Nationellt vårdprogram. Malignt hudmelanom

Transkript

1 Nationellt vårdprogram Malignt hudmelanom Utarbetat av Svenska Melanomstudiegruppen 2007 och Vårdprogram för Hudmelanom och Dysplastiska Naevi i Sydöstra regionen Sydöstsvenska vårdprogramgruppen för malignt melanom och Onkologiskt Centrum för Sydöstra sjukvårdsregionen

2 INLEDNING med regional information... 2 DEFINITION... 2 EPIDEMIOLOGI... 2 ETIOLOGI OCH PATOGENES... 6 PREVENTION SYMPTOM OCH KLINISK BILD MALIGNT MELANOM UTREDNING/DIAGNOSTIK TNM-KLASSIFIKATION FÖR HUDMELANOM HISTOPATOLOGISK BEDÖMNING SJUKDOMSFÖRLOPP KIRURGISK BEHANDLING REGIONALA REMITTERINGSVÄGAR OMHÄNDERTAGANDE UPPFÖLJNING EFTER OPERATION AV PRIMÄRT MALIGNT MELANOM UPPFÖLJNING AV MALIGNT MELANOM INFORMATION MELANOMBLANKETTER STRÅLBEHANDLING FARMAKOLOGISK BEHANDLING REFERENSER SAMMANFATTANDE REGIONAL INFORMATION

3 Inledning Under var malignt hudmelanom den maligna tumörsjukdom som ökade snabbast i Sverige. Under senare delen av 1990-talet minskade ökningstakten tillfälligt, men efter år 2000 ses på nytt en incidensökning. Majoriteten av hudmelanomen orsakas av solens ultravioletta strålning (UV) och ökningen anses bero på ändrade solvanor. Ett antal fenotypiska egenskaper som modifierar UV-strålningens biologiska effekter har identifierats. Dessutom vet vi att tidig diagnostik och behandling leder till förbättrad överlevnad och en minskad risk för spridd sjukdom. Det är en allmän bedömning att både primär prevention och tidig diagnostik fordras för att man på sikt skall kunna minska både incidens och mortalitet. En väsentlig del av detta dokument tar därför fasta på preventionsaspekter. Dessutom lämnas rekommendationer angående diagnostik, behandling och uppföljning. Det regionala vårdprogrammet för maligna melanom startades i Sydöstra regionen Syftet med Sydöstra regionens vårdprogramgrupp är att, genom ett nära samarbete mellan olika specialiteter inom regionen, skapa förutsättningar för enhetlig diagnostik och behandling av malignt hudmelanom samt att bedriva gemensam forskning och tillämpa dess resultat till gagn för patienter med malignt melanom. De regionala avsnitten för Sydöstra sjukvårdsregionen är skrivna i rött och infogade i det Nationella Vårdprogrammet för 2007 och är ett komplement till detta. De regionala delarna berör remitteringsvägar, rekommendationer för behandling och regional registrering av malignt melanom, melanom in situ och lentigo maligna (melanoma in situ=clarknivå I) och av dysplastiskt naevussyndrom. Sedan januari 1991 skall samtliga nyupptäckta fall av primärt malignt hudmelanom och dysplastiskt naevussyndrom rapporteras till ett vårdprogramregister för malignt melanom. Den 5:e versionen av vårdprogrammet är en naturlig fortsättning till tidigare utgåvor. Definition Malignt hudmelanom är en elakartad tumör som utgår från melanocyter, vars funktion är att producera melaninpigment. Huvudparten av alla maligna melanom uppstår i huden. Andra lokaler där melanom kan utvecklas är ögon, vulva/vagina, anus och övriga slemhinnor. Med malignt melanom i denna text avses malignt hudmelanom. Epidemiologi Invasivt malignt hudmelanom utgör 4.2% av alla registerade maligna tumörer i Sverige och är den 7:e vanligaste tumörformen hos män och den 6:e vanligaste hos kvinnor (Cancer Incidence in Sweden 2005). Jämfört med andra europeiska länder är incidensen i Sverige hög. Sett över en 20- årsperiod är det en av de snabbast ökande maligna tumörerna i befolkningen med en genomsnittlig årlig incidensökning på 2.2 % för män och 1.9 % för kvinnor kvinnor. Den åldersstandardiserade incidensen var år 2005 hos män 25.5 och hos kvinnor 21.3 fall per invånare (standardpopulation år 2000). 2

4 Figur 1. Incidens i Sverige och Sydöstra regionen kvinnor Sydöstra kvinnor Riket män Sydöstra män Riket Källa: Folkhälsan i Siffror, EpC, Socialstyrelsen och Sydöstra regionen. Den årliga ändringen av incidensen av malignt melanom i procent för olika 10-årsperioder Män Kvinnor * 3.7* * * 2.6* *Signifikanta trender övriga trender ej signifikanta. År 1960 registrerades 230 och år nya fall av invasivt hudmelanom i Svenska Cancerregistret (Cancer Incidence in Sweden 2005) (Figur 1). Den genomsnittliga årliga incidensökningen var % (Thörn et al 1989) registrerades ingen signifikant incidensökning (1,1 % hos män resp. 0,4 % hos kvinnor) (Lindholm et al. 2004). För perioden ses ånyo en signifikant ökning (2,8%) hos män och (2,6%) hos kvinnor. Ökningen sker hos personer 50 år och äldre (Figur 2-3) (Malignt hudmelanom. Nationellt kvalitetsregister ). 3

5 Figur 2. Incidens i Sverige och Sydöstra regionen , för personer under 50 år kvinnor Sydöstra kvinnor Riket män Sydöstra män Riket Källa: Folkhälsan i Siffror, EpC, Socialstyrelsen och Sydöstra regionen. Figur 3. Incidens i Sverige och Sydöstra regionen , för personer över 50 år kvinnor Sydöstra kvinnor Riket män Sydöstra män Riket Källa: Folkhälsan i Siffror, EpC, Socialstyrelsen och Sydöstra regionen. Epidemiologiska studier som syftar till prediktion av cancerincidensen i Norden har angivit att malignt melanom kommer att fortsätta att öka de närmaste två decennierna (Engeland et al 1995). I Sydöstra regionen fyrdubblades antalet diagnostiserade maligna melanom mellan åren 1970 och 2005 (från 78 till 323 stycken). Den åldersstandariserade incidensen ökade hos män från 8 4

