VESTA Ökar D-vitaminbrist risk för depression? En litteraturstudie Muna Adam ST-Läkare Axelsbergs vårdcentral Sept 2016 Vetenskaplig handledare: Ylva Skåner, Docent, NVS, Karolinska Institutet Klinisk handledare: Britt-Marie Brogren, Axelsbergs vårdcentral 1
Sammanfattning Bakgrund: D-vitaminbrist förknippas med depression. Många studier pågår för kartläggning av samband mellan D-vitaminbrist och olika sjukdomar. Normalt spelar vitamin D en stor roll i kroppens kalcium- och fosforhomeostas, skelettets utveckling och benmineralisering. Men funktionen av vitamin D i hjärnan anses vara viktig eftersom D-vitamin finns i ett område i hjärnan som är inblandad i utvecklingen av depression och andra psykiska sjukdomar. Kroppens D-vitaminstatus bestäms bäst av 25-hydroxy-vitamin D i serum. Syfte: Syftet med denna litteraturstudie är att undersöka om det finns stöd i den vetenskapliga litteraturen för att rekommendera D-vitaminsubstitution för att förebygga och behandla depression. Metod: Litteratursökning i PubMed för artiklar publicerade mellan 2009 och 2015 med MeSH termerna depression och vitamin D. Sökningen avgränsades med hjälp av inklusions- och exklutsionskriterier. Artiklarna kvalitetsgranskades enligt Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU):s granskningsmall för randomiserade kontrollerade studier (RCT). Den sammantagna evidensstyrkan bestämdes enligt GRADE. Resultat: Fyra randomiserande kontrollerade studier inkluderades. Tre studier visade med hög evidensstyrka avsaknad av förbättring av depressiva symtom med D-vitaminsubstitution. En studie visade en viss förbättring av depressiva symtom med D-vitaminsubstitution i kombination med kalcium; dock pågick behandlingstiden längre än 6 månader. I alla inkluderade studier har påpekats att olika faktorer såsom ålder, solexponering, årstiden, kost, hudkostym kan påverka serum 25(OH)D hos individer med depression. Slutsats: Utifrån de tre av fyra inkluderade artiklarna finns det inget stöd för rekommendationer av D-vitaminsupplementering vid depressionsbehandling. MeSH-termer: Depression, vitamin D. 2
Innehållsförteckning Innehållsförteckning 3 Bakgrund 4 Syfte och frågeställning 6 Metod 6 Etiska övervägande 9 Resultat 9 Diskussion 12 Referenser 17 3
Bakgrund Depression är en vanlig åkomma inom sjukvården och är den mest kostsamma sjukdomen i västvärlden, i form av långa sjukskrivningsperioder. Depression är också en vanlig orsak till självmord. Sjukdomen kännetecknas av bland annat nedstämdhet, förlust av energi och minskad intresse under minst 2 veckor. Alla människor kan någon gång i sina liv känna sig deprimerade men alla utvecklar inte en depression. Riskfaktorerna för depression är många, men individens livsstil, personlighet, barndom och uppfostran har en stor betydelse. Det finns många olika tillstånd som kan orsaka depression eller ge depressionssymtom, som hypotyreos, stress, krisreaktioner, missbruk, B12-brist, folsyrabrist, graviditet och förlossning[1,2] Hörnstenen vid handläggningen av depression inom sjukvården är primärt att identifiera orsakerna till depression. Om orsaken till depression är vitamin- eller hormonbrist, kan depressionen botas genom behandlingen av dessa tillstånd. Kliniska riktlinjer för behandling av depression är antidepressiva läkemedel, kognitiv beteende terapi och psykoterapi[1,2]. D-vitaminbrist förknippas med depression. Normalt spelar vitamin D en stor roll i kroppens kalcium och fosforhomeostas, skelettets utveckling och benmineralisering[3]. D-vitamins funktion i hjärnan anses vara viktig eftersom D-vitamin finns i ett område i hjärnan som är inblandad i utvecklingen av depression och andra psykiska sjukdomar [3]. D-vitamin är fettlösligt, finns i kroppen i två sorter, D2 (ergokalciferol) och D3 (Kolekkalciferol), som bildas i huden med hjälp av ultraviolett B (UVB)-ljus. Mindre mängder av D-vitamin får vi i oss via kosten, främst från fisk, mejeriprodukter eller D-vitamintillskott [1,5,6]. Diskussion pågår om hur optimalt D-vitaminstatus ska definieras och hur mycket D-vitamin vi ska äta[5] Rekommendationer för dagligt intag av D3 har nyligen ändrats till 10 mg från 7,5 nmol/l då det ansågs att vi i Norden utsätts för alltför litetsolljus och att vi inte kan försäkra oss om att vi får tillräckligt med D-vitamin via kosten [6]. Behovet av D-vitamin varierar med åldern, se tabell 1. Kroppens D-vitaminstatus bestäms bäst av 25-hydroxy-vitamin D i serum, enligt tabell 2. 4
