Infektionskliniken Anna Werner, öl Datum Januari 2009 INFEKTIONER HOS PATIENTER MED HEMATOLOGISKA MALIGNITETER 29-30 Januari 2009 Ref: Anna Werner ÖVERSIKT IMMUNSYSTEMET, INFEKTIONER HOS HEMATOLOGIPATIENTER ALLMÄNT ( Per Ljungman KS) Hur kan man fundera? - Vilken är patientens immundefekt? - Vilken celltyp är defekt? Granulocyter, monocyter/makrofager, T-celler, B-celler, kombinationer? - Vad är det för typ av defekt? Kvantitativ?(lättast att mäta) Kvalitativ?( t.ex. sänkt migrationsförmåga till vävnader, sänkt fagocytosförmåga) - Orsaker till immundefekten? Grundsjukdomen, behandling(cytostatika, stamcellstransplantation (SCT),immunosupprimerande läkemedel, splenectomi), andra infektioner, genetisk disposition? - Vad är prognosen för immundefekten? Reversibel: Leukemi i komplett remission, Non-Hodgkinlymfom i remission, Autolog SCT, allogen SCT utan GVHD(graft versus host disease) Irreversibel: Hodgkin, allogen SCT med kronisk GVH. Defekt pga den hematologiska maligniteten: AML- Ger defekt produktion av granulocyter, monocyter/makrofager samt defekt funktion hos dessa. KLL/lymfom/myelom: Ger hypogammaglobulinemi. Defekt sekundär till den hematologiska maligniteten: Granulocytopeni vid ALL, Lymfopeni vid AML Granulocytopeni infektionsrisk: Ökad risk <0,5 ( isoleringsgräns). Mycket ökad risk <0,1. Ta hänsyn till om granulocyterna är på väg uppåt eller nedåt. Allogen SCT immundefekter-typinfektioner: ( ca 200 pat per år i Sv) 1) Aplastisk fas: 0-3 veckor. ( neutrofila, slemhinneskador, makrofager, T-celler, NKceller). G+ bakterier, G-bakterier, candida, HSV, RSV, Influensa. 2) GVHD-fas: 3 veckor- 3(-6) mån. (T-celler, B-celler, neutrofila). CMV, VZV,HHV-6, aspergillus, adenovirus, pneumocystis) 3) Sen fas: 6 mån år!! (B-celler, T-celler). Pneumokocker, H.influenzae, VZV, RSV, Pneumocystis. T-cellsdefekten är den som kvarstår längst efter transplantationen, upp till 2 år om inte kronisk GVHD utvecklas. Om kronisk GVHD betydligt längre, livslång?
Pneumokockvaccination efter allogen SCT: Konjugerat vaccin(prevenar) fungerar bra även på pat med kronisk GVHD redan 3 månader efter SCT. Polysackaridvaccin fungerar ej på dessa. Specifik immunitet mot många infektioner(tetanus, difteri, polio,mässling, varicella, influensa(?), pneumokocker, haemofilus, hepb) går förlorad efter SCT. Detta gäller även till viss del efter annan behandling av lymfoida maligniteter (tetanus, difteri, mässling, influensa(?), pneumokocker, haemofilus) Steroider: Många effekter på immunsystemet på alla cellinjer: lymfocyter, granulocyter, monocyter/makrofager. Detta uppstår pga uppreglering av multipla gener i immunsystemet. Övriga effekter: minskad inflammation, nedsatt kliniska symptom vid infektion, ökad tillväxthastighet av aspergillus, ökad adherens till slemhinna av candida, ökad risk för candida att gå över till blodbanan. Monoklonala antikroppar: 1) Rituximab ( Maptera): Används vid B-cellslymfom. B-cellseffekt. Begränsade data för att infektionsrisken ökar. Persistent parvovirus infektion med anemi. Persistent enterovirusinfektion, ibland encefalit. Snabb progression av HCV infektion. Risk för HBV-reaktiviering. Fallrapporter om JC-virus (PML), PCP och atypisk mykobakterios. 2) Alemtuzumab (Campat). Används mindre ofta, i mycket svåra fall av T- cellsmalignitet där annan behandling provats. Både T-cells- och B-cellshämning samt neutropeni. Hög infektionsrisk. Ffa CMV, adenovirus, PCP, molluscum contagiosum, parvovirus. Infektioner som orsak till infektioner: CMV positiv donator till CMV negativ recipient ökar risken för bakterie-och svampinfektioner. CMV negativ donator till CMV positiv recipient ökar risken att dö i infektion. Anti-CMV-profylax minskar risken för bakterie-och svampinfektioner. VIRUSINFEKTIONER HOS IMMUNDEFEKTA (Per Ljungman) Behandlingar som medför kraftigt ökad risk för virusinf: Allogen SCT, organtransplantation, Anti-CD52-beh(Campat), Fludarabin/CDA ( mot lymfom/leukemi), Anti-T-cellsak, Totalkroppsbesträlning. Behandlingar som medför måttligt ökad risk för virusinf: cytostatika, Begränsad radioterapi, Rituximab(Maptera). De flesta Virus som kräver specifik T-cell kontroll: CMV,EBV, Adenovirus, VZV, HSV, influensa. Virala diff.diagnoser hos immunosupprimerade: Pneumoni: CMV, influensa, adenovirus, HSV, VZV,RSV, morbilli, metapneumovirus, parainfluensa, EBV.