6 till 26/ individer och hos kvinnor från 9 till 21/ individer (ref.population år 2000). Incidensökningen följs ej av motsvarande mortalitetsökning. I vår region dog 24 patienter av melanomsjukdom 1997 och resp Den åldersstandardiserade mortaliteten var för 2003 hos män 7/ individer och hos kvinnor 5/ individer. Malignt melanom är en tumörsjukdom som är utomordentligt ovanlig i barnaåren. Den börjar uppträda efter puberteten och kan sedan förekomma i alla åldrar. En fördubbling av antalet ungdomsmelanom (före 20 års ålder) har dock noterats i Sverige under perioden (Karlsson et al 1998). Under 50 års ålder är melanom vanligare hos kvinnor än hos män, medan motsatsen gäller för äldre individer. Medianåldern vid diagnos är 63 år hos män och 58 år hos kvinnor. Patienter med lentigo maligna melanom (LMM) har i regel högre insjuknandeålder. Lokalisationen av melanom på kroppsytan varierar mellan könen (Thörn et al 1989) (Figur 4). Den dominerande lokalisationen för kvinnor är nedre extremiteter medan bålen är den vanligaste lokalistaionen hos män. Det finns även åldersrelaterad skillnad avseende lokalisation. Yngre kvinnor har oftare bålmelanom än äldre kvinnor och melanom i öron-näs-halsregionen är vanligare vid högre ålder för bägge könen. Skillnaderna antas vara beroende på olikheter i soloch klädesvanor. Under 90-talet sågs en viss ökning av bålmelanom hos kvinnor äldre än 50 år. Figur 4. Lokalisation av melanom relaterat till kön och ålder 100% 80% 60% 40% Head-neck Upper extrem. Trunk Hand-Foot Lower extrem. Unspec. 20% % 17 < 50 Men < 50 Women 50 + Huvuddelen (95 %) av de nydiagnostiserade melanomen var i stadium I-II d.v.s. utan regional lymfkörtel- eller fjärrmetastasering. De sistnämnda stadierna utgör vid diagnos 3% (stadium III) resp. 2 % (stadium IV). I och med att förbättrad stadiendelning avseende lymfkörtelmetastaser med sentinel node teknik införs (se nedan) kommer fallen med kliniskt icke palpabla lymförtlar men med mikroskopiskt spridd sjukdom att öka de närmaste åren. 5

7 Mer än vart femte melanom (hos kvinnor t.o.m. vart fjärde) som diagnostiserades under 90-talet var mindre än 5 mm i diameter. Detta tyder på en ökad uppmärksamhet hos såväl patienter som bland diagnostiker. I Sverige är drygt 60 % av melanomen av superficial spreading type (SSM) medan nodulära melanom utgör 20 % och lentiginösa melanom ca 7 %. Mediantjockleken av melanom var under 90-talet 1.0 mm för män och 0,85 mm hos kvinnor. Melanomen har jämfört med tidigare decennier blivit tunnare men under den senaste 10- årsperioden har ingen ytterligare minskning iakttagits. Cirka en fjärdedel av melanomen är dock tjockare än 2 mm (T3-T4 tumörer) och denna andel har ej minskat. Förekomst av histopatologiskt verifierad ulceration av primärtumören innebär en försämrad prognos och påvisas hos mer än 25 % av män och 20 % av kvinnliga patienter. Överlevnaden vid malignt hudmelanom har förbättrats var 5-års överlevnaden cirka 50 % för att på 1990-talet ha ökat till 91,5 % och den är ännu högre hos kvinnor och yngre individer (Lindholm et al 2004). Faktorer som är negativt relaterade till överlevnad är stor tumörtjocklek, förekomst av ulceration, hög Clark-nivå, lokalisation till händer, fötter och bålen, nodulär histopatologisk typ, hög ålder, manligt kön och melanomdiameter överstigande 15 mm (Lindholm et al 2004). För närvarande avlider omkring 350 personer årligen i Sverige på grund av hudmelanom. Tidigare har mortaliteten genomsnittligt ökat med 3 % per år sedan 1960 (Thörn et al 1989). En detaljerad undersökning av mortalitetsutvecklingen vid malignt hudmelanom i Sverige visar dock att mortaliteten ökat mindre bland kvinnor jämfört med män under senare år. Exempelvis ökade mortaliteten under perioden med 2,0 % för män och inte alls för kvinnor (Thörn et al 1992). Under har mortaliteten minskat med 2,3 % hos kvinnor och yngre individer och t.o.m. ännu mer i Stockholm-Gotlandregionen (Cohn Cedermark et al 2000). Liknande mortalitetsminskningar har setts i USA, Australien och New Zealand (La Vechia et al 1999). Orsaken till detta beror sannolikt på förbättrad tidig diagnostik. Etiologi och patogenes Riskfaktorer Solbestrålning har visat sig vara den viktigaste kända omgivningsfaktorn för uppkomst av malignt melanom. Så kallade latitudstudier visar att risken för malignt melanom ökar hos vit befolkning i länder nära ekvatorn (Armstrong 1984). Även inom Sverige spelar latituden en roll. Incidensen är mer än dubbelt så hög i södra som i norra Sverige (Mattsson 1978). Migrationstudier visar att vit befolkning som flyttar till sydliga länder löper en ökad risk att insjukna i malignt melanom (Dobson & Leader 1982; Katz et al 1982). Emellertid är sambandet mellan solexposition och utveckling av hudmelanom komplext då det är intermittent intensiv exponering, med akut solbrännskada, som tycks vara skadligast (Westerdahl 1995). Många studier har pekat på att solbrännskador som uppkommit under uppväxtåren skulle medföra en större risk för att insjukna i melanom, men även solbrännskador i vuxen ålder medför en riskökning. 6

8 Förutom solen finns i vår omgivning en mängd andra UV strålningskällor. Ur klinisk synvinkel torde solarier, vilka huvudsakligen producerar UVA strålning, vara viktigast då det finns ett flertal studier som påvisar ett starkt positivt samband mellan solariebruk och melanom (Westerdahl et al 2000). På grund av metodologiska tillkortakommanden i flertalet studier går det dock inte att dra helt säkra slutsatser. Studier av olika folkslag med varierande melaninpigmentering visar att den höga incidensen och den kraftiga incidensökningen är exklusiv för vit befolkning. Det är en allmän uppfattning att förmågan att skydda sig genom melaninpigmentering modifierar risken. Sålunda uppvisar individer med ljus hud, fräknar och blont eller rött hår, dvs. individer med sämre pigmenteringsförmåga, en klart ökad risk för melanom. Nyligen har visats att vissa normalt förekommande varianter av ett protein kallat melanocortinreceptorn 1, involverat i kontroll av pigmentering, är associerade med ökad risk för melanom. Vidare finns det i litteraturen entydiga data talande för att riklig förekomst av naevi, både vanliga och atypiska, är en betydelsefull riskfaktor. Ett flertal studier har visat att solexposition under barnaåren är en riskfaktor för utveckling av nevi (för översikt se Ringborg et al 1997). Således kan UV-strålningen omvandla melanocyter till nevusceller. Sannolikt kan UV-strålningen ytterligare bidra till en malign transformation av nevusceller både på grund av dess initierande och promoverande effekt. Ett större antal nevi finns hos svenska barn som är blåögda, som har blond eller brun hårfärg eller som har hudtyp I eller II jämfört med brunögda, de med svart eller röd hårfärg eller med hudtyp III-IV (Synnerstad et al 2004). Andra, hittills okända, faktorer kan också ha en promoverande effekt. Ett minskat antal nevi ses hos barn med atopisk dermatit (förekomst hos 24 % av undersökta barn) men ej hos barn med astma eller allergisk rhinoconjunctivit, vilket skulle kunna tyda på att i huden lokaliserad inflammatorisk reaktion skulle inhibera melanocytväxt och/eller progression till nevi (Synnerstad et al 2004). Motsvarande minskning av nevi hos vuxna med atopisk dermatit har även beskrivits hos vuxna (Broberg & Augustsson 2000) Patienter som har haft ett melanom löper en ökad risk att få ett andra primärt melanom (Scheibner et al 1982). I en svensk undersökning var risken för en patient med hudmelanom att få ett nytt primärt melanom 9,5 gånger större än för normalbefolkningen (Wassberg et al 1996), och risken tjugofaldig att utveckla ett invasivt melanom vid förekomst av melanoma in situ (Wassberg et al 1999). Ärftliga fall av malignt melanom bedöms uppgå till cirka 4-10 % av totala antalet melanom. I flertalet av släkter med hereditärt melanom förekommer en familjär benägenhet att utveckla nevi som kliniskt och histopatologiskt skiljer sig från banala nevi. Dessa benämnes dysplastiska nevi och kopplingen mellan hereditet för malignt melanom och familjär benägenhet att utveckla dysplastiska naevi benämnes dysplastiskt nevussyndrom. Hållpunkter har erhållits för att dysplastiska nevi är potentiella förstadier till maligna melanom. Riskberäkningar har visat att den hälft av familjemedlemmarna som hade dysplastiskt nevussyndrom löper en livstidsrisk som närmar sig 100 %, men denna riskbedömning är sannolikt en överskattning då den bygger på studier av familjer med stort antal melanomfall. Dysplastiskt nevussyndrom/heriditärt melanom är autosomalt dominant ärftligt (se nedan). 7

