Befintliga och nya mediciner för Parkinson s sjukdom

Transkript

1 Befintliga och nya mediciner för Parkinson s sjukdom Gesine Paul-Visse Docent, Överläkare Teamledare Parkinsonteamet SUS, VO Neurologi och Rehabilitering Neurologiska Kliniken Konferens Parkinson Skåne oktober och oktober 2017 Stiftsgården Åkersberg i Höör

2 Parkinson s sjukdom= förlust av dopamin celler Dopamincelldöd i nigra

3 Parkinson s sjukdom= förlust på dopaminfibrar Synapsskada/förlust i striatum

4 Brist på dopaminfibrerna kan ses på DAT- Scan Parkinson s sjukdom Frisk

5 Parkinson s sjukdom= ffa brist på dopamin

6 Vi behöver dopamin för rörelse- men inte enbart

7 Dopaminsystem Nigro-striatala dopaminsystemet: har betydelse för Rörlighet (Motor funktion) Minnet (Kognition) Känslor (Emotioner) Dopaminprojektioner även till: Frontalloberna: planering, utförande, associationer Limbiska systemet: belöningssystemet, känslor, sexualitet mm Inte enbart motorik

8 Bilder från En bok om Hjärnan, Lars Olsson m fl Parkinsons drabbar även andra signalsubstanser Serotonin Noradrenalin Acetylcholin

9 Vilka symtom kan man känna av?

10 Tidiga tecken skakningar, svårt att skriva, svårt med finmotoriken Upplevelse av stelhet, axelvärk (yngre!) hustrun har sett att armpendling är annorlunda vid promenader, maken är långsam Rösten blivit mer monoton nedsatt luktsinne livliga drömmar (REM sömn störning) stresskänsligare

11 Motoriska symtom vid PS Diagnostisk Bradykinesi/Hypokinesi Rigiditet Vilotremor Balanssvårigheter Sena tecken Gångsvårigheter dystonia Festination Kamptokormia Striatal hand/fotdeformitet Dyskinesi (överrörelser) Inte alla patienter uppvisar alla symtom 25% av Parkinsonpatienter har aldrig tremor Diagnosen baseras på den kliniska undersökningen och ställs med hjälp av kliniska diagnoskriterier

12 Klinisk diagnos med hjälp av diagnoskriterier Diagnosen ställs först efter kunskap om förlopp och efter observation av behandlingseffekt och inte vid ett enda tillfälle Kardinalsymtomen är bradykinesi/hypokinesi, tremor och rigiditet Ett positivt svar på dopaminerg behandling är viktigt för diagnos

13 Ickemotoriska symtom

14 Behandlingsprincipier: Idiopa7sk Parkinsonssjukdom 1. Symtomatisk farmakologisk behandling 2. Avancerade behandlingar 3. Nya läkemedel

15 Principen är att ersätta dopamin som kroppen inte producera själv längre

16 Idag! Behandlar vi symtom! Vi behandlar rörelsesymtom genom att ersätta dopamin eller hämma nedbrytning av dopamin! Vi minskar biverkningar såsom fluktuationer med OFF och överrörlighet! Vi behandlar icke-motoriska symtom på olika sätt!

17 Dopaminerga behandlingar

18 Huvudgrupper av läkemedel för rörelsesymtom 1.L-dopa 2.Enzymhämmare (COMT, MAO-B) 3. Dopaminagonister 4. Övriga AnTkolinergika Glutamatantagonister 5. Läkemedel för icke-motoriska symtom

19 L-Dopa

20 1. L-Dopa i olika beredningsformer L-dopa Madopark L-dopa/benzerasid Sinemet L-dopa/carbidopa Stalevo L-dopa/carbidopa/entakapon Duodopa L-Dopa gel

21 Levodopa (I) Fortfarande det mest effektiva läkemedlet Påverkar inte sjukdomsprogressen Beredningsformer: tabletter, kapslar, depotberedningar, löslig levodopa Startdos 50 mg långsam höjning till lägsta effektiva dos (300 och 400 mg per dag och fördelas på 3 4 dagsdoser) Förbättrar det rörligheten?