Encefalit: CMV, Adenovirus, HSV,VZV,HHV-6, morbilli, JC-virus, EBV. Hepatit:CMV, EBV, Adenovirus, HBV, HCV, (HSV), (VZV) GI sjukdom: CMV, HSV, Adenovirus, EBV, Rotaviru, Calicivirus. Herpes Simplex virus infektioner: Orsakar vanligtvis muco-kutana infektioner. Lesionerna är oftast atypiska oralt och genitalt. Därför viktigt med HSV-dignostik frikostigt (PCR, IF, isolering). Spridda och allvarliga infektioner förekommer, Herpes-encefalit dock inte vanligare än hos icke-immunosupprimerade. Aciclovir-profylax indicerat hos högriskpatienter. Minskar även risken för bakteriemi. Aciclovir-behandling indicerat hos immunosupprimerade. OBS! Resistens rapporterat förekommande i >10% av SCT pat. Begär resistensbestämning från virologen. Ofta mindre patogena än vildtypsvirus. Korsresistens mellan alla nukleotidanaloger( aciclovir,valaciclovir, famciclovir, ganciclovir). Möjliga behandlingsalternativ: Foscarnet (Foscavir) Cidofovir(Vistide). VZV-infektioner: Primär infektion associerad med mortalitet.reaktiverad infektion oftast lindrigare men kan ge svåra och dödliga infektioner. Speciella syndrom: Kraftig akut påkommande leverpåverkan. Akuta buksmärtor. Dessa kan förekomma sent, med eller utan samtidiga utslag. Hög dödlighet. Svårdiagnostiserat men PCR för VZV i blod oftast positivt. Behandling: Acylovir i.v. till alla med spridda vesikler eller tecken på visceral sjukdom. Övriga peroral behandling. Behandling med Bortezomid (Velcade) ökar risken för VZV, ge profylax. Efter autolog SCT ges HSV/VZV-profylax i 6 månader, Efter allogen SCT i 24 månader. CMV-infektioner: Stora problemet hos transplanterade patienter, men vanligt även vid hematologiska maligniteter ffa lymfoida maligniteter (ALL, KLL, lymfom) Alemtuzumab (Campat) ökar risken kraftigt. (KLL-behandling) Krav för diagnos CMV-sjukdom: CMV upptäckt från lämplig lokal plus symptom. Alla har inte symptom. Pneumonit, Gastroenterit, hepatit, retinit, encefalit, syndrom. Många har bara feber och benmärgspåverkan. Diagnostik: golden standard vävnadsbiopsi med specialfärgning och mikroskopi. PCR från BAL, GI och lever är alltför känsligt, men negativt utesluter infektion. PCR från CSF är mer pålitligt. Kvantitativ PCR från blod. Förhindra primärinfektion genom: Använda CMVseronegativa organ/stamcellsdonatorer. Använda blodprodukter från CMV seronegativa givare. Använda leukocytreducerade blodprodukter. Strategier för att förebygga CMV sjukdom: Profylax: Till alla pat som bedöms ha risk för CMV-sjukdom. Riktad profylax: Behandling av grupper med särskilt hög risk ex D+/R- pat.