9 Ett sällsynt ärftligt tillstånd som är kopplat till en kraftig överrisk för malignt melanom är xeroderma pigmentosum. Detta är ett recessivt ärftligt syndrom som beror på en defekt reparation av UV-inducerade DNA-skador. Risken att få malignt melanom är cirka 2000 gånger större jämfört med normalpopulationen (Kraemer et al 1987). Även detta tillstånd styrker således sambandet mellan solens UV-strålning och risk för malignt melanom. Några relationer till tobaksrökning, alkoholintag eller hormonella faktorer har ej iakttagits (Westerdahl et al 1996). Genom att kombinera riskfaktorer (antal naevi, förekomst av fräknar, dysplastiska naevi samt upprepade brännskador) kan populationer med avsevärt ökad risk identifieras (MacKie et al 1989). Etiologi Det råder idag konsensus om att solens UV-strålning är den viktigaste orsaken till malignt melanom. Detta samband har bedömts svara för cirka % av alla maligna hudmelanom. UV-strålning är elektromagnetisk strålning som klassiskt indelas i UVA ( nm), UVB ( nm) och UVC ( nm). UVC absorberas i ozonlagret varför man kan bortse från denna strålning på jordytan. Det är fortfarande oklart vilka våglängder inom UV-området som är betydelsefulla. De cellulära och biologiska effekter av UV-strålning som bidrar till canceruppkomst innefattar DNA-skada/mutationer, cellulär tillväxtstimulering, störning av immunsystemet och inflammation. Det är idag inte klarlagt hur stor den relativa betydelsen av dessa olika effekter av UV-strålning är för den slutliga melanomuppkomsten, även om man ofta antar att den DNAskadande förmågan är viktigast. UVA och UVB har i dessa sammanhang olika effekter både kvalitativt och kvantitativt. Svårigheter att framkalla malignt melanom på försöksdjur är en orsak till att stora oklarheter föreligger vad gäller etiologiska mekanismer. Tidigare har dels en fiskmodell och en dels opossumråttor används. Nu finns ett flertal genetiskt modifierade musmodeller för UV framkallat melanom. Någon jämförelse mellan effekten av UVB och UVA finns ännu inte i modellsystem. Hereditet för malignt melanom och dysplastiskt nevussyndrom har på senare år varit föremål för studier. Tidiga genetiska kopplingsstudier har talat för genetiska förändringar på kromosomerna 1 och 9 (Bale et al 1989; Cannon-Albright et al 1992). Mutation av CDKN2A-genen på den korta armen av kromosom 9 (9p21) har påvisats i en del familjer med ärftligt melanom, även i Sverige (Borg et al 1996, Platz et al 1997). I dessa CDKN2A-familjer har man också registrerat en ökad risk att drabbas av pankreascancer och eventuellt bröstcancer (Borg et al. JNCI 2000). I den svenska befolkningen finns en specifik s.k. founder-mutation (en insertion av en extra arginin aminosyra i position 113), i CDKN2 genen som är den dominerande genetiska förändringen som hittills påvisats. Ett internationellt samarbete pågår inom ett konsortium, GenoMEL, som syftar till att öka kunskaperna om genetiska faktorer som predisponerar för melanom. Ytterligare information omgenomel och dess aktiviteter erhålles på I en stor internationell studie av melanomfamiljer med nedärvda CDKN2A mutationer beräknades livstidsrisken att utveckla melanom hos anlagsbärare till ca 67% (Bishop et al, 2002). Melanomrisken uppvisade dock en påtaglig geografisk variation, såtillvida att 8