22 Levodopa (II) Dyskinesier och fluktuationer Efter längre tids terapi med levodopa i hög dos Biverkningar Vanligast är illamående och ortostatisk hypotension. Hallucinationer, paranoia och andra psykotiska reaktioner vid äldre/kognitiv svikt Har belönats med en Nobelpris

23 Enzymhämmare

24 2. Enzymhämmare Hämmar nedbrytning av dopamin MAO-B hämmare Eldepryl-Selegelin Azilect Rasagelin Xadago-Safinamide COMT hämmare Comtess -Entakapon Tasmar-Tolkapon (Opicapone ret)

25 COMT- hämmare: verkan och biverkningar Bromsar metabolismen av levodopa och dopamin förlänger effekten med 10 30% Entakapon (även fast kombination med levodopa, karbidopa) och tolkapon Tolkapon: kontroll av levervärden Biverkningar: diarré, förstoppning, illamående, trötthet, hallucinationer, ortostatisk hypotension. Gulfärgar urin och svett

26 MAO-hämmare Bromsar nedbrytningen av dopamin, även symtomlindrande effekt (monoterapi möjlig) Vid fluktuationer uppnås en minskning av dessa vid kombination med levodopa Rasagilin, Selegilin och Xadago Biverkningar är oftast förstärkning av annan dopaminergbehandling

27 Dopaminagonister

28 3. Dopaminagonister Verkar direkt på målcellerna i hjärnan, liknande L-Dopa, men mindre effektiv Dopaminagonister Pramipexol/Sifrol Ropinirol/Requip RoTgoTn/Neuproplåster Apomorfin (Pen, infusion)

29 Dopaminagonister (I) Stimulerar dopaminreceptorerna direkt, inte lika stark antiparkinsoneffekt som levodopa, har effekt i monoterapi Tidpunkten för dyskinesier är senare om man börjar behandlingen med en dopaminagonist än med levodopa

30 Dopaminagonister (II) Beredningsformer Rotigotin som plåster. Apomorfin som subkutan injektion eller infusion. Övriga ges peroralt. Biverkningar Illamående, ortostatisk hypotension, yrsel, psykotiska symtom och perifera ödem Särskilda säkerhetsaspekt: trötthet Tänk på impulskontrolstörning

31 Dopaminagonister (III) Apomorfin har en antiparkinsoneffekt som är jämförbar med levodopa Effekt inom 5 10 min efter subkutan injektion För att överbrygga snabbt påkomna dosglapp

32 Övriga

33 Antikolinergika Tillhör de äldsta antiparkinsonmedicinerna, e.g. Pargitan Värdefulla effekter, framför allt vid tremordominant symtomatologi eller dystoni Risk för perifera och centrala biverkningar endast då annan terapi inte gett effekt Försiktighet till äldre psykiska biverkningar (ffa konfusion), muntorrhet, ackommodationsstörning och urinretention

34 NMDA antagonister Amantadin som apoteksberedning och licensförskrivning Viss antiparkinsoneffekt Reducerar också levodopaassocierade dyskinesier antidyskinetikum Försiktighet vid nedsatt njurfunktion, elimineras till 90% renalt Vanliga biverkningar är konfusion och psykos hos äldre

35 Fluktuationer= svängningar mellan bra och dålig rörlighet

36

37 Fluktuationer Behandling ON/OFF fluktuationer Hyperfraktionera doserna Uteslut överdosering Add MAO-B/COMT hämmare Löslig Madopark (Madopark quick, rescue ) Apomorfin Amantadin mot dyskinesier (obs: kognitiv funktion kan försämras)