Tabell 1. Rekommenderat dagligt intag av vitamin D3 (enligt NNR 2012) (5) Grupp/ålder Spädbarn och barn under 2 år Rekommenderat dagligt intag/vitamin D3 10 mikrogram Barn och vuxna under 75 år 10 mikrogram Vuxna över 75 år och personer med begränsad solexponering 20 mikrogram Tabell 2. Indelning av D-vitaminstatus i nivåer av S-25(OH)D (viss.nu)(1) D-vitaminstatus S-25(OH)D nmol/l Brist <25 Insufficiens 25-50 Sufficiens >50 Optimal >75 Rekommendationer för S-25(OH)D provtagning enligt (viss.nu) (1) vid symtom förenliga med D- vitaminbrist: -Nedsatt förmåga att bilda D-vitamin i huden (hög ålder, pigmenterad hud, gravida). -Bristande solexposition (täckande klädsel, hög ålder, innesittande personer), -Behandlingar med olika läkemedel som antiepileptika, kortison, HIV, läkemedel och Sjukdomstillstånd som kronisk lever- och njursvikt, malabsorptionssjukdom samt fetma. D-vitaminbrist <25 nmol/l hos vuxna orsakar urkalkning av skelettet vilket leder till osteomalaci, d.v.s. svaghet och värk i muskulatur och skelett- och muskelrelaterade smärtor. Rakit (engelska sjukan) hos barn kan utvecklas[1,2,3]. Om depressionen skulle kunna förbättras 5
med D-vitamin så skulle det kunna utgöra en kostnadseffektiv behandling inom psykiatrin och med mindre biverkningar [1,2]. Jag vill med detta arbete undersöka vetenskaplig evidens för ökad uppkomst av depression vid d- vitaminbrist. Syfte Syftet med denna litteraturstudie är att undersöka vetenskaplig evidens för samband mellan D- vitaminbrist och depression. Frågeställning Finns det vetenskaplig evidens för att D-vitaminbrist ökar risk för depression? Finns det samband mellan D-vitaminbrist och depression? Vilken effekt har behandlingen av D-vitaminbrist på depression? Metod Denna studie är en litteraturstudie. Söktermerna togs fram med hjälp av svenska MeSH : http://mesh.kib.ki.se/swemesh/swemesh_se.cfm. Sökningen D-vitaminbrist gav söktermen vitamin D deficiency. Sökningen för depression gav söktermen depression. MeSH termerna användes som sökord i databasen PubMed och kombinerades med OR och AND som gav totalt 90 artiklar. Därefter gjordes sortering med hjälp av inklusions-och exklusionskriterier, enligt tabell 3. Sökningen av artiklar gjordes i PubMed eftersom det gav bästa sökresultat jämfört med databasen Cohrane Library som gav endast få artiklar. Sökningen begränsades till att inkludera artiklar mellan 2009-01-01till 2015-12-31. 6
Tabell 3. Sökstrategi i PubMed. Söktermer Antal träffar Lästa titlar Lästa abstrakt Lästa artiklar Inkluderade artiklar Vitamin D deficiency AND depression 90 52 24 10 4 Vitamin D deficiency AND depression ("vitamin d deficiency"[mesh Terms] OR "vitamin d deficiency"[all Fields]) AND (("depressive disorder"[mesh Terms] OR ("depressive"[all Fields] AND "disorder"[all Fields]) OR "depressive disorder"[all Fields] OR "depression"[all Fields] OR" depression"[mesh Terms]) AND ("randomized controlled trial"[publication Type] OR "randomized controlled trials as topic"[mesh Terms] OR "randomised controlled trial"[all Fields] OR "randomized controlled trial"[all Fields])) AND ("2009/01/01"[PDat] : "2015/12/31"[PDat] AND "humans"[mesh Terms] AND English[lang] AND "adult"[mesh Terms]) Urval av artiklar begränsades enligt inklusions-och exklusionskriterier. Inklusionskriterier: 1. Studier gjorda mellan 2009-2015 2. Studier på både män och kvinnor. 3. Randomiserade kontrollerade studier (RCT). Exklusionskriterier: 7