10 anlagsbärare i Australien uppvisade en betydligt högre livstidsrisk för melanom än anlagsbärare i Europa, medan risken i USA låg däremellan. Enstaka utländska familjer varav en i Norge, har uppvisat mutationer i genen för ett cellcykelberoende kinas (CDK4), som också har en cellcykelreglerande funktion (Zuo et al 1996, Soufir et al 1998, Molven et al 2005). Stora ansträngningar görs för att identifiera ytterligare melanompredisponeranede gener, eftersom den bakomliggade orsaken är okänd för majoriteten av melanomfamiljer. Nyligen har ett nytt locus för en tänkbar melanomgen identifierats på den korta armen av kromosom 1 (1p22), men ingen gen har ännu identifierats (Gillanders et al, 2003). I en studie av tre danska familjer med bade okulärt och kutant melanoma påvisades koppling till kromosom 9q21, men ingen melanompredisponeradne gen har ännu hittats (Jonsson G et al 2005). Studier av både primära tumörer och metastaser från patienter med malignt melanom har visat att gener involverade i reglering av cellcykeln ofta är förändrade. Dessa förändringar berör både tumörsupressorgener och proto-onkgener. Sålunda har det visats att förlust av supressorgenen CDKN2A på grund av deletioner är vanlig i melanomtumörer och dylika förluster tycks vara associerade till en försämrad prognos (Grafström et al 2005). På senare år har det även kommit åtskilliga rapporter som visar att aktiverande mutationer i NRAS och BRAF generna är mycket vanligt förekommande. Aktivering av dessa gener leder bland annat till effekter som cellproliferation och minskad benägenhet till apoptos genom stimulering av intracellulära signalvägar, till exempel så kallade MAP-kinaser. Aktiverande NRAS mutationer förkommer hos ca % av melanomtumörer. De vanligaste mutationerna är lokaliserade till kodon 61 där en hot-spot för UVB-skador finns och dessa mutationer är också vanligare i melanomtumörer på kroniskt solexponerade hudytor. Dessa kodon 61 NRAS mutationer är också betydligt vanligare i melanomtumörer hos patienter med hereditet och nedärvda CDKN2A mutationer, möjligen som ett resultat av UV-hypermutablitet (Eskandarpour et al 2003). Nyligen har det rapporterats att aktiverande mutationer i BRAF genen, som kodar för det protein som aktiveras av rasproteinerna är ännu vanligare i melanomtumörer (Davies et al). En specifik mutation i kodon 600 (V600E) dominerar helt och har rapporterats föreligga hos % av melanomtumörer. Dessa mutationer har, förutom i melanom, även påvisats i liknande frekvens i benigna nevi (Pollock et al 2003.). Sammantaget har således upp till 80-85% av samtliga melanomtumörer aktiverande mutationer i antingen NRAS eller BRAF genen. Dessa mutationer är komplementära och förekommer i stort sett aldrig samtidigt i samma tumör. Detta talar i sin tur för att mutationerna har liknande effekter på melanomtumörceller. I jämförande studier har det påvisats att samma NRAS respektive BRAF mutationer som finns i primära melanom kvarstår i metastaser som utvecklats från dessa tumörer. Det är således klart att både NRAS och BRAF mutationer är relativt tidiga händelser under melanomutvecklingen och att de kvarstår under tumörprogression. Detta gör NRAS-BRAF-MAP-kinas signalvägen till ett intressant möjligt område för framtida specifik behandling. Sammanfattningsvis visar den vetenskapliga litteraturen att solens UV-strålning är den väsentligaste omgivnings-riskfaktorn och att den är en etiologisk faktor. Väsentliga forskningsuppgifter är att kartlägga genom vilka mekanismer UV-strålningen orsakar malign transformation av melanocyter samt betydelsen av olika våglängdsområden. Således bör de biologiska konsekvenserna av UV-strålningen fastställas med större tydlighet. 9

11 Prevention Målet med prevention av malignt melanom är minskad incidens och mortalitet i sjukdomen. Åtgärder som leder till en minskad incidens av sjukdomen benämnes primär prevention. Dödligheten i malignt melanom kan också minskas genom att förbättra tidigdiagnostik, sk. sekundärprevention. Möjligheterna att åstadkomma en minskad mortalitet i malignt melanom genom förebyggande åtgärder är idag väsentligen större än att nå samma mål genom behandling av disseminerad sjukdom. Det är därför väsentligt att kunskaper om förebyggande verksamhet får en så bred förankring som möjligt. Kunskapsutvecklingen under de senaste 10 åren har i hög grad omfattat riskfaktorer, både för insjuknande i melanomsjukdomen och för död i denna. Utvecklingen har varit kraftfull jämfört med den utveckling vi sett inom behandling av disseminerad sjukdom. Kunskaper om riskfaktorer är en nödvändig, men inte tillräcklig förutsättning för prevention. Prevention av malignt melanom innebär beteendepåverkan och det finns idag stora brister i kunskaperna om hur hälsobudskap effektivt ska kommuniceras (Sarayia et al., 2003; Expert Group, 2004). Viktiga faktorer för utvecklandet av effektiva preventionsprogram inkluderar en bättre förståelse för en rad faktorer, t.ex. riskuppfattning och riskbeteende både på grupp och individnivå, betydelsen av sociala omgivningsfaktorer, vilken betydelse individens utbildningsnivå har för riskbeteende, samt vilka faktorer som avgör om kommunikationen blir effektiv. Effektiva preventionsprogram kräver ett muliprofessionellt angreppssätt för att befrämja hälsosam livsstil och utveckla hälsosam miljö. Effektiva sätt att kommunicera är avgörande för att säkra att hälsobefrämjande interventioner är utformade på bästa sätt med avseende på målgruppen. Media har ett avgörande inflytande på allmänhetens föreställning om cancer och hur sjukdomen kan förebyggas, och interaktionen mellan riskkommunikation, motivation och beteendeförändring är komplex. Primär prevention Primär prevention av malignt melanom innebär att expositionen för riskfaktorer minskas. Den enda kända yttre riskfaktorn av betydelse för malignt melanom är UV-strålning, i första hand från solen, i andra hand från artificiella UV-källor i form av sollampor. Mest kunskap har vi idag om solstrålningen. Epidemiologiska studier visar att solinducerade brännskador i första hand är en riskfaktor och att denna är särskilt tydlig när brännskador förekommer under barn- och uppväxttiden. Brännskador innebär hudrodnad och sveda i huden, samt vid kraftigt överdriven UV-exposition också blåsbildning och fjällning, men enbart hudrodnad som kvarstår minst 1 dygn är ett tecken på att huden erhållit för hög UV-dos. En rad fenotypiska egenskaper samverkar med UV-strålningen; oförmåga att pigmentera, ljushyllthet, blond-röd hårfärg, blågrön ögonfärg och benägenhet för brännskador i samband med UV-bestrålning. Ytterligare riskfaktorer av stor betydelse är förmågan att förvärva fräknar och nevi i samband med UVbestrålning, framför allt dysplastiska nevi. 10

