State-of-the-art. Utredning, uppföljning och omhändertagande av personer med misstänkt ärftligt ökad risk för tumörsjukdom.

Transkript

1 State-of-the-art Utredning, uppföljning och omhändertagande av personer med misstänkt ärftligt ökad risk för tumörsjukdom Ovarialcancer

2 2 Innehållsförteckning: sid Definitioner 3 Epidemiologi 4 Etiologi och patogenes 4 Klinisk bild, tumörbiologi och prognos 4 Behandling av hereditär ovarialcancer 5 Åtgärder vid genetiskt ökad risk för ovarialcancer 5 Dokumentansvariga 7 Referenser 7 Riktlinjer för utredning, uppföljning och omhändertagande 10

3 3 Definitioner Ärftlig epitelial ovarialcancer Definieras som 1) En familjär ansamling av epiteliala ovarialcancerfall, oftast tillsammans med bröstcancerfall, förenligt med ett dominant nedärvningsmönster. En operativ definition är tre eller flera nära släktingar (första- resp. andragradssläktingar) 1 i samma släktgren och över minst två generationer som insjuknat i bröst- eller ovarialcancer, varav minst en i bröstcancer före 50 års ålder eller ovarialcancer före 60 års ålder. Vid utredning av familjär ansamling av ovarialcancer bedöms familjer med två nära släktingar där minst en insjuknat i ovarialcancer före 50 års ålder, och den andra antingen före 40 års ålder i bröstcancer eller före 50 års ålder i ovarialcancer sannolikt ha ärftligt bröst/ovarialcancersyndrom. 2) Påvisad mutation i BRCA1- eller BRCA2-generna. Två syndrom av hereditär bröst-ovarialcancer orsakas av mutationer i endera av två gener, BRCA1 på kromosom 17q21 (1) och BRCA2 på kromosom 13q14 (2). Andra ärftliga syndrom med viss ökad risk för ovarialcancer. HNPCC-syndromet är ett autosomalt dominant tillstånd framför allt associerat med hög risk att utveckla colon- och endometriecancer, men i dessa familjer finns en ca 10% risk för kvinnliga anlagsbärare att utveckla ovarialcancer. Se vidare i dokument coloncancer. Peutz-Jeghers syndrom karakteriseras av hamartom i colon och ökad risk för bröst-, ovarial- testikel- och gastrointestinalcancer (3). Familjärt ökad risk för ovarialcancer Föreligger då nära släktingar insjuknat i ovarialcancer, speciellt vid låg ålder. Risken för ovarialcancer är förhöjd hos en kvinna som har en förstagradssläkting, dvs. mor, syster eller dotter, med denna sjukdom. Riskökningen varierar i olika undersökningar. Nguyen et al redovisade i en översikt att 7-8% av kvinnor som själva behandlats för ovarialcancer hade 1-2 släktingar med ovarialcancer och uppskattade att hereditära ovarialcancersyndrom skulle svara för mindre än en procent av fallen (4). I en cancerregisterbaserad studie från Ontario fann Narod och medarbetare att 16% av kvinnorna med ovarialcancer hade familjemedlemmar med denna tumörsjukdom. En detaljerad genomgång av dessa fall visade att 5-10% skulle kunna vara ärftliga (5). 1 Förstagradsanhörig: förälder, barn, syskon; andragradsanhörig: far- och morföräldrar, barnbarn och syskonbarn