1. Studier, där patienterna hade andra sjukdomar förutom depression. 2. Meta-analyser och översiktsartiklar. 3. Studier som varit finanserade av livsmedelsbolag, eller där artikelförfattare har varit anställd av ett sådant bolag. Sökningen i PubMed gav totalt 90 artiklar. Av dessa exkluderades 52 på grund av andra frågeställningar och 24 exkluderades då de var reviewartiklar. Ytterligare 10 artiklar exkluderades på grund av annat syfte. Totalt inkluderades 4 artiklar. Den vetenskapliga kvaliteten och evidensstyrkan i de inkluderade artiklarna granskades med hjälp av SBUs granskningsmall för bedömning av relevans, och bedömdes därefter vidare med hjälp av SBUs mall för kvalitetsgranskning av randomiserade studier (GRADE). (Figur 1) Figur 1. Flödesschema över urvalsprocessen för inkluderandet av artiklar. 8
Etiska överväganden De etiska problem som kan uppstå i samband med litteraturstudie är bias i urvalet eller publikationsbias. Vid sökning och urval av artiklar har artiklar inkluderats oavsett om behandlingseffekt på depression finns eller ej. Det finns risk att studier som inte kunnat påvisa något samband mellan D-vitaminbrist och insjuknande i depression inte har blivit publicerade vilket kan påverka resultatet Resultat Totalt 4 artiklar inkluderades i studien. Samtliga var randomiserade kontrollerade studier. En studie var från USA, Bertone-Johnson et al [9] 2011, en var från Norge, Kjaergaard et al [4] 2012, en var gjord i Island, Imai et al [8] 2015 och en var från Iran, Dana-Alamdari et al [7] 2014. Totalt antal deltagare som inkluderades i studierna var 37962 (11461 i interventionsgrupperna och 26501 i kontrollgrupperna). Det som skilde studierna åt var mätmetoder, symtomduration, längden på interventionen och dosering av D-vitaminsubstitution samt kombinerad intervention d.v.s kalcium- och D-vitaminsubstitution. I Kjaergaargs studie har individer slumpmässigt plockats ut för att delta i denna fallkontrollstudie, et al [4]. Symtom på depression utvärderades enligt Beck Depression Inventory, DSM-IHospital Anxiety and depression scale, SeasonalpatternAssessmentscale och Montgomery-Åsberg Depression Rating scale. D-vitaminbrist utvärderades genom att mäta nivån av 25(OH) D i blodet. Deltagarna fick svara på mejl i början och i slutet av interventionen. Interventionstiden pågick under 6 månader. Totalt var 1351 individer bjudna per mejl för att delta i studien. Av dessa har 879 individer exkluderats eftersom de inte har svarat på mejl och dessutom har 115 personer exkluderats eftersom de inte uppfyllde kriterierna. Resterande 357 individer deltog i studien. Av dessa var 114 personer kontrollgrupp som hade högt serum 25(OH)D >70nmol/l och resterande bestod av 243 individer med lågt serum 25(OH)D < 55nmol/l och ingick i interventionsgruppen. Deltagarna i interventionsgruppen har randomiserats till antingen placebo eller 40 000 IU vitamin D3 per vecka i 6 månader. 9
Efter 6 månader var totalt 230 (95 %) av individerna i interventionsgruppen kvar i studien. Under studiens gång har 13 individer exkluderats för att de avbröt interventionen. Resultatet av studien visar att deltagarna med låg nivå av 25(OH) D i början av studien var mer deprimerade än deltagare med högre nivå av 25(OH) D. Man såg ingen förbättring av depressiva symtom i interventionsgruppen där deltagare med lågt 25(OH)D delats till antigen placebo eller supplementering med D3. I Imai studien har 5006 individer mellan 66-96 år valts ut för att delta i denna randomiserande studie, et al [8]. Av dessa var 2130 män och 2876 kvinnor. Kroniska sjukdomar som t.ex Diabetes Mellitus och hypertoni medför ökad risk för depression uppkomst, därför har individer med dessa sjukdomar exkluderats i början av studien. Studien har pågått under 4 år för att kunna mäta serum 25(OH)nivåerna under vinter och sommar perioderna. Gränsen på d-vitaminbrist gick vid serum 25(OH) D koncentrations nivå lägre än 30nmol/l och den inadekvata gränsen vid serum 25(OH) D nivå lägre än 50nmol/l. Resultatet visar att 3 % av manliga deltagande hade serum 25(OH)D nivå lägre än 30nmol/l och hos dessa var prevalensen av pågående egentlig depression högre jämfört med 1%av de kvinnliga deltagarna. 