12 Förmåga att pigmentera och känslighet för brännskador har legat till grund för en hudtypsindelning. Vit befolkning indelas i fyra hudtyper baserat på hur individen själv bedömer att icke UV-exponerad hud reagerar vid den första UV-bestrålningen: Hudtyp I: Hudtyp II: Hudtyp III: Hudtyp IV: alltid bränd, aldrig brun alltid bränd, ibland brun ibland bränd, alltid brun aldrig bränd, alltid brun Varje individ måste lära sig sina egna gränser för solexposition, då fenotypiska karakteristika ger olika individuell känslighet för UV-exponeringen. Dessutom varierar den erhållna UV-dosen beroende på var och hur individen exponerar sig. I öppna landskap (stränder och vattenytor, på höga berg) spelar den reflektion som äger rum i atmosfären en stor roll. Även i skuggan kan reflekterad UV-strålning vara betydande. En väsentlig del av UV-strålningen tränger ner under vattenytan, varför UV-expositionen kan bli betydande i samband med bad och simning. Flera populationsbaserade enkätundersökningar angående attityder till solande och solbrunhet, samt solvanor, solresor och solarieanvändning har genomförts i Sverige under 90-talet (Sjöberg 1995; Boldeman, 1997; Brandberg et al., 1998; Boldeman et al., 2001; Bränström et al, 2001; 2004). Härvid framkommer snarast att solandet har ökat under 90-talet. Ett exempel är att 1992 angav 19% av tillfrågade svenskar att de solade systematiskt jämfört med 30% I en studie i Stockholms län 1999 angav 58% en positiv attityd till solande och 38% hade bränt sig under det senaste året (Bränström, 2003). De främsta skälen för att sola bland svenskar är kosmetiska och att man njuter av solens värme (Sjöberg 1995; Brandberg et al 1998). Unga individer solar mest och kvinnor solar mer än män. Kvinnorna bränner sig också mest och är de som framför allt använder solskyddsmedel. I en svensk fall-kontrollstudie fann man att användare av solskyddsmedel hade en förhöjd risk för att utveckla malignt melanom även när man kontrollerat för andra viktiga riskfaktorer, inklusive tid i solen (Westerdahl, 2000). Dessutom har ett extensivt solbeteende visats vara en prediktor för brännskador (Sjöberg 1995). Sammantaget innebär detta att det är svårt att sola säkert. En målsättning med primär prevention av malignt melanom är således att minska UVbestrålningen genom att förändra solvanorna i befolkningen så att människor lär sig ta tillvara värmen på ett mindre riskfyllt sätt. På sikt bör också det kosmetiska idealet med solbrunhet förändras. Det finns särskilda kulturellt betingade problem med att förändra solvanor i Sverige, t.ex. det opålitliga vädret som gör att det är svårt att dosera sitt solande. Det gäller att passa på när det är fint väder, vilket gör att budskap som Sola sakta inte är förenliga med förutsättningarna. Ett annat problem är att så många svenskar åker på solsemester ( , Statens Turistråd) och då sannolikt tar med sig sitt svenska solbeteende. Solbestrålning Primär prevention av malignt melanom har framför allt gått ut på att öka kunskaperna om riskerna med solbestrålning. Studier visar att kunskaperna i befolkningen, även bland ungdomar, är tämligen goda när det gäller riskfaktorer för malignt melanom och kännedom om sjukdomen (Bränström et al., 2001). Dessa studier visar tyvärr också ett lågt samband mellan kunskaper om 11

13 risk och preventivt beteende. Ett problem är att informationsmaterial rörande solråd till allmänheten hittills inte varit helt entydig i budskapen. En kartläggning, beställd av SSI, av svenskt skriftligt informationsmaterial gällande UV-relaterat beteende visade att UV-strålning är tydligt beskriven som riskfaktor i knappt hälften av broschyrerna (Bergenmar, SSI-rapport 2003). Dessutom saknas en definition av brännskada i de flesta broschyrer, även där man uppmanas att undvika brännskador. Till detta kommer att budskapet undvik UV-bestrålning är svårt att omsätta i praktiken eftersom de flesta svenskar trivs i solen. I Sverige har man balanserat information om förståndigt solande (t.ex. Cancerfondens Sola Sakta) och ett rent förbudsbudskap. Detta är grundat i begreppen sun awareness respektive sun protection. Informationen har dock successivt förändrats och är nu mer inriktad på rådgivning om hur man bör bete sig i solen för att minska riskerna för skador. Följande råd kan ges: - undvik solen då den är som starkast mitt på dagen (kl ) - använd kläder och hatt som ger det bästa solskyddet - använd solskyddsmedel endast som komplement till kläder - barn under 1 år bör inte utsättas för solbestrålning, äldre barn bör skyddas med kläder och hattar. Ett påpekande om att solskyddsmedel är avsett som komplement till kläder och inte för att kunna solbada en längre tid är motiverat utifrån den forskning som visar att solskyddsmedel framför allt används av personer som solar mycket och länge. Det saknas vetenskapligt underlag för att hittills använda solskyddsmedel skyddar mot utvecklingen av malignt melanom. Eftersom solexposition medför störst risk under barn- och uppväxtåren är det viktigt att informationsinsatser riktas mot föräldrar och blivande föräldrar. Motivationen att ta åt sig information bedöms vara stor hos denna grupp. Det bör instrueras i hur barnen skyddas, samt om hur de själva, som modeller genom sitt eget beteende, lär barnen hur man skall bete sig i solen. Det är därför motiverat att föräldrarna minskar sin UV-exponering även för barnens skull. En metod som visat sig framgångsrik på mödravårdscentraler gällande rökning är s.k. Motiverande Samtal. Många barnmorskor har utbildning i denna metod. Att lära ut ett klokt solrelaterat beteende bör också vara föremål för undervisning i skolorna. Här har barn- och skolhälsovården en viktig funktion. Eftersom ungdomar i stor utsträckning solar av kosmetiska skäl, bör förutom ren kunskapsförmedling, även attityder till solning och till att vara brun diskuteras i undervisningen. Även om solstrålningens effekter förefaller vara störst under barn- och ungdomsåren är det också viktigt att vuxna beter sig klokt i solen. Överdriven solexposition bör undvikas och det främsta riktmärket är återigen undvikande av brännskador med hudrodnad och sveda. Framför allt gäller det att vara försiktig i början av sommaren och vid utlandsresor, då huden är oexponerad och särskilt känslig. Det är då risken för brännskador är som störst, i och med att solens strålning är 12

14 starkare och man kanske också exponerar sig längre än planerat för att värmen är behaglig. Informationen till vuxna bör också inkludera den säkerställda risken för skivepitelcancer och basalcellscancer i huden. En betydelsefull information till individer, som har kosmetiska skäl för solning, är att huden åldras tidigare till följd av UV-strålning. Här kan bilder på åldrad hud vara ett pedagogiskt hjälpmedel. Artificiella UV-källor (t ex solarier) Om kunskap om solens UV-strålning är omfattande så är kunskapen om artificiella UV-källor mindre. Moderna sollampor avger i första hand långvågig UV-strålning, s.k. UVA-strålning, men UVB-strålningen är ofta ej försumbar. I experimentella system framkallar även den långvågiga UV-strålningen mutationer och är därmed potentiellt carcinogen. Till detta kommer den möjliga promoverande effekten, som denna typ av strålning kan ha. Ett antal fall-kontrollstudier visar att exposition för artificiell UV-strålning är en signifikant riskfaktor för utveckling av malignt melanom(walter et al 1990; Swerdlow et al 1988; Westerdahl et al 1994; Autier et al 1994; Veieröd et al., 2003).En svårighet med studier av detta slag är att särskilja den risk som solens UV-strålning kan bidraga med. Kartläggningar av solvanor visar att individer som solar i solarier också i hög utsträckning solar utomhus (Brandberg et al 1996; Jerkegren 1999). Individer med UV-känslig hud och individer med benägenhet att utveckla nevi bör undvika denna typ av UVexposition. Samma gäller för individer med hereditet för malignt melanom. Här, liksom vid råd om solexposition, bör man framhålla risken för åldrad hud, skivepitelcancer och basalcellscancer i huden. Man bör också upplysa om att dagens solarier inte bara ger UVA-strålning utan även UVB. Att använda artificiella UV-källor för att öka melaninpigmenteringen inför solbad utomhus eller resor till solrika trakter bedöms inte ge något skydd utan kan i stället ge adderad risk. Barn och ungdomar bör inte sola i solarier av kosmetiska skäl, eftersom effekterna på lång sikt ännu inte är kartlagda. På Statens strålskyddsinstituts hemsida ( finns länkar till ytterligare information gällande solråd, solarier och UV-index. Screening av högriskgrupper Primär och sekundär prevention inriktad mot definierade högriskgrupper kan göras effektiv. Riskindividerna är särskilt motiverade att delta. Risken för utveckling av en malign tumör är stor, varför verksamheten lättare kan motiveras sjukvårdsmässigt och ekonomiskt. Det finns två tillstånd vid vilka melanomrisken är mycket kraftigt förhöjd: xeroderma pigmentosum och dysplastiskt nevussyndrom. Det förra tillståndet är sällsynt med endast enstaka fall inom landet. Det senare tillståndet bör inte enbart specialistläkare, utan även allmänläkare, vara informerade om. Man räknar med att livstidsrisken att drabbas av malignt melanom om man har dysplastiskt nevussyndrom närmar sig 100 %. Genom individer med dysplastiskt nevussyndrom identifieras familjer med hereditärt malignt melanom. En sådan familj har minst två familjemedlemmar som har drabbats av sjukdomen. Praktiskt taget alla sådana familjer karakteriseras av en familjär aggregation av dysplastiska nevi, mer än hälften av familjemedlemmarna har dysplastiska nevi. Det är dessa familjemedlemmar som har syndromet och den ökade risken att få malignt melanom. 13