4 4 Epidemiologi Risken att insjukna i ovarialcancer före 80 års ålder är 1,6% för en svensk kvinna. Risken att insjukna i ovarialcancer påverkas av antalet graviditeter och är förhöjd vid infertilitet. Orala antikonceptionsmedel minskar risken. Någon association med hormonell substitution med östrogen i klimakteriet har inte påvisats. Det vanligaste syndromet vid hereditär ovarialcancer är bröst-ovarialcancersyndromet, som beror på mutationer i BRCA1-genen på kromosom 17q21 (1). Även mutationer i BRCA2-genen på kromosom 13q14 (2) ger sannolikt förhöjd risk för ovarialcancer om än med lägre penetrans än vid mutationer i BRCA1-genen. Det är osäkert om det finns någon hereditär form av enbart ovarialcancer som är skild från de hereditära bröst- och ovarialcancersyndromen (6). Bland oselekterade serier av kvinnor med ovarialcancer har mutation i BRCA1-genen påvisats i upp till 10%, i vissa fall utan påvisad familjeanamnes. BRCA1- och BRCA2-generna Se dokument avseende bröstcancer. Etiologi och patogenes. Det finns hållpunkter för att muterade BRCA1- resp. BRCA2-gener förhöjer risken för tumörsjukdom genom bristande DNA-reparation. Tumörceller med BRCA2 mutationer har nedsatt förmåga att reparera dubbelsträngsbrott, vilket skulle kunna vara en orsak till ökad risk för tumörförekomst, och som skulle kunna ha betydelse för behandlingen, då joniserande strålning är en viktig orsak till sådana strängbrott (7, 8). I praktiken har man dock inte funnit ökad strålkänslighet vid bröstcancer förorsakad av BRCA1/2 mutationer (9). Klinisk bild, tumörbiologi och prognos I familjer med BRCA1-mutationer är penetransen för ovarialcancer 25-60%, och penetransen för bröstcancer 50-80% (10, 11). Risken för ovarialcancer vid mutation i BRCA2-genen är lägre med en penetrans av 10-25% (11). I en svensk undersökning av tumörförekomst i familjer med BRCA1 och BRCA2 mutationer har man visat att risken för ovarialcancer vid BRCA2 mutationer kan vara överskattad (12). Flera studier har visat att hereditär ovarialcancer inträffar vid lägre ålder, ca 52 år i genomsnitt, jämfört med ca 59 år vid sporadiska fall (13, 14). Det finns undersökningar som visar att BRCA2-associerad ovarialcancer inträffar senare än BRCA1-associerad bröstcancer (15). Den kliniska presentationen skiljer sig i övriga avseenden ej från sporadiskt uppträdande ovarialcancer.

5 5 Ovarialcancer bland BRCA1/2-mutationsbärare domineras av serösa adenocarcinom, men även endometroida och odifferentierade andenocarcinom är ungefär lika vanliga som bland sporadisk ovarialcancer (16). Det finns motstridiga resultat beträffande prognosen i jämförelse med sporadisk ovarialcancer (17). Ovarier som profylaktiskt avlägsnats hos kvinnor med förhöjd risk för ovarialcancer förefaller ha en hög frekvens patologiska förändringar i jämförelse med kvinnor utan förhöjd risk (18). Det är oklart hur risken för hereditär ovarialcancer påverkas av riskfaktorer definierade för sporadisk ovarialcancer. I en undersökning fann Narod och medarbetare att risken för ovarialcancer inte minskade med ökande paritet till skillnad från sporadisk ovarialcancer men att högre ålder vid sista födelsen föreföll ha en skyddande effekt (19). En internationell grupp studerade effekten av oral antikonception bland kvinnor med ärftlig bröstcancer i jämförelse med deras systrar. Vid såväl mutation i BRCA1 som i BRCA2-generna fann man en skyddande effekt som var högre för längre användningstid. Denna effekt kvarstod efter justering för paritet och ålder för första och sista graviditet (20). Behandling av hereditär ovarialcancer Behandlingen sker som vid sporadiskt ovarialcancer. Observera dock att behov av kontroller av brösten kan föreligga vid misstanke om hereditärt bröst- /ovarialcancersyndrom. Åtgärder vid genetiskt ökad risk för ovarialcancer Effekten av rekommendationerna nedan angående handläggning av kvinnor med en ärftligt ökad risk för ovarialcancer är på flera punkter oklar. Det är därför väsentligt att en strukturerad uppföljning kommer till stånd för att medge framtida evaluering. Liknande rekommendationer har bl.a. antagits av amerikanska arbetsgrupper (21). Kemoprevention Ingen metod är känd för preventiv behandling. P-piller liksom många graviditeter minskar risken för sporadisk ovarialcancer. En studie av Narod och medarbetare talar för att p-piller kan minska risken för ovarialcancer bland mutationsbärare utan att påtagligt öka risken för bröstcancer (20).

