Nationella riktlinjer för vård vid astma och KOL. Fullständigt kunskapsunderlag Läkemedelsbehandling vid KOL Bilaga

Transkript

1 Nationella riktlinjer för vård vid astma och KOL Fullständigt kunskaps Läkemedelsbehandling vid KOL Bilaga 1

2 Denna publikation skyddas av upphovsrättslagen. Vid citat ska källan uppges. För att återge bilder, fotografier och illustrationer krävs upphovsmannens tillstånd. 2

3 Fullständigt kunskaps Läkemedelsbehandling vid KOL Det fullständiga kunskapset innehåller dokumentation av sökstrategier, resultat av litteratursökningar och referenslistor för samtliga tillståndsoch åtgärdspar. Resultaten av sökningarna redovisas i tabeller med inkluderade studier, effektsummering och evidensstyrka samt i löpande tet med formulerade slutsatser. Detta material har använts som vid prioriteringen av tillstånds- och åtgärdspar. (Läs mer om nationella riktlinjer och prioriteringar på Litteraturen till det vetenskapliga et identifierades via systematisk informationssökning i minst två vetenskapliga databaser, manuell genomgång av referenslistor till relevanta studier och översikter, och genom kontakt med eperter inom området. Tabellerna i kunskapset har inte blivit korrekturlästa varför det kan finnas vissa språkliga och andra formmässiga fel. 3

4 Innehåll Läkemedelsbehandling vid KOL... 6 Därför belyser vi området... 6 Detta ingår i området... 6 Rad: K Tillstånd: KOL, symtomgivande... 7 Åtgärd: Antikolinergika... 7 Rad: K Tillstånd: KOL, symtomgivande Åtgärd: Långverkande beta-2-stimulerare med 24 timmars duration Rad: K Tillstånd: KOL, långverkande antikolinergika, otillräcklig effekt Åtgärd: Tillägg av långverkande beta-2-stimulerare med 12 timmars duration Rad: K Tillstånd: KOL, långverkande antikolinergika, otillräcklig effekt Åtgärd: Tillägg av långverkande beta-2-stimulerare med 24 timmars duration Rad: K Tillstånd: KOL, långverkande bronkdilaterare, otillräcklig effekt Åtgärd: Tillägg av teofyllin Rad: K Tillstånd: KOL, alfa-1-antitrypsinbrist Åtgärd: Alfa-1-antitrypsinbehandling Rad: K01.12a Tillstånd: KOL, upprepade eacerbationer, utan behandling med långverkande bronkdilaterare Åtgärd: Behandling med enbart inhalationssteroid Rad: K01.12b Tillstånd: KOL, upprepade eacerbationer trots behandling med långverkande bronkdilaterare Åtgärd: Behandling med inhalationssteroid i kombination med långverkande beta-2-stimulerare Rad: K Tillstånd: KOL, FEV1 < 50 procent av förväntat värde, upprepade eacerbationer trots optimerad eacerbationsförebyggande standardbehandling Åtgärd: Långtidsbehandling med makrolidantibiotika

5 Rad: K Tillstånd: KOL, upprepade eacerbationer Åtgärd: Behandling med N-acetylcystein (NAC) Rad: K Tillstånd: KOL, kronisk bronkit, upprepade eacerbationer trots behandling med långverkande bronkdilaterare med eller utan inhalationssteroid Åtgärd: Tillägg av roflumilast Rad: K Tillstånd: KOL, eacerbation, misstänkt infektion i öppenvård Åtgärd: Antibiotika Rad: K Tillstånd: KOL, eacerbation, misstänkt infektion i slutenvård Åtgärd: Antibiotika Rad: K Tillstånd: KOL, akut eacerbation Åtgärd: Teofyllin Rad: K Tillstånd: KOL, akut eacerbation Åtgärd: Systemisk steroidbehandling Rad: K Tillstånd: KOL, utan verifierad D-vitaminbrist Åtgärd: D-vitamin i syfte att behandla KOL Rad: K Tillstånd: KOL, verifierad D-vitaminbrist Åtgärd: D-vitamin i syfte att behandla KOL

