LADA. Latent Autoimmune Diabetes in Adults. -Klinikerns perspektiv. Definition och behandling

Transkript

1 LADA Latent Autoimmune Diabetes in Adults Definition och behandling -Klinikerns perspektiv Maria Thunander Medicinkliniken, Centrallasarettet, Växjö 20 oktober 2011 SFD

2 Historik Diabetes känt sedan förhistorisk tid Egypten F Kr Aertaeus, turkisk läkare 200-talet F Kr Lärljunge till Hippokrates Stark törst + massiv urinavgång Diabetes = sifon grekiska Dia = isär; bainein= gränsla

3 Historik Diagnostik 1800-talet Diabetes ovanlig diagnos 2000 fkr >>1850 diagnos via urin smakar honung 1885>> Fler diagnostiserade Tillgång urintester 1923 uringlukostest i drug stores USA 1 cent/styck

4 Prognos-1 Joslin, Canadian Med Ass J (1924): death sentence within 5 years, except for exceptional cases whose onset was > age 50 yrs who lived out their..expectations of life 1914 situationen förändrades då fann : undernutrition + redan konservatism på alla sätt både pat s lifestyle + sjukvårdens interventioner > livstid från 4,8 > 6 år

5 Prognos - 2 (1908 Zuelzer 6 fall pancreasextract pos Forsbach, Minkowski-klinik neg >> övergavs) 1922: Insulin! Banting, Best & Gilchrist Dehydrering Kakexi Infektioner, livshot Cardiovask sjd Välmående!

6 Insulin = framgångssaga 1922 start insulinbehandling fulla resurser (av McLeod) 1923 Nobelpriset hämtat tal livslängd med år (vuxna) >>> 2000-talet nästan normal Enorm forskning bakom diabetesbehandling Enl Joslin 1942: it created

7 Behov av klassifikation - från kliniska observationer: Joslin, Canadian Med Ass Journal: death sentence within 5 years, except for exceptional cases whose onset was > age 50 yrs who lived out their expectations of life 1930s - Himsworth observat + experiment >> 2 typer: insulin sensitive and insulin insensitive 1951 Two types of diabetes - Bronstein & Lawrence- Lancet 1965 första WHO- klassifikationen ålder som grund WHO behandling som def : IDDM vs NIDDM 1999 WHO: Autoimmun = typ 1 vs Non-autoimmun = typ 2 diabetes ICA-analys 1974 >> explosion us olika pop alla vs typ 2 ± Ak

8 Incidence / and year Incidens av Autoimmun diabetes i Kronoberg Incidence of type 1 diabetes in Kronoberg Men Women Age group

9 Förekomst av antikroppar % vs absoluta antal, per åldersgrupp 40% Antikroppspositivitet i % 25 Antikroppspositivitet i absoluta tal 35% 35% 35% 30% 31% 31% 20 25% 20% 15 ICA + Both + GAD + ICA + Both + GAD + 15% 12% 10 Any Ab + Any Ab + 10% 5% 10% 10% 8% 8% 8% 6% 6% 7% 7% 4% 4% 4% 5% 5% 3% 3% 2% 3% 3% 5 3% 3% 2% 2% 0% Age group Age group

10 LADA = Latent Autoimmune Diabetes in Adults Typisk T1D Ärftlighet: Ålder: yngre alla BMI: smal fet Insulinbehov+ Mittemellan Ärftlighet: +/- Medelålders-alla Typ 1 LADA Typ 2 Typ 1,5 BMI- mittemellan Insulinbehov: -/+ Prognos? Bäst behandling?? Insulin el tabl? Typisk T2D Ärftlighet: + Ålder: äldre-alla BMI: övervikt/fet - smal.. Insulinbehov Nej (start)

11 C-peptid, nmol/l 95% CI Resultat II:3 Faste C-peptid hos vuxna med nydebuterad diabetes Autoimmun diagnosis Svart = icke autoimmuna Grå = autoimmuna Åldersgrupp, år

12 Faste- C-peptid per antikroppsstatus hos vuxna med ny diabetes C-peptid, nmol/l 95% CI ** ** Ak GADA+ Ab+ ICA+ Neg enbart båda ak enbart

13 Resultat II:6 BMI hos vuxna med ny diabetes Autoimmun diagnosis Svart = icke autoimmuna BMI, kg/m 2 Grå = autoimmuna Åldersgrupp, år

14 C-peptid, nmol/l, medel Resultat II:4 Faste- C-peptid hos vuxna med ny icke-autoimmun diabetes BMI-grupper, kg/m 2 Åldersgrupp, år

