Kognitiv påverkan vid parkinsonism. Björn Holmberg Överläkare Motorikcentrum Sahlgrenska Universitetssjukhuset

Transkript

1 Kognitiv påverkan vid parkinsonism Överläkare Motorikcentrum Sahlgrenska Universitetssjukhuset

2 Basalganglierna i motoriska systemet STR= Striatum STR THAL S.N. VTO MLR PPC DA THAL= Thalamus MLR= Mesencefala Lokomotorregionen PPC= Pontint centrum för postural motorik S.N.= Substantia Nigra VTO= Ventrala Tegmentumområdet DA= Dopaminbanorna Motorisk plan Samordning med kroppskontrollen Motoriskt program Kroppsrörelser Basal gangliernas funktion Initiering och modulering av voluntär och automatisk motorik, men även tankar och känslor, ordflöde Generisk arkitektur med topiskt ordnade funktioner väljare /beslutsorgan?

3 Basala ganglier Exekutiv funktion: planering, arbetsminne, uppmärksamhet, tidsplanering, aktivering, byte av focus mm Förstärker relevant signal Inhiberar irrelevant

4 Indirekta banan bromsar för mycket vid dopaminbrist Cx Put Thal Pall SN Subthal

5 Ex på isolerade skador i basala ganglierna N. caudatus: apati hyperkinesier, hyperaktivitet hö visuellt neglect vä afasi, depression STN Gpi hyperkinesi Self activation deficit

6 Fenomenologimotoriska symtom För lite Parkinsonism Rigiditet Bradykinesi, hypokinesi vilotremor Vilotremor Aktionstremor För mycket Hyperkinesi, dyskinesi, chorea, Dystoni Myoklonus Tics Restless legs Ataxi

7 Fenomenologi forts. Cortikala symtom Central pares Afasi Neglect Apraxi Retningsfenomen

8 Anamnes Symtomutveckling Kan ofrivilliga rörelser undertryckas? Faktorer som triggar? Stereotypa? Variabla? Avledbarhet? Pågår under vakenhet/sömn? Medicinering Omgivning Hereditet Tidigare sjkd

9 Orsaker till parkinsonism med kognitiv svikt Parkinsons sjukdom (PS) Atypisk parkinsonism MSA, PSP, LBD Frontotemporal demens (FTD) Alzheimer (AD) Vaskulär parkinsonism (VP) Normaltryckshydrocefalus (NPH) Creutzfeldt Jacob (JC) Läkemedel Toxin

10 Orsaker till parkinsonism med kognitiv svikt Genetiska DRPLA SCA Huntington Encefalit Infektion autoimmun Anoxi Trauma Wilsons sjukdom Depression Funktionella GM1 gangliosidos Förkalkning Neuronal brain accumulation syndrome Neuroacantocytos Pallidal degeneration Neuronal intranuclear inculsion Neurofilament inclusion

11 Kognitiv svikt ses vid många tillstånd med motorikstörningar JC farmakainducerad NPH CVP DLB AD FTD CBD PSP PSP PS med demens PS MND Parkin 1-12 Funktionella Depression SCA MSA -P/C wernicke

12 Patologiska processer Inlagring Alfasynuklein Tau Betaamyloid Prioner Fe, Cu, Mn Programmerad celldöd Vaskulära skador Metabola Mitokondrier Oxidativ stress Toxiska Genetiska Jonkanalsjukdom Inflammation Autoimmun Myelinskada

13 Transmittorsubstanser i CNS Dopamin Serotonin Noradrenalin GABA Glutamat Acetylcholin Histamin mfl

14 PET visar neurokemiska förändringar

15 Parkinsons sjukdom klinisk definition: Parkinsonism (tremor, rigiditet, bradykinesi) Utmärkt effekt av dopaminerg terapi Duration > 2 år (långsam progress) Inga motsägande symtom/fynd ( röda flaggor ) Inga läkemedel, toxiska skador, tumör eller vaskulära händelser som förklarar symptomen.