6 Läkemedelsbehandling vid KOL Därför belyser vi området Socialstyrelsen har valt att belysa läkemedelsbehandling vid KOL eftersom arbetet på området har varit framgångsrikt under de senaste decennierna. Detta har framför allt inneburit att redan kända behandlingsprinciper vidareutvecklats, vilket har resulterat i mer effektiva långverkande bronkdilaterare och inhalationssteroider. Dessutom finns mer kunskap om hur läkemedel kan kombineras för att få gynnsamma effekter. Underhållsbehandling med läkemedel i samtliga KOL-stadier kan motiveras eftersom även patienter med lindrig och medelsvår KOL har symtom såsom eacerbationer. Symtom och eacerbationshistoria är i dag viktiga indikationer för läkemedelsbehandling vid KOL, och man har alltmer frångått den tidigare indikationen som baserades på lungfunktionsvärden. Detta ingår i området Riktlinjerna tar upp läkemedelsbehandlingsaspekter vid KOL. Urvalet består främst av de tillstånd och åtgärder för vilka det har kommit ny kunskap sedan de tidigare riktlinjerna publicerades I riktlinjerna beskrivs bland annat att inhalationssteroidbehandling för att förebygga eacerbationer ska ges i kombination med en långverkande bronkdilaterare. Dessutom tar riktlinjerna upp långverkande antikolinergika och beta-2-stimulerare och deras effekter på eacerbationer, hälsorelaterad livskvalitet och symtom, samt den eacerbationsförebyggande tilläggseffekten av långverkande beta-2-stimulerare med 24 timmars duration som tillägg till långverkande antikolinergika. Preparaten inom en läkemedelsgrupp har ofta studerats i olika stor utsträckning men Socialstyrelsens ambition har ändå varit att ge rekommendationer på gruppnivå. Även tillägg av fosfodiesterashämmaren roflumilast till den farmakologiska grundbehandlingen har en vetenskapligt dokumenterad förebyggande effekt på eacerbationer vid svår KOL och samtidig kronisk bronkit. Riktlinjerna visar vikten av perorala steroider vid akuta eacerbationer, eftersom det finns ett vetenskapligt stöd för att de minskar risken för återfall. När det gäller akuta eacerbationer belyses även vikten av antibiotikabehandling inom öppen och sluten vård. I läkemedelsåtgärderna ingår också teofyllin och N-acetylcystein, behandling med alfa-1-antitryspin, D-vitaminbehandling och långtidsbehandling med makrolidantibiotika. 6

7 Rad: K01.01 Tillstånd: KOL, symtomgivande Åtgärd: Antikolinergika Rekommendation Motivering till rekommendation Åtgärden har positiva effekter på eacerbationer, livskvalitet och dyspné samt en måttlig kostnad per effekt vid ett tillstånd med en måttlig svårighetsgrad. : Rekommendationerna är gjorda per läkemedelsgrupp men preparaten har studerats i olika stor utsträckning. På gruppnivå har antikolinergika bättre effekt på eacerbationer medan långverkande beta-2-stimulerare (med 24 timmars duration) har bättre effekt på dyspné och livskvalitet, men det är viktigt att utvärdera effekten av läkemedel på individnivå.

8 Tabellering av inkluderade studier Tiotropium: # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Behandling i kontroll- och interventionsgrupp Effektmått A Livskvalitet (SGRQ) Effektmått B Eacerbationer Effektmått C Mortalitet Effektmått D Lungfunktion Effektmått E Biverkningar 1. Karner, 2014 [1] SÖ 22 RCT, dubbel blind, placebokontrollerade Sökt fram till februari 2012 Studieduration 3 mån 4 år N Lindrig, medelsvår, svår och mycket svår KOL. Majoriteten hade svår sjukdom Medelålder i studierna: år K: Placebo I: Tiotropium 19 RCT: 18 µg 1 via Handihaler 3 RCT: 5 eller 10 µg tiotropium 1 via Respimat N: (9 RCT) MD: 2,89 (95 % KI: 3,35 - (-2,44)) Andel med 4 skalstegs förbättring N: (9 RCT) Tiotropium:492 per 1000 Placebo: 389 per 1000 OR: 1,52 (95 % KI: 1,38 1,68) En eller flera under studien N: (22 RCT) OR: 0,78 (95 % KI: 0,70 0,87) Sjukhusinläggningar pga eacerbation N: (21 RCT) OR: 0,85 (95 % KI: 0,72 1,0) N: (22 RCT) OR: 0,98 (95 % KI: 0,86 1,11) Uppdelat per inhalator Handihaler N: (19 rct) OR: 0,92 (95 % KI: 0,8-1,05) Respimat OR: 1,47 (95 % KI: 1,04 2,08) Ökning av FEV1 Tiotropium vs placebo: (113.1, 124.8) ml Medelv (95 % CI) Allvarliga biverkningar N: (22 RCT) OR: 1,03 (95 % KI: 0,97-1,10)