15 Familjärt malignt melanom föreligger hos cirka 5 % av alla melanompatienter. Via ett landsomfattande program som inbegriper 14 kliniker pågår för närvarande en screening för att identifiera individer med dysplastiskt nevussyndrom. Samtliga nya melanompatienter efterhöres vad gäller hereditet för sjukdomen. När man finner en familj med hereditet för malignt melanom undersökes familjemedlemmarna med avseende på förekomst av dysplastiska nevi. De individer som har dysplastiska nevi inkluderas i ett uppföljningsprogram för kontroll av nevi. Nevi fotograferas och i samband med kontroller, som sker var 3-6:e månad, görs jämförelse med ursprungliga fotografier. De dysplastiska nevi som tillväxer, d v s ändrar storlek, färg eller form, excideras för histologi. Rutinerna följer rekommendationer från den konsensuskonferens som hölls vid National Institutes of Health, Bethesda, Målsättning är att excidera dysplastiska nevi som är potentiella förstadier till maligna melanom, och man bedömer risken störst för malignitetsutveckling i de nevi som har tillväxtegenskaper. En annan målsättning är att bedriva tidigdiagnostik. Tidiga melanom som utgår från dysplastiska nevi är kliniskt svåra att diagnostisera. Föreligger ett tidigt melanom, med en klinisk bild av en dysplastisk nevus, förväntar man sig att detta tillväxer. Således utgöres en mindre del av de kliniskt bedömda dysplastiska nevi som excideras också av tidiga maligna melanom. Till verksamheten är knuten upplysning om självkontroller samt information om lämpliga solvanor. Verksamheten syftar således både till primär- och sekundär prevention. Även om prospektiva randomiserade studier ej har genomförts för att utvärdera effekten av denna verksamhet, föreligger konsensus om dess meningsfullhet. Den första stora studien genomfördes av M. Greene och medarbetare på 14 amerikanska familjer med dysplastiskt nevussyndrom (Greene et al 1985). Under en 8-årsperiod diagnostiserades 39 nya primära tumörer hos de familjemedlemmar som var bärare av syndromet. Samtliga tumörer var tunna och man har inte observerat något fall som har recidiverat. Störst erfarenhet av denna verksamhet har W.H. Clark, som upptäckt syndromet och bedrivit pionjärverksamhet vid University of Pennsylvania i Philadelphia (Clark 1988). Cirka ett 100-tal maligna melanom har han diagnostiserat med likartad procedur hos individer med riklig förekomst av dysplastiska nevi. Mediantjockleken av tumörerna har varit 0,35 mm och i inget fall har något återfall konstaterats trots lång uppföljningstid. I Sverige har cirka 350 familjer med hereditärt malignt melanom identifierats och sammanlagt har drygt 40 nya maligna melanom diagnostiserats. Samtliga melanom har varit mycket tunna, cirka hälften har varit in situ melanom. Ur flera synpunkter skulle malignt melanom vara en tumörsjukdom lämplig för screening av den totala populationen. Huvudparten av de maligna melanomen utvecklas ur förstadier som är möjliga att identifiera. Tumörprogressionen är sådan att tidiga stadier har en mindre risk för metastaserande sjukdom än sena stadier och utvecklingen till ett sent stadium är ofta en process som tar relativt lång tid i anspråk. Både procedur för lämplig screening och behandling finns, men det är tveksamt om sjukdomen är tillräckligt prevalent för att det ur kostnadseffektivitetssynpunkt skall vara motiverat med screening av den totala populationen. Endast prospektiva undersökningar kan ge svar på denna fråga. Som ett led mot en sådan utveckling planeras för närvarande strategier för att identifiera ytterligare högriskgrupper. Det sätt som dysplastiskt nevussyndrom idag definieras på är bristfälligt. Många laboratorier är sysselsatta med studier av dysplastiskt nevussyndrom och dess biologiska bakgrund. Härigenom förväntas metoder utvecklas genom vilka en biologisk 14

16 karakterisering av syndromet blir möjlig. Familjär förekomst av dysplastiska nevi finns i en väsentligen större grupp än den grupp som idag definieras som dysplastiskt nevussyndrom. Det är sannolikt att syndromets omfattning är betydligt större än vad man känner till. Med hjälp av biologiska markörer skulle således en större grupp för screening och förebyggande åtgärder bli tillgänglig. Prevention av malignt melanom var 1994 föremål för en svensk konsensuskonferens organiserad av MFR och SPRI. Slutsats från konferensen var att rekommendera både primär och sekundär prevention vid malignt hudmelanom och att screening av högriskindivider bör tillämpas (Konsensuskonferens 1994, Konsensusuttalande 1994). Symptom och klinisk bild Nevi Förvärvade melanocytnevi Två huvudtyper av förvärvade nevi är banala (Bild 1), (Bild 2), och dysplastiska nevi (Bild 3), (Bild 4), (Bild 5), (Bild 6), (Bild 7). Genom studier av familjer med hereditärt malignt melanom fann Wallace Clark att familjemedlemmarna ofta hade en form av nevi som skiljde sig från banala nevi (Clark et al 1978). Dessa nevi benämnes Clark's nevi, atypiska nevi eller dysplastiska nevi. Den senare benämningen har fått den största spridningen. Den kliniska bilden av en dysplastisk nevus förstås lättast om den jämförs med en banal nevus. Banala nevi finns inte vid födelsen utan debuterar vanligtvis under de första levnadsåren. Speciellt många nya nevi får man under puberteten men banala nevi nybildas inte efter års ålder. En banal nevus bildar initialt en välavgränsad jämnt pigmenterad ofta mörk brun macula som sakta tillväxer radiärt i hudens nivå (Bild 1). När den vuxit till cirka 5 mm reser den sig vanligen på höjden, bleknar av och bildar en välavgränsad papel (Bild 2). Så småningom genomgår den en involutionsprocess och tillbakabildas helt. Bild 1) Banalt nevus Bild 2) Dermalt nevus Dysplastiska nevi kan hos barn oftast inte skiljas från banala nevi. Redan under puberteten har dysplastiska nevi dock utvecklat sina karakteristiska drag. De når ofta en storlek över 5 mm och utvecklar också ojämn pigmentering och oregelbundna eller diffusa kanter ibland med en rodnad kantzon (Bild 3-7). En speciell klinisk typ av dysplastisk nevus liknar ett stekt ägg med en 15