38 Behandlingsprincipier: Idiopa7sk Parkinsonssjukdom 1. SymtomaTsk farmakologisk behandling 2. Avancerade behandlingar 3. Nya läkemedel

39 Avancerade behandlingar INDIKATION: Komplikationsfas När är det dags för avancerade behandlingar? Frekventa och uttalade fluktuationer Svårbehandlade symtom trots optimering Peroral behandling ger biverkningar som minskar behandlingseffekten

40 Avancerade behandlingar (1) Duodopa Kontinuerlig infusion av L-dopa i en gel, ner i tunntarmen; jämn läkemedelskoncentration

41 Avancerade behandlingar (1) Duodopa Terapi med pump: levodopa/karbidopa-gel duodenalt/jejunalt via PEG och med bärbar pump. Vid motoriska fluktuationer med dyskinesier trots optimerad peroral terapi Kognitiv svikt ingen kontraindikation Pumpen är stor Det finns en öppning i mågen som behöver skötas om Risk för infektion Risk för känselstörning i benen (polyneuropati)

42 Avancerade behandlingar (2) Apomorfin s.c. En jämn dopaminerg stimulering ApoGo-penna eller Dacepton Apomorfin sc -en potent dopaminagonist Hög risk för ffa psykiska biverkningar 20% psykotska symtom Blodtrycksfall! Apomorfininfusion On-off -symtomatologi eller bifasiska dyskinesier Biverkningar Lokal irritation vid injektionsstället och psykiska symtom

43 Avancerade behandlingar (3) DBS-Djupa hjärnelektroder TARGETS: STN Thalamus (olika områden) GPi

44 Avancerade behandlingar (3) DBS-Djupa hjärnelektroder Mycket effektiv Minnessvårigheter och djup depression är kontraindikation Kan ge talsvårigheter

45 Andra behandlingar

46 Bider från En bok om Hjärnan, Lars Olsson m fl Andra neurotransmittersystem vid PS Serotonin Noradrenalin Acetylcholin Läkemedel som påverkar dessa transmittersystem används för att ffa behandla icke-motoriska symtom (depression, sömn, kognition)

47 Icke-motoriska symtom Vanliga och oma möjliga an behandla! Sömnrytmrubbningar (BDZ, Mianserin, Mirtazapin) Dysautonomier; blodtryck, mikton, mage/tarm, sexuella störningar Depression (SNRI (Venlafaxin), TC (TrypTzol/Saroten)

48 Behandlingsprincipier: Idiopa7sk Parkinsonssjukdom 1. Symtomatisk farmakologisk behandling 2. Avancerade behandlingar 3. Nya läkemedel

49

50 Nytt läkemedel-godkänd in Sweden 2 styrkor 50 mg! Xadago! safinamide mesilate! 100 mg! gödkänd i Sverige!

51 New drug-approved in Sweden Xadago! safinamide mesilate! Tillägg till stabila doser LD! Endast i kombination och vid fluktuationer!!

52 Biverkningar! Vanliga sömnlöshet! sömninghet! yrsel! ortostatism! försämring i PD! synsvårigheter! huvudvärk! illamående! falltendens!

53 Mekanism! dopaminerg! icke-dopaminerg! Selectiv, reversibel! MAO-B hämmare! Hämmar Na+ ion kanaler + Ca-kanaler:! Modulation av glutamat frisättning!

54 Xadago! safinamide mesilate! Mindre OFF tid! Mer ON tid (ca 1 timme ON tid mer/dag)! anti-dyskinetisk potential (mindre dyskinesia in 15%)! dubbel effekt!

55 LD-CD! Microtablets! per os/godkänd i Sverige!

56

57 Experimentella regenerativa behandlingar: Framtiden Tillväxtfaktorbehandling Genterapi Transplantation av dopaminerga celler A-syn targeting (aktiv/passiv immunisering, små molekyler)

58 TACK! Anders M Leines. Photographer.This is Parkinson s

59