6 6 Kontrollundersökningar för tidigupptäckt Det finns ingen etablerad metod för screening. I amerikanska rekommendationer föreslås undersökning två gånger årligen med ultraljud och CA-125 (21). Dørum och medarbetare[ redovisar en hälsokontroll av 180 kvinnor med familjär ovarialcancer. Man fann nio fall av ovarialcancer (två vid profylaktisk ooforektomi p.g.a. bröstcancer) och sju benigna ovarialtumörer, liksom fyra bröstcancerfall. Vid undersökningen av ovarier användes palpation, transvaginalt ultraljud och CA-125. Bland tumörfallen hade 4 förhöjda värden av CA-125. Användningen av denna markör bedöms allmänt som osäker och bör därför betraktas som en experimentell metod (22). Profylaktisk kirurgi Profylaktisk ooforectomi erbjuds för att minska risken för ovarialcancer. Dock finns flera rapporter angående peritoneal carcinomatos med samma histologi som ovarialcancer efter ooforektomi vid familjär ovarialcancer (23). Piver och medarbetare (24) rapporterade bland 324 kvinnor som genomgått profylaktisk ooforektomi sex fall av peritoneal carcinomatos 1-27 år efter ooforektomin. Struewing och medarbetare (25) rapporterade en uppföljning av 12 familjer. Bland 346 förstagradssläktingar (1600 personår) inträffade 8 ovarialcancerfall, vilket jämfördes med två fall av peritoneal carcinomatos bland 44 ooforektomerade kvinnor (460 personår). Jämfört med den förväntad förekomsten var den relativa risken halverad efter ooforektomin, men konfidensintervallen var stora, vilket gör resultaten svårtolkade. I en modell antogs att ooforektomi skulle leda till 50% reduktion av ovarialcancer, men att stadieindelningen inte skulle påverkas av använda screeningprocedurer. I deras modell ledde profylaktisk ooforektomi till begränsad vinst (0-1,7 års överlevnadsvinst) (26). En prospektiv studie har startats vid några institutioner för att studera hur vanligt förekommande peritoneal carcinomatos är efter ooforectomi. Hormonell antikonception och endokrin substitution i klimakteriet Det finns en undersökning som visar att p-piller kan minska risken för ovarialcancer bland BRCA1-mutationsbärare (20). Det finns viss osäkerhet för bröstcancer hos denna grupp särskilt om p-piller ges före den första graviditeten (27). Hormonell substitution efter ooforectomi eller i klimakteriet skulle kunna påverka risken för bröstcancer. Det är dock oklart i vilken utsträckning den ärftliga bröstcancerns penetrans påverkas.

7 7 Dokumentansvariga För innehållet i detta dokument ansvarar arbetsgruppen för cancergenetiska mottagningar (medlemmar, se beskrivning i avsnittet allmän översikt ). Kontaktperson är Arne Wallgren. Referenser 1. Miki Y, Swensen J, Skolnick, et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science 1994;266: Wooster R, Bignell G, Lancaster J, et al. Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2. Nature 1995;378: Christian C, McLoughlin T, ES C, Eisenberg M. Peutz-Jeghers syndrome asssociated with functioning ovarian tumor. JAMA 1964;190: Nguyen HN, Averette HE, Janicek M. Ovarian carcinoma. A review of the significance of familial risk factors and the role of prophylactic oophorectomy in cancer prevention. Cancer 1994;74: Narod SA, Madlensky L, Bradley L, et al. Hereditary and familial ovarian cancer in southern Ontario. Cancer 1994;74: Liede A, Tonin PN, Sun CC, et al. Is hereditary site-specific ovarian cancer a distinct genetic condition? Am J Med Genet 1998;75: Abbot D, Freeman M, Holt J. Double-strand break repair deficiency and radiation sensitivity in BRCA2 mutant cancer cells. JNCI 1998;90: Law J. Cancers detected and induced in mammographic screening: new screening schedules and younger women with family history. Br J Radiol 1997;70: Pierce LJ, Strawderman M, Narod SA, et al. Effect of radiotherapy after breast-conserving treatment in women with breast cancer and germline BRCA1/2 mutations. J Clin Oncol 2000;18 (19): Easton DF, Ford D, Bishop DT. Breast and ovarian cancer incidence in BRCA1-mutation carriers. Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet 1995;56: Ford D, Easton DF, Stratton M, et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families. The Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet 1998;62: Johannsson O, Loman N, Møller T, Kristoffersson U, Borg Å, Olsson H. Incidence of malignant tumours in relatives of BRCA1 and BRCA2 germline mutation carriers. Eur J Cancer 1999;35:

8 8 13. Goldberg JM, Piver MS, Jishi MF, Blumenson L. Age at onset of ovarian cancer in women with a strong family history of ovarian cancer. Gynecol Oncol 1997;66: Piver MS, Goldberg JM, Tsukada Y, Mettlin CJ, Jishi MF, Natarajan N. Characteristics of familial ovarian cancer: a report of the first 1,000 families in the Gilda Radner Familial Ovarian Cancer Registry. Eur J Gynaecol Oncol 1996;17: Boyd J, Sonoda Y, Federici MG, et al. Clinicopathologic features of BRCA-linked and sporadic ovarian cancer. Jama 2000;283: Rubin SC, Benjamin I, Behbakht K, et al. Clinical and pathological features of ovarian cancer in women with germ-line mutations of BRCA1. N Engl J Med 1996;335: Johannsson OT, Ranstam J, Borg Å, Olsson H. Survival of BRCA1 breast and ovarian cancer patients: a population-based study from southern Sweden. J Clin Oncol 1998;16: Salazar H, Godwin AK, Daly MB, et al. Microscopic benign and invasive malignant neoplasms and a cancer-prone phenotype in prophylactic oophorectomies. J Natl Cancer Inst 1996;88: Narod SA, Goldgar D, Cannon Albright L, et al. Risk modifiers in carriers of BRCA1 mutations. Int J Cancer 1995;64: Narod S, Risch H, Moslehi R, et al. Oral contraceptives and the risk of hereditary ovarian cancer. New Engl J Med 1998;339: Burke W, Daly M, Garber J, et al. Rekommendations for follow-up care of individuals with an inherited predisposition to cancer. II. BRCA1 and BRCA2. Cancer Genetics Studies Consortium. JAMA 1997;277: Dørum A, Kristensen GB, Abeler VM, Trope CG, Moller P. Early detection of familial ovarian cancer. Eur J Cancer 1996;32a: Tobacman JK, Greene MH, Tucker MA, Costa J, Kase R, Fraumeni JF, Jr. Intra-abdominal carcinomatosis after prophylactic oophorectomy in ovarian-cancer-prone families. Lancet 1982;2: Piver MS, Jishi MF, Tsukada Y, Nava G. Primary peritoneal carcinoma after prophylactic oophorectomy in women with a family history of ovarian cancer. A report of the Gilda Radner Familial Ovarian Cancer Registry. Cancer 1993;71: Struewing JP, Watson P, Easton DF, Ponder BA, Lynch HT, Tucker MA. Prophylactic oophorectomy in inherited breast/ovarian cancer families. J Natl Cancer Inst Monogr 1995;17:33-5.

9 9 26. Schrag D, Kuntz KM, Garber JE, Weeks JC. Decision analysis--effects of prophylactic mastectomy and oophorectomy on life expectancy among women with BRCA1 or BRCA2 mutations. N Engl J Med 1997;336: Ursin G, Henderson BE, Haile RW, et al. Does oral contraceptive use increase the risk of breast cancer in women with BRCA1/BRCA2 mutations more than in other women? Cancer Res 1997;57:

10 10 Riktlinjer för utredning, uppföljning och omhändertagande När skall man misstänka hereditär ovarialcancer? Diagnosen baseras på familjeanamnesen, som utvisar en dominant nedärvning av ovarialcancer eller bröst-ovarialcancer, eller känd ovarialcancerassocierad mutation i familjen. Anlaget kan ärvas genom en man och därför kan t ex. farmor och sondotter med ovarialcancer antyda ett lika starkt samband som mellan mor och dotter. Då låg insjuknandeålder ( bröstcancer före 40 år eller ovarialcancer före 50 års ålder) eller samtidig förekomst av ovarial- och bröstcancer hos en individ, talar för genetisk orsak, bör i dessa fall genetisk utredning övervägas även om antalet fall i familjen är mindre än tre. När är mutationsundersökning indicerad? Två typer av mutationsundersökningar finns. Mutationsscreening innebär att man undersöker en eller flera cancergener i dess helhet för att påvisa en mutation som orsakar sjukdomen i den aktuella familjen. För att kunna göra mutationsscreening krävs förutom att kriterierna för detta är uppfyllda (se nedan) att det finns en person som behandlats för den aktuella sjudomen och som vill medverka genom att lämna ett blodprov. Om sjukdomsorsakande mutation påvisats i en familj kan friska släktingar erbjudas anlagsbärartest. Anlagsbärartest är en mindre omfattande genetisk undersökning som visar om man bär den aktuella mutationen eller ej. Anlagsbärare har kraftigt förhöjd risk, medan icke anlagsbärare har samma risk som befolkningen i övrigt Utredningen bör ske vid en cancergenetisk mottagning. Eventuell mutationsundersökning måste föregås av genetisk rådgivning. Endast BRCA1 och BRCA2-generna är idag aktuella för rutinmässig analys. För båda generna gäller att sannolikheten är låg att finna mutation om ej dominerande antal fall i familjen är yngre än 50 år vid insjuknandet. Familjens geografiska eller etniska ursprung kan ge viss vägledning om sannolikhet och typ av mutation. Manlig bröstcancer är främst associerat med mutationer i BRCA2-genen, men är sällsynt förekommande familjärt. Däremot, om manlig bröstcancer förekommer i en familj med familjär förekomst av kvinnlig bröstcancer och ovarialcancer, ökar sannolikheten för mutation av BRCA2-genen. Av dessa anledningar bör mutationsscreening begränsas till familjer som uppfyller kriterierna enligt nedan ( se även sidan 4):