17 central intradermal ofta lite ljusare papel omgiven av en mörkare makulär kantzon (Bild 3). Jämförelse mellan banala och dysplastiska nevi framgår av Tabell 1. Ju fler nevi en individ har, ju större risk för förekomst av dysplastiska nevi. Bild 3) Dysplastiskt nevus av typen stekt ägg Bild 4) Dysplastiska nevi Bild 5) Dysplastiska nevi Bild 6) Dysplastiska nevi Bild 7) Dysplastiska nevi 16

18 Tabell 1. Jämförelse mellan banala och dysplastiska nevi Banala nevi Dysplastiska nevi Färg Jämn, brun färg, olika nevi liknar varandra Varierande blandning av rosa och beige till mörkt brun färg. Nevi är ibland rodnande, kan vara mycket olika varandra Form Rund, skarp gräns mellan nevus och omgivande hud. Kan vara makulär eller papulär Oregelbunden gräns som är oskarp och förlorar sig ut i hud. Är vanligen makulära eller makulo-papulära Storlek Vanligen <5 mm i diameter Ofta >5 mm i diameter Lokalisation Vanligen på solexponerade ytor Bålen är den vanligaste lokalisationen, men nevi kan ses i huden även på icke solexponerade kroppsdelar Banala nevi förekommer hos praktiskt taget samtliga svenska individer. I en undersökning från Göteborg fann man genomsnittligt 67 nevi per individ (Augustsson et al 1991). Ett eller flera dysplastiska nevi registrerades hos 18 % av normalpopulationen. Nära hälften av patienter med malignt melanom har dysplastiska nevi. Hos praktiskt taget samtliga individer med hereditärt malignt melanom förekommer dysplastiska nevi, och som nämnts ovan, definieras dysplastiska nevussyndrom med utgångspunkt från hereditet för malignt melanom och familjär aggregation av dysplastiska nevi. Vid detta tillstånd är det vanligt med många, ibland hundratals dysplastiska nevi. Vid dysplastiskt nevussyndrom är det visat att dessa nevi utgör potentiella förstadier till malignt melanom. Kongenitala melanocytnevi Dessa nevi finns redan vid födseln, och varierar i storlek från någon cm (Bild 8)till stora s k baddräktsnevi täckande stora kroppsytor (Bild 9). Cirka 1 % av alla maligna melanom anses ha sitt ursprung från kongenitala melanocytnevi (KMN), men små och medelstora KMN (<20 cm i diameter) har en annorlunda riskprofil än stora KMN. Incidenssiffror över KMN varierar mellan 0, 025 % och 5,9 % i olika studier. Siffran är 0,2 % hos nyfödda (åren ) i en svensk undersökning från 2003 (Berg et al 2003). Det finns flera metoder, alla arbiträra, för att klassifiera KMN, där den vanligaste bygger på en storleksberäkning. Hänsyn måste också tas den expansion som sker när patienten växer. 17

19 Bild 8) Kongenitalt nevus Bild 9) Kongenitalt nevus (giant kongenitalt nevus) De flesta studier som gjorts rörande risken för malign transformation i KMN är retrospektiva med dåligt definierade inklusionskriterier och stora bortfall, varför det är förenat med stora svårigheter att värdera resultaten. Livstidsrisken att utveckla malignt melanom från stora KMN har rapporterats till 2-41 %. En av de bästa retrospektiva studierna är från Danmark (Lorentzen et al 1977). Där fann man en livstidsrisk för malignt melanom i stora KMN på 4 %. Melanom kan utvecklas i dessa förändringar vid vilken ålder som helst, men är vanligast före 10 års ålder. För att få perspektiv på problemet kan det vara värt att nämna att endast tre fall av hudmelanom verifierats hos barn i Sverige före 10 års ålder mellan (Karlsson et al 1998). I en senare kohortstudie av 256 patienter med stora KMN visades att individer med ett KMN större än 5 % av kroppsytan löpte en ökad risk, medan någon ökad risk för individer med mindre KMN inte kunde visas (Swerdlow et al 1995). I en rapport av prospektiva registerdata från New York mellan 1979 och 1997 fann man en ökad risk för malignifiering av stora KMN i axial position. Man noterade vidare att inga melanom hade uppstått i satellitlesioner till stora KMN (DeDavid et al 1997). Cirka 1 % av befolkningen föds med små KMN (<1,5 cm i diameter). Liksom i vanliga pigmentnevi kan malignt melanom också uppstå i dessa, men tillförlitliga risksiffror saknas. Baserat på de studier som gjorts förefaller det rimligt att anta att risken är mycket låg. Melanomutveckling har inte beskrivits från de små och medelstora KMN före 18 års ålder (Illig et al 1985). Stora KMN bör handläggas individuellt och om kirurgiskt möjligt opereras tidigt i livet med målsättning att reducera risken för utveckling av malignt melanom. Något kunskapsunderlag för att profylaktiskt excidera små och medelstora KMN finns inte. Förhoppningsvis kommer inom några år resultat från pågående kohortstudier ge oss ökade möjligheter till såväl generell som individuell riskevaluering av KMN. Generella riktlinjer för den kliniska handläggningen av KMN saknas fortfarande 18

20 Malignt melanom Huvudparten av maligna melanom uppstår i preexisterande nevi. Sannolikt rekryteras melanom av typ "superficial spreading melanoma" (SSM) ur dysplastiska nevi. Initialt utvecklas ofta ett icke invasivt in situ melanom (Bild 10) innan ett invasivt SSM uppstår (Bild 11). En dysplastisk nevus som tillväxer eller ändrar färg bör alltid avlägsnas. De s k ABCDtecknen, som tillämpas för diagnostik av malignt melanom, kan också tillämpas för diagnostik av dysplastiska nevi (se Tabell 1). A ("Asymmetry"), B ("Border irregularity"), C ("Colour variegation") and D ("Diameter greater than 6 millimeters"). En australisk undersökning visade dock att små melanom inte är helt ovanliga. Vid genomgång av de svenska melanomen var mer an vart 4:e melanom hos kvinnor och inte fullt vart 5:e hos män mindre än 5 mm i diameter (Lindholm et al 2004), vilket gör att man vid anamnestiska uppgifter om förändringar av även små nevi antingen bör utföra dermatoscopi eller excidera förändringen för histopatologisk undersökning. Lentigo maligna (Bild 12) är potentiella förstadier till lentigo maligna melanom (LMM) (Bild 13). Dessa förekommer framför allt hos äldre individer på hudytor som utsatts för kronisk solbestrålning. Vanligaste lokalisation är ansiktet. Melanomet kan uppträda som en lokaliserad förändring i en lentigo maligna. Nodulära melanom (NM) (Bild 14) utgör en liten mörkbrun-blåsvart papel som tillväxer successivt. Medan SSM och LMM utgår från förstadier som kan ha funnits i flera år, utgör NM ofta en förändring som patienten iakttagit endast några månader. Akralt-lentiginöst malignt melanom (ALM) (Bild 15-16) utgår från fotsulor, handflator och nagelbäddar. Bild 10) Melanom in situ Bild 11) Superficiellt malignt melanom 19