15 Resultat II:7 Förmåga identifiera autoimmuna patienter för C-peptid, ålder och BMI ROC-analys

16 LADA-definition - 1 Antikroppspositiva Icke-insulinberoende vid debuten

17 LADA-definition (er) - 2 Antikroppspositiva Vilka ak? ICA only; GAD only; GAD + ICA; GAD + IA-2A; GAD + ICA + IA-2A + IAA? (ZnT8) Icke-insulinberoende vid debuten hur länge? 1 mån, 3 mån, 6 mån, 12 mån??? Åldersgräns 30 år? LADY finns barn/tonåringar; liksom äldre-äldre Diabetes typ 1,5, etc

18 LADA-definitioner - 3 Olika definitioner i olika studier STUDIE AK ÅLDER Tidiga UK-Finl-Svenska ICA (Landin-Olsson; Gottsäter m fl) Japan - Kobayashi 1996 ICA Austral- Zimmet/Tuomi -kolla ICA + GADA UKPDS GADA+IA-2A Botnia (Groop, Tuomi, A-L Carlsson ) GADA(+?) Tokyo-studien (Maruyama 02-08) Europ Action LADA Landstedt-Hallin N TrØndelag Lund-Kronoberg ICA+GADA 19(30-80)

19 Behandling av LADA 1 Cochrane översikt träffar, litteratursökning maj studier granskades närmare (3 översättn, kinesisk, jap, tysk) 8 publikationer, 7 studier, inkluderades varav en med Diamyd Alla i kvalitetskategori C- hög biasrisk ej beskrivit randomiseringsprocess, ej blindat utvärderare (en ej anv ITT-analys). Ingen stor studie; flera ej designade för LADA Stor heterogenicitet mellan studier, olika def LADA, olika def utfallsparametrar, åldrar, etniska grupper, sjukvårdssystem etc > svårjämförbart! Vuxna 18 år; LADA + Typ 2 diabetes + antikroppspositivitet; Diabetes duration år Resultat: Rek ej SU, i övrigt ingen överlägsenhet för ngn annan behandling Saknades: Info QoL, mortality, complications, costs

20 Behandling av LADA 2 Studier i Cochrane-analysen Studie År Land Intervention Antal/komm Kobayashi Japan Insulin vs SU 10, pilot Landstedt- Hallin 1999 retro Sverige Insulin+Su vs Insulin -SU 15, delpop Ak+ Cabrera- Rode 2002 Cuba Insulin vs insulin+su 14/no HbA1c Maruyama 2003 Japan Insulin vs SU 54-56/no HbA1c Zhu 2004 Kina Ins+ Trad kin vs Ins vs SU 84, 3 grp Davis UKPDS 2005 retro UK Insulin/SU/ diet 335, 3 grp 153, 2 grp, 50%lost Zhou 2005 Kina Insulin + rosiglit vs insulin Agardh 2005 Sverige DIAMYD GAD-vaccin 23>17>14 49, pilot, vaccin

21 Behandling av LADA 3 Efter Cochrane Tokyostudien slutresultat publ angav att ett integrerat index av 4 värden på C-peptid vid OGTT visade tecken på bättre bevarad C-peptid vid insulinbeh jfrt SU efter (4?) år. > Baseline C-peptid värde viktigt Ngra mindre asiatiska studier: Zang (etc) Vit D 2010 Lund-Kronobergsstudie intervention LADA 2010 Sthlm Nybäck-Nackell obs studie 2010 Chaillous- Fransk obs studie

22 Kronoberg Tidig insulinbehandling vs konventionell beh 3 års uppföljning Syfte Metod Skåne- Lund Ger tidig insulinbehandling bättre bevarad betacellsfunktion? eller Bättre glykemisk kontroll? 2 grp LADA (GADA + och/el ICA + ) Tidig insulinbeh vs standardbeh - diet ± tabl, insulin när nödv 0,12, 24, 36 mån Glucagon-stim C-peptid HbA1c

23 Grupp/antal Intervention 20 Kontroll 17 p-värde Ålder (år) 51.0 ± ± ns Kön, män % ns Diabetes duration (mån) ns BMI (kg/m 2 ) 27.0 ± C-peptid 1.2 ± HbA1c % 7.3 ± ± ± ± ns p 0.03 ns Baseline värden för LADA-grupperna. Medel ± SD och range, utom duration, som är median.

24 Glucagon-stimulerad C-peptid hos LADA patienter under 36 månader C-peptide (nmol/l) for individual LADA subjects, in grey (--), and mean for the group, black (--), at baseline and after 12, 24 and 36 months The mean decline in C-peptide during the study was the same in both groups, r= and r=0.174 (ns).

25 HbA1c, %, DCCT, 95% CI HbA1c under 36 mån intervention hos LADA-patienter * Treatment group -- Intervention -- Control *

26 Biverkningar-oönskade händelser under 36 mån Intervention hos LADA patienter Vikt vid studiestart och Vikt vid baseline och viktförändring viktförändring under 36 mån Hypoglykemi Inga allvarliga inträffade under studien.