2 % av de kvinnliga deltagarna hade Serum 25(OH)D nivå lägre än 50nmol/l jämfört med 1 % hos manliga deltagare. Resultatet när det gäller uppkomst av egentlig depression i samband med D-vitaminbrist visar här ingen skillnad mellan kvinnor och män. I Dana- Almdari studien ingick 85 individer, både kvinnor och män. 44 individer med diagnosen depression utan pågående antidepressiv medicinering och 41 individer i kontroll gruppen som var friska, et al [7]. D-vitaminbrist var definierad som serum 25(OH)D nivå status lägre än 20nmo/l. Studien pågicks mellan dec och juni för att kunna mäta d-vitamin nivåerna under vinter och sommar perioden. Hamilton depressions rating skala användes för att mäta graden av depressionens svårighetsgrad. Stress nivån mättes med Holmes och Rates stress skala. Resultatet visar att serum25(oh)d nivån <20nmo/l fanns hos 77,6% av deltagarna varav 75% hos patienter med depression och 80,5% hos kontroll gruppen. Ingen skillnad noterades i serum25(oh)d nivån 10
tagna under vinter och sommartid. I studien noterades att patienter med depression hade hög stressnivå. I Bertone-Johnsons studie valdes 60282 kvinnor som befann sig i menopaus för att delta i studien. Studien pågick vid 40 olika kliniker runtom i USA, et al (8). Av dessa har 36282 ( >95%) individer med låg serum 25(OH)D fullföljt första interventionsperioden. Individer med anamnes på cancer, njursjukdomar och hyperkalcemi samt tidigare användning av kortison eller kalciumsubstitution har exkluderats. Individerna har randomiserats till att få kalcium-och D- vitaminsubstitution och placebo. 70 % var i placebogruppen. Total mängd kalcium var 1000mg Ca och 400IU/dag av D3. Utvärdering av depression med ny Burnam skala och nya blodprover togs under åren. Därefter utvärderades resultatet. Resultatet visar att D-vitaminsubstitution med 400IU/dag i kombination med kalciumsubstitution gav förbättring i depressiva symtom jämfört med placebogruppen. Sammanfattning av de inkluderade artiklarna visas i tabell 4. NR Författare, ref, år, land Syfte Metod Deltagare Studiekvalitet, evidens, relevans 1 Kjaergaard et al[4] 2012 Norge Att värdera samband mellan Serum 25(OH)D nivå och uppkomst av depression RCT 357 kvinnor och män, varav 114 i kontrollgruppen och 243 i interventionsgruppen Hög. En liten studie. Kontrollgrupp finns. 2 Imai, et al[7] 2015 Island Att värdera samband mellan serum 25(OH)D nivå och uppkomst av depression RCT 2013 män och 2876 kvinnor friska individer i kontrollgruppen Hög En liten studie Kontrollgrupp saknas 11
3 Dana-Almadari, et al[6], 2014 Iran Att värdera samband mellan serum 25(OH) D nivå och depression RCT 85 kvinnor och män, varav 44 individer med depression och 41 friska individer i kontrollgruppen Hög. En stor studie Kontrollgrupp finns 4 Bertone- Johnson RE, et al [8] 2011, USA Att undersöka om behandling med D-vitamin supplementering i kombination med Kalcium förbättrar depressiva besvär RCT 36282 Kvinnor i menopaus. Av dessa: -25397 kvinnor i interventionsgrupp. -10885 kvinnor i kontrollgrupp Medelhög En stor studie Kontrollgrupp finns Tabell 4. Artikelmatris. Sammanfattning av de inkluderade artiklarna. Evidensstyrka av inkluderade studier Evidensstyrka för de inkluderade studierna bedömdes enligt GRADE-systemet. Berton-Johnson RE studie bedömdes ha medelhög evidensstyrka. Kjaergaard, Dana-Almadari och Imai studie bedömdes samtliga ha hög evidensstyrka. Bertone-Johnson studie försvagades av att det inte fanns några uppgifter om deltagarnas hudkostym, ras, diet, livsstil, solexponering samt ojämn antal deltagare i interventions-och kontrollgrupp. Diskussion Syftet med denna litteraturstudie var att undersöka den vetenskapliga evidensen för ökad förekomst av depression vid D-vitaminbrist. I studien inkluderades RCT studier. Eftersom D- vitaminstatus varierar med årstiderna, har därför i samtliga artiklar tagit hänsyn till detta. Resultatet i 3 av artiklarna påvisar inget tydligt eller signifikant samband mellan D-vitaminbrist 12