21 Bild 12) Lentigo maligna Bild 13) Lentigo maligna melanom Bild 14) Nodulärt malignt melanom Bild 15) Akralt malignt melanom Bild 16) Akralt malignt melanom 20

22 Pigmenterade hudförändringar som kliar och blöder uppges ofta vara potentiella melanom. Klåda kan vara ett tidigt tecken som följd av en inflammatorisk reaktion mot ett malignt melanom. Blödning däremot är ofta ett sent tecken. Det är angeläget att ovan angivna diagnostiska kriterier snarare än blödning bör ligga till grund för en diagnostik som syftar till att upptäcka det maligna melanomet så tidigt som möjligt. Efter en genomgång av litteraturen från (Abbasi et al 2004) påtalar författarna vikten av att fråga efter naturalförloppet hos ett nevus. Man föreslår ett tillägg till ABCDkriterierna med E, vilket står för evolving dvs. förändring över tid. Förändringen kan gälla storlek, form, symtom (klåda, ömhet), yta (blödning) alternativt färg. I några procent av de nydiagnostiserade fallen av malignt melanom finner man metastaser. Den vanligaste metastaslokalisationen är den regionala lymfkörtelstationen. Vid avancerade primära tumörer kan s. k. satellitmetastaser förekomma, d v s små tumörhärdar i anslutning till den primära tumören, som ett tecken på spridning via lymfkärl. Ytterligare en manifestation av lymfogen spridning är så kallade in-transit metastaser, som utgörs av tumörhärdar utmed de lymfkärl som dränerar tumören. Spridd sjukdom utan att man påträffar någon primärtumör kan förekomma. Detta uppfattas vara resultatet av att det funnits en primärtumör med metastaserande egenskaper och att denna har regredierat. Utredning/diagnostik Primär tumör Det är väsentligt att framhålla att diagnosen malignt melanom måste grunda sig på en histologisk undersökning av tumören. För att en adekvat histologisk diagnos skall kunna erhållas måste den pigmenterade hudförändringen avlägsnas genom en excisionsbiopsi, så att hela förändringen kan bli föremål för mikroskopisk undersökning. Eftersom huvudparten av alla maligna melanom utgår från ett dysplastiskt nevus utgöres initialt en mindre del av hudförändringen av melanomtumören. En incisionsbiopsi, exempelvis i form av en stansbiopsi, kan vara otillräcklig om en icke representativ del av tumören avlägsnas. Ytterligare ett skäl till att incisionsbiopsier är otillräckliga är att en fullständig beskrivning av melanomtumören vad gäller nödvändiga histologiska parametrar ofta ej är möjlig. Vid misstänkta förändringar i mycket stora hudlesioner (exempelvis lentigo maligna eller stora kongenitala pigmentnevi) kan man ibland tvingas göra en eller flera diagnostiska incisionsbiopsier för att undvika kirurgiskt alltför omfattande ingrepp i första steget. Man måste dock i denna situation alltid beakta preparatets begränsningar och att materialet kanske inte alltid är representativt. 21

23 Under senare tid har defokuserad laser fått en allt större tillämpning för borttagande av olika former av hudförändringar. Denna form av laser är att jämställa med diatermi. Man åstadkommer en evaporisering av vävnaden och har ingen möjlighet att erhålla en histologisk diagnos. Samtliga melanocytderiverade hudtumörer som skall avlägsnas måste avlägsnas genom en excisionsbiopsi. Att använda defokuserad laser måste med dagens kunskap anses strida mot vetenskap och beprövad erfarenhet (Socialstyrelsens författningssamling 1991:8). Svårigheterna att ställa diagnosen malignt melanom ökar ju tidigare tumören upptäcks. De tidigaste stadierna av malignt melanom är ofta svåra och ibland omöjliga att skilja från dysplastiska nevi. En högre diagnostisk säkerhet kan uppnås med dermatoskopi. Med dermatoskopet, som är ett handhållet förstoringsglas med en inbyggd ljuskälla, kan man smidigt och snabbt undersöka pigmenterade hudförändringar. I dermatoskopet erhålles en förstorad bild av tumören och med olja på huden minskas ljusabsorptionen i stratum corneum så att en mer detaljerad bild av underliggande strukturer erhålles. För att kunna använda denna teknik krävs erfarenhet. Redan goda diagnostiker av melanom ökar sin säkerhet från % samt positiva diagnoser till %. Olika kriterier för förändringar som registreras har identifierats, vilket leder till att få invasiva melanom felklassificeras (Menzies et al 1996). Regionala lymfkörtlar Under 2003 har sentinel node kirurgi införts för bål och extremitetsmelanom. För bättre stadieindelning och prognostisk information. Tekniken används ej i rutin vid hud-hals melanom då den är mer osäker för att finna tidig spridning. Internationellt har man rekommenderat sentinel node staging för melanom >1,0 mm eller om ulceration eller Clark level IV-V föreligger Fjärrmetastaser Malignt melanom med fjärrmetatser har generellt dålig prognos. Bäst prognos föreligger vid spridning till hud, subcutis eller lymfkörtlar; sämre prognos vid spridning till lungor och sämst prognos vid spridning till övriga viscera eller om förhöjt LD-värde finns vid fjärrmetastasering. Spontan regression av primärmelanom Partiell regression hos primära melanom är vanlig och anges förekomma i upp till 50%. I dessa fall kan man vara osäker om tjockleken av det primära melanomet och kanske underskatta den. Vid tunna melanom (<1.0 mm) har man dock ej funnit någon prognostisk betydelse av förekomstomst av regression (Leiter et al 2004). I 5-8 % av fallen debuterar melanom med metastasering utan känd primärtumör (Nathanson 1976, Mc Govern 1975, Akslen 1988). I en del av dessa fall kan anamnes om hudtumör som försvunnit efterföljd av depigmentering lokalt i huden stödja att en komplett regression skett av primärtumören (Bottger 1992). En biopsi kan visa på fibrosbildning och ansamling av melanininnehållande makrofager i dermis, vilket ytterligare stödjer diagnosen. I dessa fall skall lymfkörtelmetastaser opereras och 5-års överlevnaden kan vara så hög som 45-80% (Velez 1991, Jonk 1990). 22