Preemptiv terapi: Insättning av antiviral terapi vid påvisning av CMV genom regelbunden monitorering ex blod-pcr. Antivirala medel med CMV-effekt: Hög potens: Ganciclovir (Cymevene), Valganciclovir(Valcyt, peroralt), Foscarnet(Foscavir) Cidofovir(Vistide), Maribavir = nytt preparat på gång med ny verkningsmekanism, atoxiskt. Låg potens: Aciclovir, Valaciclovir, Famciclovir. Studier visat :Valganciclovir lika effektivt som Ganciclovir vid preemptiv terapi. Ingen skillnad på terapisvar mellan Ganciclovir och Foscarnet. Behandling av CMV-infektion: Kombination antiviral behandling och gammaglobulin. Nya studier har inte visat någon vinst med kombinationen. EBV-infektioner: Reaktivering vanligt hos transplanterade pat. Kan orsaka organsjukdom efter SCT: encefalit, pneumoni, hepatit.dock sällsynt. EBV posttransplantation lymfoproliferativ sjukdom (PTLD): B-cellsproliferation driven av EBV. Symptom: snabb utveckling, diffus bild initialt. Feber. Lungsymptom.Lymfadenopati. Högt LD, hög virusmängd. Riskfaktorer: Primär EBV-infektion. Anti-T-cellsbehandling ( ex Campat), mismatch eller obesläktad transplantation. Ses ffa hos seronegativa barn. Behandling: Ingen effektiv antiviral behandling. Aciclovir mest effektivt in vitro. Lymfombehandling ev i kombination med Rituximab. Adenovirusinfektioner: Kan ge luftvägsinfektioner, njurinfektioner/hemorragisk cystit, GI-infektioner, hepatit, CNSsjukdom. Vid immunosuppression suddas gränserna ut mellan organmanifestationerna, Syndrom. Invasiva och dödliga infektioner finns beskrivna. Möjlig antiviral terapi: Cidofovir, Ribavirin. Trycker ner viremin i väntan på patientens eget T-cellssvar. Luftvägsvirus: RSV, Influensa, Parainfluensa, Metapneumovirus? Rhinovirus? Risk associerad med epidemiläget i samhället. Stor risk för nosokomiell spridning. RSV kan ge mycket svår infektion vid grav immundefekt. Influensavirusutsöndring under lång tid vid immunosuppression. Tidig behandling med oseltamir (Tamiflu) viktigt, minskar risken för svår sjukdom och förkortar smittsamhetsperioden.
Influensavaccination: Inga nackdelar att vaccinera pat med hematologiska maligniteter. Aksvar av varierande grad hos alla. Undantag: Akut leukemi under behandling. De första 4 månaderna efter SCT. De första 6 månaderna efter beh med monoklonala ak - Inget ak-svar. Viktigt att vaccinera patientens anhöriga och personal på hematologavd. Gastroenteriter: Långdragna och svåra infektioner med rotavirus och calicivirus. Kan utsöndra virus i flera månader. Ingen specifik behandling finns. HEPATIT B OCH C OCH IMMUNOSUPPRESSION:(Ola Weiland) Hepatit B: Reaktivering välkänd under cytotoxisk och immunosuppressiv terapi. Riskpatienter: Hematologisk eller annan malignitet; transplanterade; Immunosuppression av annan anledning; Anti-TNF behandling. Diagnos av HBV reaktivering: Ökande HBV replikering från låg till hög nivå hos pat känd som en inaktiv HbsAg-bärare eller en patient med tidigare genomgången hepatit B. Diagnosen baseras på upprepad testning av HBV-markörer:(varannan-var 3:e månad) - ökande HBV DNA vanligen till >200 000 IU/ml (>1 10log) - Reaktivering från antihbe till HbeAg - Uppträdande av anti-hbc IgM Klinisk bild: Initialt HBV-DNA-stegring följt av ALAT-stegring >3-5 ggr utgångsvärdet. Subklinisk sjukdom Fulminant förlopp med död. Alla pat ska screenas inför immunosuppressiv behandling: HbsAg, Anti-HBs, anti-hbc. ( OBS! finns ockult hepatit B som endast är HBV-DNA positiva utan andra markörer. Ffa personer från medelhavsområdet. Ta HBV-DNA som screening hos denna pat-grupp om ALAT-stegring av oklar genes ). Tidig pre-emptiv behandling: (dvs före insatt immunhämmande behandling): - Till alla som ska genomgå SCT, lymfombehandling, kurativt syftande kemoterapi vid tumörsjukdom, organtransplantation och som har en HbsAg positiv infektion eller replikativ HBV-infektion. Överväg även till dem med lägre risk ex TNFalfa - Starta 1 vecka före insatt behandling, avsluta 3-(6 mån) efter avslutad behandling. (6 mån efter Retuximab (Maptera)) Monitorering av HBV-DNA och ALAT och behandling då HBV-DNA stiger >1 10log: - Vid ockult eller utläkt HBV-infektion. ( överväg tidig behandling även hos dessa om kraftig immunosuppression planeras, ex SCT) - Målet är att komma igång med behandling innan ALAT-stegringen kommer.