11 11 1) Dominant nedärvningsmönster med tre eller flera nära släktingar (första- resp. andragradssläktingar) i samma släktgren och över minst två generationer som insjuknat i bröst eller ovarialcancer, varav minst en insjuknat med bröstcancer före 50 års ålder eller ovarialcancer före 60 års ålder. 2) Två nära släktingar varav minst en insjuknat före 40 års ålder i bröstcancer eller ovarialcancer före 50 års ålder och den andra i ovarialcancer. Uppföljning kvinnor med ärftligt ökad risk för ovarialcancer Ärftligt ökad risk för ovarialcancer är ett så pass vanligt tillstånd att kunskap om handläggning bör finnas på länssjukhusnivå. Ett cancergenetiskt nätverk, bestående av gynekolog, bröstkirurg och psykosocial resursperson bör därför finnas i regionen. Efter riskbedömning bör kvinnorna följas upp på hemorten av gynekolog (respektive bröstkirurg vid bröst- ovarialcancer) med särskild erfarenhet att handlägga sådana fall. Riskbedömningen av en enskild individ kan leda till någon av följande slutsatser: 1. a. Ingen misstanke om hereditär cancer b. person som testats för känd mutation i familjen och som ej bär mutationen. Ingen speciell uppföljning nödvändig. 2. Enligt familjeutredningen föreligger ökad risk för ovarialcancer baserad på epidemiologiska data. Rekommendationer om kontroll är aktuella 3. Dominant nedärvningsmönster misstänks efter släktutredning. Ingen mutation har dock kunnat påvisas i familjen. Livstidsrisken att drabbas av ovarialcancer är 10-20%. Rekommendationer om kontroll är aktuella. Information om profylaktisk kirurgi kan vara indicerad i vissa familjer. 4. Mutationsanalys har visat muterad BRCA1- eller BRCA2-gen hos individen. Risken kan bedömas till 10-60% att under livstiden utveckla ovarialcancer. Rekommendationer om kontroll blir aktuell liksom information om möjliga profylaktiska kirurgiska åtgärder. Sammanfattning av åtgärder vid risker överstigande 10% 1 Uppföljning och kontroll Start ca 5-10 år före tidigaste fall eller från ca 40 års ålder vid små familjer. Klinisk undersökning och ultraljud en till två gånger årligen. CA-125 är experimentellt, men kan prövas och utvärderas i denna högriskgrupp.

12 12 Vid BRCA1 och BRCA2-mutationer bör bröstundersökningar erbjudas enligt programmet för ärftlig bröstcancer 2 Profylaktisk kirurgi Det finns en viss osäkerhet vad avser riskreduktionen för ovarialcancer. Hormonsubstitution vid premenopausal ooforektomi är rimlig även med beaktande av den eventuellt ökade risken för bröstcancer. Hormonsubstitution efter klimakteriet kan möjligen vara mera tveksam om ej förenad med profylaktisk mastektomi. En noggrann diskussion med patienten angående för- och nackdelar med substitution är därför nödvändig och vilka åtgärder som är rimliga bör avgöras från fall till fall.