och förekomst av depression. I en studie har däremot ett samband påvisats, där D3 supplementering i kombination med Ca gav förbättrade depressiva symtom. I alla inkluderade studier påpekas att olika faktorer kan påverka serum 25(OH)D nivån och därmed öka förekomsten av depression som t.ex. årstid, geografisk lokalisering, hudkostym, ras, diet, livsstil, kön och solexponering samt användning av olika frågeformulär. I de tre studierna med hög evidens kunde man inte visa någon förbättring av depressionssymtom med supplementering av D3, medan den fjärde visade en förbättring av depressiva symtom. I Kjargaards och Imai studier visas att individer med låg nivå av 25(OH) D i blodet var mer deprimerade och att supplementeringen med D3 i höga doser under 6 månader inte gav ett förbättrat resultat i depressiva symtom, at el(4)respektive et al(8). I Dana- ALmadaris studie spekulerades att effekten av D-vitamin kunde ha spelat en stor roll hos individer som redan har depression om supplementeringen pågick en längre tidsperiod än 6 månader, då D-vitaminbrist utvecklas under längre period. D-vitamin är en neurosteroid som passerar blod-hjärnbarriären till receptorerna som är utspridda i området vid hippocampus, som är associerad med depression, et al(7). Studien indikerar att låg nivå av D-vitamin är ett resultat av depression och inte att låg nivå av D-vitamin orsakar depression. I Bertone-Johnsons reviewartikel spekuleras om orsaken till olika resultat i de olika studierna, et al (12). Det kan bero på antal deltagare i studien, uppföljningstiden, interventionsperioden och karaktären på deltagarna där ålder, BMI, fysisk aktivitet spelar stor roll[12] Två stora studier som är baserade på populationer i USA och Kina har inte kunnat påvisa samband mellan serum 25(OH)D och depression [10,11]. Däremot har ett samband påvisats i en Italiensk och en kinesisk studie av äldre kvinnor[13], respektive äldre män[14]. I en studie från Norge har individer getts D-vitaminsupplementering som visade sig reducera depressiva symtom bland 441 överviktiga och individer med fetma[17]. Individer med depression har mindre benägenhet att vistas inomhus, har dåliga matvanor och nedsatt fysisk träning som i sin tur kan påverka D-vitaminnivå status[14,15] 13
Styrkor och svagheter En styrka med denna litteraturstudie är att endast RCT studier ingick i sökningen, vilket anses ha högt bevisvärde. Studierna kommer från olika länder med geografisk spridning vilket minskar risken för bedömningsbias och ger möjlighet till att dra säkrare slutsatser och belysa problemet i ett bredare perspektiv. En annan styrka var att alla studier hade ett och samma syfte vilket gör att denna studie blir något lättare att jämföra och dra slutsatser av. En svaghet är att endast fyra artiklar inkluderades med sökmetoden. Sökningen gjordes endast i PubMed. Sökning i andra databaser skulle kunna ha gett flera relevanta artiklar, dock var detta inte möjligt inom den begränsade tidsramen för VESTA- projektet. En annan svaghet är att ingen svensk studie blev inkluderad. Därför kan man inte dra några säkra överförbara slutsatser gällande Sverige. Studierna har skilt sig åt när det gäller vilken metod som använts för att utvärdera depression och depressiva symtom och dosering av D3 supplementering som getts samt under vilken tidsperiod supplementeringen med D3 har skett. Framtida studier Mer forskning