Behandlingsval: - Lamivudin : OBS!R-utvecklingsrisk. Förbehålles patienter med planerad kort behandlingsperiod(max 12 månader) och låg(<2000 IU/ml) eller ingen virusreplikation vid behandlingsstart. - Entecavir: till övriga. Samtidig steroidinnehållande immunosuppressiv behandling ökar risken för reaktivering av HBV. Hepatit C: Immunosuppression innebär snabbare progress till cirrhos: Av immunkompetenta får 20 % cirrhos inom 30 år. Av levertransplanterade får 30 % cirrhos inom 5 år. Utläkt hepatit C: Ingen risk för reaktivering vid immunosuppression. Hepatit C associerat med lymfoproliferativa sjukdomar ex Mixed Cryoglobulinemi, lågmalignt Non-Hodgkin lymfom och Multipelt Myelom. Hypotes: kronisk HCV kronisk ag stim av B-celler polyklonal expansion oligoklonal expansion monoklonal expansion. Hepatit C-behandling är effektivt mot lågmalignt NHL, relaterat till viruseradikering. När ett lågmalignt lymfom blir mer aggressivt har antiviral behandling ensamt ingen plats. BAKTERIELLA INFEKTIONER VID HEMATOLOGISKA MALIGNITETER: (Bengt Gårdlund) Epidemiologi: Grampositiva bakterier dominerande fynd i blododlingar hos neutropena pat ca 60 %.(KNS dominerar), Gramnegativa ca 30%. Svamp ca 5%, anaerober ca 5%. ( studie på 677 positiva blododlingar HS hematologen 2001-2006). Grampositiva bakt ökande sannolikt pga ökad CVK-användning, cytostatikabehandling som ger mer mucosit används. Likartad fördelning i andra länder. 40-50% av antalet blododlade patienter på hematologen HS positiva under åren 2000-2007. Basal utredning vid neutropen feber: - Anamnes och status ( obs munslemhinnor/tandfokus, analfissurer, nageltrång m.m.) - Rutinlab - Odlingar förstås ( blod från CVK och perifert, urin, sår, luftvägar m.m.) - Lungröntgen alltid! Om luftvägssymptom och neg rtg pulm: CT thorax (aspergillus?) Empirisk antibiotikabehandling: Vikten av tidig och adekvat insatt antibiotikabehandling känd på neutropena hematologiska patienter via studier redan från 70-80-talet.
Antibiotikaval empiriskt vid neutropen feber: Bred gramnegativ täckning inklusive pseudomonas och S aureus. Täckning av anaerober, enterokocker, KNS och svamp ej nödvändigt. Alternativ: Ceftazidim, karbapenem (imipenem/meropenem), Piperacillin/Tazobactam. Vad gäller Cefepim(Maxipim) har en rad studier visat ökade cardiella biverkningar; rekommenderas ej längre som empirisk beh. Kombination med aminoglykosid? Flera metaanalyser visar ingen fördel med Ag-tillägg, men signfikant ökad toxicitet. Vancocin empiriskt??studie visat samma tid till klinisk respons med eller utan vanco på neutropena patienter. Svar: nej! Men kan komma ifråga vid känd kolonisering med MRSA, allvarlig CVKinfektion, blododling rapporteras med grampositiva kocker och pat är instabil utan infektionskontroll. Terapisvikt på initial antibiotika: Feberduration efter insatt antibiotika: Det tar 5 dygn för 50% av de neutropena patienterna att bli feberfria, dvs avvakta modifiering av antibiotika om patienten inte är svårt kliniskt sjuk. Modifiering före 3 dygn om: odlingsfynd, identifierat infektionsfokus, klinisk försämring, allergi/toxicitet. Luftvägsinfektioner i samband med neutropeni det stora hotet. Står för 30 % av mortalitetsorsaken under denna fas. Många differentialdiagnoser; frikostig med bronkoskopi och BAL: Bakteriell pneumoni, Pneumocystis, mykobakterier, nocardia, hematogen candida, mögelsvamp, legionella/mycoplasma/chlamydia, luftvägsvirus, CMV, HSV. Före modifiering av empirisk antibiotika/bred diagnostisk ansträngning!! - Ny anamnes och noggrann klinisk undersökning (hud, naglar, MoS, tänder, övre luftvägar inkl sinus, nedre luftvägar, buk, perianalregion, katetrar) Septiska embolier? Ej endocardit hos neutropena patienter. Kan vara vilken bakterie/svamp som helst; frikostig med biopsi för odling/pad - Resistenta bakterier? - Svamp? - Atypiska bakterier? - Mycobakterier? - Toxoplasma? - Virus? - Läkemedelsbiverkan? - Underliggande malignitet? - GVH-reaktion? - Tromboembolism? - Transfusionsreaktion? - Clostridie-kolit? Först efter detta: Riktad modifierad antibiotika/svampmedel alt. Empirisk svampbehandling alt expektans!