27 Vad vet vi nu? -1 Undvika SU-prep till LADA Cochrane 07 + styrkt av 1-2 andra RCT Rosiglitazone kan vara gynnsamt ur C-peptid-synpunkt (eg ej tillräckl med 1 underpowered RCT) Insulin ger ev bättre HbA1c ( Kbgs-studien + ngra andra små studier + Tokyostud= flera små RCT) Oklart om GADA-titrar har betydelse för försämring i betacellsfunktion, vet inget ang behandling (de som funnit varit retrospektiva observationsstudier, ursprungl ej designade för LADA)

28 Hur göra nu - forts Är LADA variant av Typ 1, egen entitet el av typ 2?? Kommande: Flera stora LADA studier på väg, europ + svensk. Ev fler (små?) (Bla US SU vs Rosi). Nordisk Insulin vs Metf/sitagliptin. Tid startade designade testa glitazoner- nu ej så använda > nya behov testa nya konstellationer,? Testa mot Metformin, nr!! > hur göra idag? Jo- Går hitta evidens för individualisera vid osäkerhet lite övervikt för insulinbehandling Hur visavi NRL? Jo få i stora hela (dock 2a största grupp) > redan ej färska > uppdatering på väg > Kombinera, och som alltid vi är kliniker > enl riktl för de som kan fungera > har råd de som beh extra (ung)

29 Idag: Insulin är bra!

30 Ett stort tack till alla som deltagit, och som möjliggjort Kronobegsstudierna!!! Alla patienter Alla diabetessköterskor och läkare i Kronoberg, PV + sjh Prof Mona Landin Olsson, Lund Christer Petersson, Med Dr, Distriktsläkare, Växjö Kollegor/medarbetare Kronoberg J Fornander, B Ossianson, K Jonzon, Stig Edvardsson Diabeteslaboratoriet, BMC, Lund; C Törn; M Hillman m fl Landstinget Kronoberg Lunds Universitet Södra sjukvårdsregionen Region Skåne Kliniska kollegor Med klin Växjö

31 SLUT

32 Vad vet vi? Nyinsjuknande i diabetes 3-årig incidensstudie i Kronoberg vuxna år Typning serologiskt med GADA, ICA + C-peptid (83% fastande) Resultat: 93% Typ 2 linjär ökning med stigande ålder 7% Autoimmuna Typ 1, varav ca 50% var LADA

33 Förekomst av antikroppar åldrar år 6,2 % av alla, 101/1630 hade antikroppar, och hade autoimmun diabetes. Antikroppsnegativa med C-peptid 0,25 nmol/l, klass som autoimmuna /typ 1 diabetes 6,9% (112). Ca 50% var LADA av de autoimmuna. GADA + 90% ICA + 71% GADA + + ICA + 61% GADA + only 29% ICA + only 10%

34 Flödesschema DIK Studie I + II Hela Kronoberg Ålder år år Diabetes st år Diabetes 50 Saknar blodprov blodprov 53 Typ Ak Ak C-pep<0.25 +Ak - Typ st Typ 1 4 st Typ 2

35 Resultat I:3 Incidens av diabetes hos barn och tonåringar i Kronoberg / och år Typ 1 diabetes Typ 2 diabetes 0-19 år 37.8 ( ) 3.1 ( ) 0-14 år 41.5 ( ) 4.1 ( ) 0-4 år 22.5 ( ) 5-9 år 69.3 ( ) år 31.5 ( ) 11.4 ( ) # år 27.2 ( ) # Endast 4 med typ 2, 2 flickor, 2 pojkar, alla år

36 Incidence / and year Resultat I:4 Incidens av Typ 2 diabetes i Kronoberg Men Women Age group

37 Resultat LADA-studie - 2 In the control group insulin treatment was initiated due to clinical necessity in 7/18 (39 %) of the patients during the 3 years of follow-up. By logistic regression the only factor determining a residual C-peptide level > 0,5 nmol/l was initial level of C-peptide, not age, BMI, diabetes duration, HbA1c or treatment. Intervention did not lead to better preservation of beta-cell function, neither absolute nor relative, or metabolic control, although there was a tendency, p 0.08, to a better preservation of level of HbA1c in the intervention group. 37

38 Tidigare incidensundersökningar vuxna typ 1- autoimmun diabetes Studie Tid Åldrar Övrigt Serologi - Ak Rochester 1960-talet Alla åtm till Data baser linkar olika register (nu) Danmark år Recept på insulin nej nej Finland Barn vs (unga) vuxna Spec jämför studie Nej??