16 Patologi Subst. nigra Lewy body Selektiv förlust av dopamin-neuron i substantia nigra Lewy-bodies (alfa-synuclein)

17 Braaks hypotes Sjukdomsprocess (intracellulära lewybodies) börjar i hjärnstam (först vaguskärnor) och luktlober. Först i stadie 3 når den substantia nigra och dopamin neuron. Typiska PSsymtom uppstår Parkinsons sjukdom - epidemiologi Prevalens: 1,2-2,4/1000 >60 : 1%, >80: 2-3% > Incidens: 2/ Livstidsrisk: 1/40

18 Dopaminerg farmakologi Decarboxylas COMT L-DOPA + decarboxylashämmare L-DOPA COMT-hämmare HVA MAO B hämmare DA, NA el 5HT-neuron eller? COMT DOPAC - L-DOPA MAO D1 D2 D3 D4 D5 DAT

19 Dopaminagonister Agonist DAT MAO D1 D2 D3 D4 D5

20 PS: ickemotoriska symtom Tidig fas (ffa yngre) Depression Impulskontrollproblem Punding Dopamindysregulation Sen fas (ffa äldre) Kognitiv svikt Demens Sömnstörning Hallucinos, psykos Ångest, depress Dysautonomi Smärta

21 Ung med Parkinson? Risk att förlora arbetet, stigmatiseringas, separera, insjukna i depression högre än för de som debuterar I högre ålder. (Schrag et al 2003) 75% av insjuknade i arbetsför ålder slutade jobba helt efter 10 år

22 Depression vid PS Förekomst 30-50% Ångest nedstämdhet värre i off Sömnstörning Aptitlöshet Somatisering

23 Depression forts. Behandling SNRI, SSRI, TAD, ECT Optimera antiparkinsonbehandling Dopaminagonist (pramipexol)

24 Impulskontrollstörning Informera patient och anhöriga redan vid insättning av dopaminagonist! klinik Köpberoende Spelberoende Sexberoende Ökad risk: Unga Män Ensamstående Tidigare beteende åtgärd Informera Sanera miljö Beteendeterapi Minska farmaka Minska agonister, MAO-B hämmare Levodopa monoterapi? Lägg till clozapine Behandla depression

25 Dopaminerga dysreguleringssyndromet klinik Avancerad sjukdom Vill ha kronisk överdosering Yngre åtgärd Minska farmaka Undvik kortverkande

26 Tidiga kognitiva symtom Dysexekutiva besvär Behov av Struktur Lugnt tempo Välkända rutiner Oftast ingen generell nivåsänkning

27 Behandling vid Parkinsons sjukdom Farmakologisk behandling + rehabilitering Starta tidigt Syftar till bästa möjliga symtomlindring även av ickemotoriska symtom Anpassas till sjukdomsförloppet Undvik biverkningar på kort och lång sikt Dyskinesi ON OFF Dyskinesi ON OFF När motoriska fluktuationer uppkommer och ej kan kontrolleras med perorala läkemedel övervägs avancerad behandling med läkemedelspumpar (intestinal levodopa, subkutan apomorfin) eller djup hjärnstimulering (DBS)

28 Avancerad terapi vid PS Duodopa Apomorfin DBS Elektrod Ledning Stimulator

29 Djup hjärnstimulering - DBS Elektrod Ledning Stimulator Thalamus - Tremor Pallidum - Dystoni Subthalamus - Parkinson Cx Put Thal Pall SN Subthal B Johnels

30 DBS

31 Neuropsykiatriska symtom vid DBS-STN Behandlingsinducerade Konfusion Mani/depression Nedsatt verbal fluency Symtom som ej förbättras Minnesstörning Demensutveckling

32 Sömnstörningar vid PS Insomnia Ge mirtazapin, bensodiazepin, ev minska selegilin, agonist, amantadin Behandla depression REM sleep behavior disorder, periodic limb movements Minska dopaminstim, sätt ut SNRI Clonazepam tn, clozapin tn vid hallucinos Nocturi RLS Utred, ev dopaminagonist tn Nattliga off, early morning off/dystoni Långverkande preparat, ev extrados vb

33 Dagsomnolens Plötsligt insomnande Minska dopaminagonist Använd depotpreparat Undvik tupplurar Uppmuntra aktivitet Undvik överdosering Diff. diagnos ortostatism

34 Ångest och panik vid PS 25-40% Autonoma symtom Muskulär spänning Relation till on-off Kognitiv påverkan, depression Terapi: SNRI, SSRI Behandla parkinson, demens

35 Hallucinos, psykos vid PS Synhallucinos ofta läkemedelsutlöst minska läkemedel Ev. tillägg av atypiskt neurolepticum Clozapin fortfarande effektivast Terapisvikt: misstänk demensutveckling Psykos Syn-hörselhallucinos, vanföreställningar Minska läkemedel clozapin Överväg ECT vid depression, delirium