9 Aklidinium: # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Behandling i kontrolloch interventionsgrupp Effektmått Livskvalitet (SGRQ) Medelv (95 % CI) Effektmått Eacerbationer OR (95 % CI) Effektmått Dyspné (TDI) Medelv (95 % CI) Effektmått Mortalitet OR (95 % CI) Effektmått Lungfunktion Effektmått Biverkningar 2. Ni 2014 [2] SÖ baserad på sökningar fram till april Jämförelser mellan aklidinium och placebo. Studieduration: 4 52 veckor 9547 patienter med måttlig till svår KOL från 12 RCT Ålder: år. FEV 1: % av förv normalvärdepredicted normal K: Placebo (n: 276) K: Tiotropium (2 RCT, varav en öppen) K: Formoterol (4 RCT) I: Aklidinium en dos/dag (5 RCT) eller två doser/dag (7 RCT) 200 µg (8 RCT) eller 400 µg (8 RCT) per dag 7 RCT N=4442-2,34 (-3,18, - 1,51) skalsteg jämfört med placebo En dos/dag (n=1560): - 1,96 (-3,47, - 0,45) Två doser/dag (n=2882): - 2,51 (-3,50, - 1,51) Antal patienter med förbättring >4 skalsteg vs placebo (n=4420): 1,49 (1,31, 1,70) OR (95 % CI) Sjukhuskrävande eacerbationer, aclidium vs placebo, 10 RCT (n=5624): 0.64 (0,46, 0.88) NNT=77 Eacerbationer som kräver antibiotika och/eller orala steroider, aclidium vs placebo 10 RCT (n=5624) 0.88 (0.74, 1.04) 8 RCT N=4490 Ändring av TDI: Aklidinium vs placebo: 0,84 (0.50, 1.18) En dos/dag, 3 RCT (n=1597): 1,08 (0,46, 1,71): Två doser/dag, 5 RCT (n=2893): 0,72 (0,33, 1,11) Patienter med förbättring av TDI >1 skalsteg (8 RCT, (n=4289): 1.73 (1.52, 1.98) Ingen skillnad mellan en och två doser/dag OR (95 % CI) 9 RCT N= 5252 Aklidinium vs placebo: 0.92 (0.43, 1.94) Ingen skillnad mellan en och två doser per dag FEV 1 före nästa dos, aklidinium vs placebo (medelv (95 % CI): Två doser/dag, 6 RCT (n=3164): 0.10 ( 0.09, 0.12) L En dos/dag, 3 RCT (n=1799): 0.07 (0.05, 0.09) L P=0,02 mellan beh. Aklidinium gav en ökning av FEV 1 (poolade värden, 9RCT, n= 4962) på 0,17 (0,15, 0,20) L (medlv (95 % CI). Ingen skillnad mellan en och två doser dagligen (p=0,62) SAE 10 RCT (n=5651): Aklidinium : 5 % Placebo: 5,6 % OR (95 % CI): 0.89 (0.70, 1.14) Ingen skillnad mellan en och två doser/dag 9