39 Metoder 2 studie I + II Hos 97,6% (1626/1666) med tillräckliga blodprov och vuxen ålder ( år) analyserades C-peptid med RIA (radioimmunoassay) MD315, Euro-Diagnostica Ab Malmö, intra- and interassay variation 7%) ICA med Immunofluorescence assay Detection limit 9 JDF-U, sens 100%, spec 88%, GADA med RIPA (radioimmunoprecipitation assay) Lower ref limit index 0.08 corresp t 21.2 JDF-U Fastande prov var 83% (1357/1626) (fasting C-peptide, FCP), 16,5% (269) var icke-fastande (= random C-peptide, RCP) BMI fanns tillgängligt för 1253 av de 1626.

40 Syfte med undersökningarna I. Prospektivt, populationsbaserat incidens typ 1 + typ 2 diabetes II. III. IV. vuxna, alla åldrar nya diagnoskriterier WHO 1999, FPG 7.0 mmol/l serologisk klassifikation ICA, GADA + C-peptid Nivåer C-peptid + BMI vid debut + användbarhet för klassifikation, relaterat t ålder och autoimmunitet Intervention tidig insulinbehandling till LADA pat bättre bevara betacellsfunktion och/el metabol kontroll Förekomst av pankreatiska + andra antikroppar och om relation till komplikationer vid typ 1 med lång duration spec avseende reumatiska ak och komplikationer från rörelseapparaten

41 Metoder 1 Studie I + II Under 3 år Alla vuxna ålder år registrerades 25 VC + 2 sjukhus Kronoberg Blodprover från 1630/1666 (97,8%) patienter Analys av Antikroppar ICA + GADA C-peptid mått på egen insulinproduktion stabilare än insulin Kroppsmått BMI kg/m 2 mätt av ssk Enkät bltr, tidigare hjärtkärlsjukdom redovisas ej här

42 Resultat Studie I :1 Incidens vuxna / / år ( år) Incidensen av all diabetes hos vuxna var 402 i medel 555 nya vuxna fall per år Incidens typ 2 diabetes hos vuxna 378 Incidens typ 1 diabetes (antikroppspositiv, Ak + ) Vid typ 1 diabetes incidensen i alla åldersgrupper 50 år lika hög som hos barn och tonåringar 83 % vuxna med typ 1 diagnostiserades 40 år år 57% 96% vuxna med typ 2 diagnostiserades 40 år

43 Thesis at a glance Avhandlingen i en blick Studie Syfte Metoder I Incidens Typ 1+2 Kronoberg Serol klassifikation Nya diagnoskriterier Prosp 3 år år ICA, GADA C-peptid II III Nivåer C-peptid + BMI studie 1 Deras + ålders förmåga Klassificera ai/non-ai Intervention LADA -Tidig insulinbeh vs konv C-pep + HbA1c Som ovan 37 pat, 2 grp 3 år, Gluc-stim C- pep + HbA1c IV Ej aktuell här

44 Slutsatser I. Incidensen av både typ 1 och typ 2 diabetes var högre än tidigare beskrivet i Sverige. I. Incidensen av typ 1 var lika vanlig över 50 år som under 20 år, och numerärt insjuknar 2 ggr fler vuxna än barn II. C-peptid stiger med ålder och BMI, och ger bättre indikation på om autoimmun diabetes än BMI och ålder. I. Studien tydde på att tidig insulin behandling vid LADA kan ge bättre glykemisk kontroll, och därmed vara gynnsammare, men bättre bevarad insulinproduktion var ej signifikant och fler studier krävs.

45 Tidigare data Typ 1 diabetes 0-14 år Årlig incidens / Incidence and trends of childhood diabetes worldwide Diabet Med :

46 Metoder 3 Statistik Studie I - IV Deskriptiva data, kontinuerliga variabler, är medelvärde ± SD, om ej annat anges. Incidenser har beräknats med binomial distribution. För jämförelser mellan grupper har Student s t-test, och chi 2, samt Fischer s exact test, även Kruskall-Wallis och Mann- Whitney ickeparametriska test använts. ANOVA, + med tid som co-variat, i LADAstudien. Enkel och multipel linjär och logistisk regression har använts i ett antal modeller i de olika studierna. ROC-kurvor (Reciever Operator Characteristic Curves) användes för att analysera förmåga (sensitivitet och specificitet) att identifiera autoimm patienter. Alla tester är tvåsidiga, och p-värden <0.05 anses signifikanta. Alla givna konfidensintervall är 95%-iga. SPSS (Statistical Package for the Social Sciences, Chicago, Illinois) software versioner 14 (studie I) och 17 (studie II) har använts.

47 Resultat III Biverkningar-oönskade händelser Inga allvarliga hypoglykemi-episoder inträffade under studien. Acceptabla viktförändringar (+2.5 vs -1 kg)