36 Demens vid PS Prevalens 40% Riskfaktorer Ålder Sjukdomsgrad Behandlingskomplikationer Depression Exekutiva och visuospatiala svårigheter, nedsatt uppmärksamhet, latens, apati, minnessvårigheter, nedsatt verbal fluency, hallucinos ökad mortalitet

37 Demens forts. Behandling acetylkolinesteras-hämmare: rivastigmin, memantin Clozapin, quetiapin riskfyllt

38 Fem test för Parkinsondemens MMT<27 Presterar <8 ord på S under 1 min Minns ej 5 ord direkt efter inlärning Brister i förmåga sköta sin medicin Ålder >65

39 Ytterligare läkemedelsrelaterade komplikationer Malignt syndrom Serotonergt syndrom

40 Atypisk parkinsonism: MSA, PSP, LBD, CBD

41 Utredning på Sahlgrenska Klinisk bedömning Rutinprover BT, resurin MR FDG-PET CSF Autonomtest Blåsfunktion Tau haplotyp L-dopatest Neurooftalmolog Logoped Psykolog Sjukgymnastik Arbetsterapi Dysfagibedömning Diagnostisk konferens

42 Red flags kan tyda på tidig MSA, PSP, CBD, LBD Ospecifika Bristande svar på dopaminerg behandling Snabb progress Symmetrisk symtomdebut Tidig falltendens Reflexstegring, Babinski Blandad dysartri (hypokinetisk, spastisk, cerebellär) Dysfagi LBD Tidig demens Tidig hallucinos MSA Cerebellär påverkan Tidig ortostatism Tidig inkontinens, impotens Antecollis Stridorös andning CBD: Kortikala bortfallssymtom: afasi, apraxi, neglekt, kortikal sensorisk defekt PSP: frontala symtom, Vertikal blickpares

43 Olika sjukdomsfaser

44 Multipel systematrofi (MSA) Okänd genes Sporadisk, ej hereditär Prevalens: 5/ Medelålder vid debut: 50 (40-70) Kliniska karakteristika Svår parkinsonism Dålig eller intermediär l- doparespons Dysautonomi (inkontinens, ortostatism, obstipation, blå händer) Cerebellära symtom Dysartri stridor Dysfagi Pyramidbanepåverkan Yrsel Axiala dyskinesier Antecollis Snabb progress: överlevnad från symtomdebut medel 8år

45 MSA: premotorisk fas Bevarat luktsinne Ortostatism Erektil dysfunktion Stridor REM sleep behaviour disorder depression

46 MSA: Kalla blå händer

47 Klinik MSA forts. Affektinkontinens Sen demens Beteendeproblematik Depression, ångest Smärta

48 Progressiv supranukleär pares (PSP): Okänd genes tau-haplotyp H1 Prevalens: 5/ Medelålder vid debut 60 (40-85) Kliniska karakteristika: Tidiga fall Rak hållning Yrsel Dysartri Axial rigiditet, retrocollis Parkinsonism Dålig l-doparespons Frontala symtom/ demens Snabb progress, överlevnad från symtomdebut medel 9år Förvånat ansiktsuttryck Pyramidbanepåverkan Vertikal blickpares Sällan tremor Ingen tydlig dysautonomi

49 Cortikobasal degeneration (CBD) Kliniska karakteristika Parkinsonism Dålig l-doparespons Sidoasymmetri Apraxi Dysartri Dysfagi Neglect alien hand Pyramidbanesymtom Fall Vertikal blickpares Myoklonier Demens

50 Levybodydemens Visuospatiala problem Nedsatt praxis Visuell semantic Fluktuerande kognition Hallucinos (46%), komplexa vanföreställningar, oro, apati, depression Parkinsonism, axial, PIGD typ Myoklonus Ortostatism RBD

51 Frontotemporal demens Prevalens 15-22/ (45-64) Indelning FTD beteendevariant Primär progressiv afasi Progressiv icke flytande afasi Semantisk demens

52 FTD beteendevariant 50% av FTD Förändrad personlighet, uppförande Apati, disinhibition Associalt betende Emotionell reduktion tvång Omdömeslöshet Barnslighet Ouppfostrad Skämtsamhet Slarvig bilkörning Samlande Perseverationer Förändad diet Bristande hygien