behöver utföras på den svenska befolkningen eller på nya svenskar med en annan bakgrund för att visa om D3supplementering eventuellt kan vara effektiv för att förebygga eller behandla depression och depressiva symtom, samt under vilken tidsperiod och i vilken dos dessa i så fall bör ges. Det vore även värdefullt med fortsatta studier om supplementeringen med kalcium kan vara mer effektiv än endast peroral D3. Slutsats Det finns i litteraturen inget vetenskapligt stöd för att D3 supplementering kan förebygga/förbättra depression Utifrån tre av de inkluderade artiklarna kan man inte dra slutsatsen att supplementering av D3 ger förbättring i depression. Studierna kan därför inte 14
användas som grund för några generella rekommendationer om supplementering av D3 i syfte att förebygga eller behandla depression. I den fjärde studien fanns dock en viss evidens för att depression kan förebyggas om D3 supplementering ges i kombination med kalcium. Referenser 1. Viss.nu, D-vitaminbrist, 2012,http://viss.nu/Handlaggning/Vardprogram/ Endokrina-organ/D-vitaminbrist/.Hämtad 2015-08-02. 2. Häggström L,Förstämningssyndrom, Läkemedelsboken 2011-2012, March2014. Page 1032-1033. 3. Björnsdottir S Palmér Mats, Sääf Maria, et.al, D-vitaminbrist http://www.viss.nu/handlaggning/vardprogram/endokrina-organ/d, March 2014. 4. Kjærgaard M, Waterloo K, Wang CE, et, al. Effect OF vitamin D supplement on depression scores in people with low levels of serum 25-hydroxyvitamin D: nested case-control study and randomised Clinical trial. Br. J Psychiatry. 2012 nov; 201(5):360-8. 5. NNR 2012: F ood and Nutrition Research 2013, 57, senast granskad 2015-10-09,, Hämtad 2016-01-29 6. Lamberg-Allardt, Ch, Brustad M, Meyer Hakoon E at el Vitamin D- Asystematic literature review for the 5th edition of the Nordic Nutrition Recommendation. 7 Dana-Almadari L, Kheirouri S, Noorazar S, Serum 25-Hydroxyvitamin D in Patients with Major Depressive Disorder. Iran J Public Health. 2015 maj. 8 Imai C.M, Halldorsson T.I, Eiriksdottir G at el Depression and serum 25- hydroxyvitamin D in older adults living at northern latitudes,-ages Reykjavik study, JNS.2015 ocktober 15
9 Bertone-Johnson R E, Powers S. I, Spangler L, et al Vitamin D Supplementation and Depression in the Women`s Health Initiative Calcium and Vitamin D Trial, Am J Epidemiol. 2012 10 Pan A, Lu L, Franco OH, Yu Z, Li H, Lin X. (2009). Association between depressive symptoms and 25-hydroxyvitamin D in middle-aged and elderly Chinese. J Affect Disord, 118 (1 3): 240 3. 11. Zhao G, Ford ES, Li C, Balluz LS. (2010). No associations between serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D and parathyroid hormone and depression among US adults. Br J Nutr, 104 ( 11): 1696 702 12. Bertone-Johnson RE, Vitamin D and the occurrence of Depression: Causal Association or Circumstantial Evidens. Nutr Rev. 2009 August;67(8): 481-492 13 Chan R, Chan D, Woo J, et al, (2011) association between 25-hydroxyvitamin and psychological health in older chinese men in aco hort study. J Affect Disord 130,251-259 14 Blumenthal JA,Babyak MA, Doraiswamy PM,et al, (2007). Exercise and pharmacotherapy in the treatment of major depressive disprder psychosom Med 69, 587-596 15 Andersson RJ, Freeland KE, Clouse RE, et al.(2001) The prevalence of comorbid depression in adults with diabetes: meta analysis. Diabetes Care 24, 1069-1078 16 Sanders KM,StuartAI, Williamson EJ, et al(2011) Annual high dose vitamin D3 and Mental Well-being randomized controlled trial. Br J psychiatry 198, 357-364 17 Jorde R, Sneve M, Fighenchan Y, et al (2008) effects of vitamin D supplementation on symtoms of depression in overwight and obese subjects: randomized double blind trial. J intern Med 264, 599-609 18 Li, G, Mbuagbaw L,Samaan Z, et.al.efficacy of vitamin D supplementation in depression in adults: a systematic review protocol.syst Rev. 2013 Aug 8; 2:64 16