereol, : Goldstein, A. M., Bale, S. H., Peck, G. L., and DiGiovanna, J. J. Sun exposure and basal cell carcinomas in the nevoid basal carcinoma syndrome. J Am Acad Dermatol, : 34: Farndon, P. A., Del Mastro, R. G., Evans, D. G., and Kilpatrick, M. W. Location of gene for Gorlin syndrome. Lancet, : Gailani, M. and et al. Developmental defects in Gorlin syndrome related to a putative tumor suppressor gene on chromosome 9. Cell, 1992: 69: Reis, A., Kuster, W., and Linss, G. Localization of the gene for naevoid basal cell carcinoma syndrome. Lancet, : Undén, A. B., Ståhle-Bäckdahl, M., Holmberg, E., Larsson, C., and Toftgård, R. Fine mapping of the locus for nevoid basal cell carcinoma syndrome on chromosome 9q. Acta Derm Venereol : 4-9

9 9 11.Hahn, H., Wicking, C., Zaphiropoulous, P. G., Gailani, M. R., Shanley, S., Chidambaram, A., Vorechovsky, I., Holmberg, E., Undén, A. B., Gillies, S., Negus, K., Smyth, I., Pressman, C., Leffell, D. J., Gerrard, B., Goldstein, A. M., Dean, M., Toftgård, R., Chenevix-Trench, G., Wainwright, B., and Bale, A. E. Mutations of the human homolog of Drosophila patched in the nevoid basal cell carcinoma syndrome. Cell, 1996b. 85: 6: Undén, A. B., Zaphiropoulos, P. G., Bruce, K., Toftgård, R., and Ståhle-Bäckdahl, M. Human patched, (PTCH) mrna is overexpressed consistently in tumor cells of both familial and sporadic basal cell carcinoma. Cancer Res : Kimonis, V. E., Goldstein, A. M., Pastakia,B., Yang, M. L., DiGiovanna, J. J., Bale, A. B., and Bale, S. J. Clinical manifestations in 105 persons with nevoid basal cell carcinoma syndrome. Am. J. Med. Genet :

10 10 Riktlinjer för utredning, uppföljning och omhändertagande När skall man misstänka hereditärt basaliom? Diagnostik av familjer med ärftlig basaliom baserar sig på anamnes och kliniska fynd. Tidig debut av sjukdomen - 80 % redan i barn- och ungdomsår - samt fullständig penetrans medför i typiska fall enkel diagnostik. BCNS skall misstänkas hos patienter med ett stort antal basaliom i ung ålder. Kardinal symptomen är multipla basaliom, förkalkningar i falx cerebri, sk palmara och plantara pits och käkcystor fastställer diagnosen. Röntgen av falx cerebri är en viktig undersökning som är positiv i 95%. Klinisk misstanke om BCNS bör föranleda remiss till hudklinik för diagnostik, uppföljning och behandling. När är mutationsundersökning indicerad? Mutationsundersökning kan erbjudas om en familjemedlem uppfyller kriterierna för BCNS. Prenatal diagnostik kan vara aktuellt i familjer där sjukdomsbilden är särskilt allvarlig med multipla embryonala anomalier. Mutationsundersökning kan även ha betydelse när den kliniska diagnosen är osäker. Idag är PTCH1-genen tillgänglig för analys. Knappt hälften av undersökta svenska BCNS familjer har mutationer i PTCH1 genen. Denna relativt låga siffra förklaras sannolikt av metodernas begränsade sensitivitet eftersom inga studier har visat att BCNS är genetiskt heterogen. Mutationsundersökning måste alltid föregås av genetisk rådgivning och kan initieras genom kontakt med Hudklinken, Karolinska Sjukhuset. Noggrann muntlig och skriftlig information om vad den genetiska undersökningen innebär lämnas alltid. Uppföljning av medlemmar i familjer med hereditärt basaliom. Medlemmar i familjer med BCNS bör följas upp av erfaren dermatolog. Alla familjemedlemmar rekommenderas undersökning av hela hudkostymen inklusive hand-och fotsulor. Familjemedlemmar utan kliniska fynd kontrolleras ej rutinmässigt. Barn till föräldrar med BCNS bör undersökas direkt efter födelsen avseende förekomst av pits i hand- eller fotsulor. Senare under barnaåren bör även röntgenundersökning av revben, skalle, över- och underkäke samt columna utföras för att identifiera eventuella anomalier eller cystor. Barn med BCNS har ökad risk för

11 11 medulloblastom och bör undersökas av neurolog. Regelbunden årlig undersökning av hudkostymen ingår från tidiga barnår. Vuxna patienter med multipla basaliom bör kontrolleras hos dermatolog (hela hudkostymen, inklusive hårbotten) med 3-6 månaders intervall under hela livet. Vid första besöket lämnas muntlig och skriftlig information om betydelsen av att undvika och/eller minimera riskfaktorer som solbad och röntgenstrålning. Kirurgisk behandlingen av basaliom bör ske så tidigt som möjligt för att begränsa ingreppets storlek.