Tillägg av empirisk vancocin utan effekt. Bör sparas till odlingsverifierad infektion!! Ska kliniskt oinfekterad CVK tas bort? Nej! Behandlingstidens längd: - Om fokal infektion ex pneumoni: 7 dagar; minst 4 dgr efter symptomfrihet oberoende av neutropeni. - Om neutropen feber utan fynd av fokus: Behandla till symptomfrihet> 2 dgr och neutrofila återkommit. Men.. Om helt opåverkad lågrisk patient kan antibiotikabehandlingen avslutas peroralt polikliniskt om kliniskt svar. Räcker då med 5 dgr efter symptomfrihet även om fortsatt neutropeni. ( Lågrisk : inga eller milda symptom, solida tumörer, ingen bakomliggande lungsjukdom, ingen hypotension,ingen dehydrering, < 60 år, inga tidigare svampinfektioner). Är intensivvård meningsfullt? Studier har visat: - Infektion har bättre prognos än annan orsak till intensivvård vid hematologisk malignitet. - Det går inte sämre för patienter med hematologisk malignitet än andra som behöver prisma-dialys på IVA. Sammanfattningsvis: Patienter med icke-terminal hematologisk malignitet bör erbjudas intensivvård hellre tidigt än sent i förloppet. Antibiotikaprofylax vid neutropeni? Omdiskuterat ämne. Flera studier med TS eller Ciproprofylax har visat signifikant minskade feberepisoder och bakteriemier men ej bättre överlevnad. För: - Färre infektioner - Mindre i.v. antibiotika - Mindre sjukhusvård - Kostnadseffektivt - Överlevnadsfördel? Emot: - mer resistenta isolat i profylaxgruppen - ökande kinolonresistent-minskande effekt av profylax - kinoloner driver multiresistens mot t.ex. pseudomonas - kinoloner driver C difficile Kan övervägas till högriskpopulationen( akut leukemi under induktionsbehandling, benmärgstransplanterade) Ej motiverat till pat med solida tumörer och kort förväntad peni-tid.
Kateterrelaterad sepsis: Neutropeni är omvänd riskfaktor för katetersepsis. Annat fokus än kateter vanligare vid KNSsepsis i denna grupp. Många CVK:er dras i onödan Odlingsdiagnostik: - Blododling; ta i CVK respektive perifert. Jämför tiden till växt. (görs alltid på avd 123..) Studie: 2 timmar senare växt i perifer jmf central odling verifierar CVK-fokus med 89 % sensitivitet och 86% specificitet. - Med katetern kvar: Odling insticksställe - Uttagen kateter: byte över ledare; odla, byt katetern om positiv odling Behandling kateterrelaterad infektion: - Septisk tromboflebit: Ta bort kateter, ev kirurgisk revision. Antibiotika. - Lokal kateterinfektion: som regel: Ta bort katetern + antibiotika. - Katetersepsis: Antibiotika. a)om lokala infektionstecken och växt av pseudomonas eller candida eller staf aureus: Ta bort katetern! b)om terapisvikt på antibiotika: Ta bort katetern! c)om obetydliga lokalsymptom kan ev. katetern sitta kvar med antibiotika 2-3 veckor +/- antibiotikalås. Resultat: Med kateter kvar + i.v. antibiotika läker 66% ut.(kns bäst, S.aureus och pseudomonas sämst). Relaps 20% (jmf med 3% om kateter tas bort) Antibiotikalås: I första hand tunnulerad kateter eller port a cath. Inga tecken till tunnelinfektion/lokal flegmone. Antibiotikalås= katetern används bara för ab och lämnas fylld med ab/heparin dessemellan. Finns ett 20-tal cohortstudier: resultat > 80 % utläkning, låg relapsfrekvens. Vancomycin eller ceftazidim i heparinflush (100 E/ml) till konc 500 mg/l deponeras i katetern/porten när den inte används ( minst 8 timmar/dag i 2 veckor, samtidigt i.v. antibiotika i 2 v. Går ofta bra på KNS, värt ett försök på gramnegativer, ej svamp eller pseudomonas. DOSERING: Var god ta kontakt med Anna.