53 FTD beteendevariant Relativt bevarad kognition Språkproblem Inkontinens Akinesi Rigiditet Tremor motorneuronpåverkan

54 Progressiv icke flytande afasi 10% av FTD Icke flytande tal, grammatiska fel. Apraxi, parafasi

55 Semantisk demens 15% Flytande tal, men viktiga ord saknas i spontant tal Försämrad förståelse av ords betydelse, nedsatt benämningsförmåga och förståelse. Semantiska parafasier (använder fel ord)

56 Vaskulär parkinsonism? Gångsvårigheter, symmetrisk rigiditet, ej tremor, Anamnes på hypertension Lower body parkinsonism Gradvis debut av parkinsonism. Levodoparespons kan finnas Eller akut debuterande parkinsonism, pga vaskulära lesioner i basala ganglier

57 Fallgropar VP Vaskulär sjukdom på MR men levybodies postmortem Vaskulär sjukdom som samexisterar med PS Klinisk typisk parkinsonism -men vaskulär sjukdom postmortem

58 Problem VP Ovanligare än vi trott, risk för överdiagnostik olika typer Äkta vaskulär parkinsonism är sällsynt Allt fler diff. diagnoser Inga diagnoskriterier finns Dålig relation mellan MR och klinik Ex många lacunära stroke ger inte parkinsonism Vaskulära förändringar utesluter inte god l-doparespons Låg frekvens PS i CADASIL mfl andra vaskulära sjukdomar DATSCAN osäkert Betydelse av riskfaktorer osäker

59 Konklusion VP Diagnos VP mycket svår Utred differentialdiagnoser Behandla med l-dopa för säkerhets skull Glöm inte NPH

60 Wernicke encefalopati ataxi, nystagmus, autonoma, neuropati Tiamin Cofaktor i oms av myelin, proteiner, kolhydrat, fett aminosyror. Energiprod via ATP, neurotransmittorer, kofaktor för tranasketolas, pytuvat dehydrogenas, alfa ketoglutarat, Snabb eller långsam utveckling av brist Orsaker till brist Alkohol Nedsatt intag Nedsatt upptag Kirurgi Kräkningar Genetiskt Njursvikt Dialys Magnesiumbrist Refeeding syndrome

61 forts Patologi Thalamus, periakveduktal grey, corp mamillaria, hjärnstam, microblödningar Diagnos Transketolas med TTP MRI sens/spev 53/95% Behandling Tiamin iv akut

62 Valproatinducerad encephalopati (VE) Progressiv och reversibel Okänd patofysiologi Vanligare Variabel klinisk bild Tremor, tonusökning, bradykinesi, ataxi, demens, somnolens, balansstörning, inkontinens, ökad anfallsfrekvens, strokeliknande episoder Differentialdiagnos cerebrovaskulär sjukdom, normaltryckshydrocefalus, demens, Parkinsons sjukdom

63 VE Svårt att skilja från annan encefalopati Ingen relation till dos eller duration av behandling, Både vid mono- och polyterapi Ofta normala P-ammonium nivåer EEG patologiskt CSF-NFL nivåer ökade i flera fall Hjärnatrofi: Skylta alla MRI/DT för eftergranskning Utsättning av valproat enda sättet att utesluta VE vid progressiv encefalopatibild

64 VE Hur använda valproat? Regelbundna kontroller Uppmärksamhet på symtom. Leta aktivt Valproatterapi vid kognitiv svikt måste ifrågasättas Äldre, manifest hjärnskada ger ökad risk Fortsatt forskning för att hitta riskgrupper

65 Jacob-Creutzfeldt Överförbar, subakut, spongiform encefalopati, orsakad av prionprotein som omvandlats från normalt PrP till PrPSc Demens, myoclonus, EEGförändringar Rt-Qic nytt lovande test Iatrogena fall vid vävnadstransplantation Variant: galna ko sjukan 10%? Har ökad familjär risk

66 Normaltryckshydrocefalus (NPH) Gång-/balansstörning och kognitiv svikt och/eller urinträngningar/inkontinens Vidgade ventriklar Fri kommunikation Ingen känd orsak till ventrikelvidgningen ICP normalt Åtgärd: Shuntoperation

67 NPH

68 Tack till Motorikteamet Sahlgrenska Avd 133