10 Glykopyrron: # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Behandling i kontroll- och interventionsgrupp Effektmått A Livskvalitet (SGRQ) Effektmått B Eacerbationer Effektmått C Dyspné (TDI) Effektmått Behov av etramedicinering Effektmått Lungfunktion Effektmått D Biverkningar 3. D Urzo 2011 [3] RCT, placebokontrollerad, dubbel blind, 26 veckors behandling N: 822 Medelsvår och svår KOL 63,8/64 år. FEV1 54,8/54,3 % av förv värde K: Placebo (n=270) Glykoyrron 50 mg 1 (n=552) Placebo: -4,0 skalsteg Glykopyrron: -6,6 skalsteg Skillnad: 2,8 (1,0) P=0,004 Medelv (SEM) Minskning >4 skalsteg Glykopyrron vs placebo 1.58 (1.14, 2.20) P = OR (95 % CI) Tid till första medelsvåra och svåra eacerbationen: Glykopyrron vs placebo 31 % reduktion 0,69 (0, ) p =0.023 Hazard ratio (95 % CI) TDI förändring: Placebo :0,80 (0,29) skalsteg Glykopyrron: 1,84 (0,26) skalsteg Skillnad; 1,04 (0,24) P<0,001 Medelv (SEM) 1 skalsteg förbättring hos 70 % fler glykopyrron än för placebo Antal inhalationer/dag jfr baseline Placebo :-0,75 (0,16) inhalationer Glykopyrron: 1,21 (0,12) inhalationer Skillnad: P=0,005 Medelv (SEM) IC före dos efter 26 veckors behandling Glykopyrron vs placebo: 0.11 (0.03) L P<0.001 FEV1 före dos efter 26 veckors behandling Glykopyrron vs placebo: 0.11 (0.02) L P>0,001 Medelv (SEM) Any AE: Glykopyrron: 57,5 % Placebo: 65,2 % SAE: Glykopyrron: 8,4 % Placebo: 9,0 % 4. Kerwin, 2012 [4] RCT, placebokontrollerad, dubbel blind, 52 veckors behandling Öppen jämförelse med tiotropium Multicenter N: 1066 Medelsvår och svår KOL enl. GOLD Ålder (medelv) år i de 3 grupperna FEV1 (% av förv värde): 55.7 (13.0) 56.4 (14.0) 56.0 (13.0) K: Placebo (n: 269) I1: Tiotropium (n: 268): 18 µg I2: Glykopyrron (n: 529): 50 µg 52 veckors behandling Placebo -0,48 (1,00) skalsteg. Glykopyrron vs placebo (-5.29, -1.35) P=0,001 Tiotropium vs. placebo (5,10, -0.57) P=0.014 Glykopyrron vs. Tid till första måttligt svåra eller svåra eacerbation Glykopyrron vs placebo 34 % reduktion 0,66 (0,52 0,85) P=0,001 Tiotropium vs placebo 39 % reduktion 0.61 ( ) P= Glykopyrron vs placebo 0,57 (0,28) skalsteg P=0,038 1 skalsteg vecka 26: 1.58 (1.12, 2.24) P=0,01 Tiotropium vs placebo 0,66 (0,32) skalsteg P=0,037 1 skalsteg vecka ( ) P=0,032 FEV1 (förändring efter 52 veckor) Glykopyrron vs placebo: (0.020) L P<0,001 Tiotropium vs placebo: (0.022) L P<0,001 Glykopyrron vs tiotropim; 0,019 (0,020) AE: Placebo 76,5 % Glykopyrron 76,6 % Tiotropium 74,2 % SAE: Placebo 6 % Glykopyrron 3,6 % Tiotropium 4,9 %

11 # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Behandling i kontroll- och interventionsgrupp Effektmått A Livskvalitet (SGRQ) Effektmått B Eacerbationer Effektmått C Dyspné (TDI) Effektmått Behov av etramedicinering Effektmått Lungfunktion Effektmått D Biverkningar tiotropium - 0,48 ± 1,002 skalsteg Minskning 4 skalsteg: Placebo: 50,8 % Glykopyrron: 54,3 % Tiotropium: 59,4 % Medelv (95 % CI) Medelv (SEM) Eacerbationsfrekvens: Glykopyrron vs placebo 0.66 ( ) P=0,003). Tiotropium vs placebo 0.80 ( ) P=0.18 Glykopyrron vs. tiotropium - 0,08 (0,27) skalsteg Medelv (SEM) Odds ratio (95 % CI) Rate ratio (95 % CI) 5. Wang 2015 [5] RCT, placebokontrollerad, dubbel blind, 26 veckors behandling N=459 Huvudsakligen kinesisk population (64,8 år) med medelsvår och svår KOL FEV1 50,2 resp 5,1 9 % av förv värde K: Placebo N=154 I: Glykopyrron 50 µg 1 N=305 Förändring av livskvalitet (SGRQ) efter 26 veckors behandling Glykopyrron vs placebo -4,9 skalsteg P<0,001 Patienter med minskning >4 skalsteg Glykopyrron: 68,1 % Placebo: 54,9 % P<0,001 Tid till första eacerbation Glykopyrron vs placebo P=0,153 Eacerbationsfrekvens 29 % lägre för glykopyrron vs placebo P=0,119 Förändring av dyspné (TDI) efter 26 veckors behandling Glykopyrron vs placebo 1,0 skalsteg P<0,001 Patienter med ökning >1 skalsteg Glykopyrron: 80,2 % Placebo: 57,4 % P<0,001 Förändring av antal inhalationer per dag Glykopyrron - 0,77 (0,16) Placebo -0,55 (0,19) Skillnad 0,23 (0,18) p>0,05 FEV1 förändring efter 26 veckors behandling före dosering Glykopyrron vs placebo: 0,137 (0,102, 0,171) L P<0,001 Medelv (95 % CI) AE Glykopyrron 43,6 % Placebo: 47.4 % SAE Glykopyrron 5,6 % Placebo: 9,1 % 11

12 Umeklidin: # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Behandling i kontroll- och interventionsgrupp Effektmått Lungfunktion Effektmått Dyspné TDI Effektmått Livskvalitet SGRQ Effektmått Biverkningar 6. Church, 2014 [6] RCT. Dosresponsstudie för umeklidin En veckas behandling för varje dos. Patienterna fick 3 av 8 tänkbara behandlingar i en cross over-design Multicenter N: ,5 år Måttlig till svår KOL FEV1 51,1 % av förväntat värde Dos-responsstudie. Umeklidin gavs i doserna 15,5 µg 1, 31,25 µg 1, 62,5 µg 1, 125 µg 1, 15,6 µg 2, 31,25 µg 2 Placebo Tiotropium 18 µg 1 Öppen jämförelse med tiotropium FEV1 före morgondos dag 8 (primärt utfallsmått): ED50 för umeklidin: 37 µg. Umeklidin 125 µg 1 hade signifikant bättre effekt på FEV1 än övriga doser. FEV1 ökade signifikant för samtliga doser ( ml; p < 0.001, mest för 125 µg) och för tiotropium (101 ml; p < 0.001) FEV1 upprepade mätningar dag 7: Signifikant högre FEV1 noterades för samtliga umeklidin-doser under 24 timmar. För tiotropium avtog effekten på FEV1 under de sista 12 timmarna. Adverse events (AE) 4-18 %. Inga allvarliga AE som var relaterade till behandling 7. Trivedi, 2014 [7] RCT 12 veckor. Parallella grupper Multicenter N: 246, 168 fullföljer studien Måttlig till svår KOL (FEV1: 46,5 % av förväntat värde) K: Placebo (n: 68) I1: Umeklidin 62,5 µg (n: 69) I2: Umeklidin 125 µg (n: 69) FEV1 uppmätt timmar efter senaste dos dag 85: Umeklidin vs placebo Umeklidin 62,5 µg: 127 (52 202) ml Umeklidin 125 µg: 152 (76 229) ml Medelv. (95 % C I) Placebo: -0,3 Umeklidin (62,5 µg): +0,7 Umeklidin (125 µg: +1,0 Umeklidin vs placebo dag 84: Umeklidin 62,5 µg: 1,0 (0,0-2,0) Umeklidin 125 µg: 1,3 (0,3 2,3) Medelv. (95 % CI) Livskvalitet dag 84: Placebo: +4,75 Umeklidin 62,5 µg: - 3,14 Umeklidin 125 µg: Umeklidin vs placebo: Umeklidin 62,5 mg: -7,9 ( till -3.60) Umeklidin 125 µg: - 10,87 (-15,25 till -6,49) Medelv. (95 % C I) Adverse events (AE): Umeklidin 62,5 µg: 39 % Umeklidin 125 µg: 41 % Placebo: 35 % Inga allvarliga AE relaterade til behandling 12

13 Summering av effekt och evidensstyrka Effektmått Antal deltagare (antal studier), samt referens # enligt tabell 1 Effekt/risk i kontrollgruppen Absolut effekt/ risk (K I) Relativ effekt/- riskreduktion ((K I)/K) Evidensstyrka (sammanställning av evidensstyrka hämtas från tabell 3) Livskvalitet Tiotropium (Tio): Tio: Tio: Tio: Starkt vetenskapligt Tiotropium ger en signi (9), #1 MD: 2,89 (95 % KI: fikant förbättring hälso- 3,35 (-2,44)) relaterad livskvalitet (9), #1 39 % hade 4 4 skalstegs för- skal-stegs förbätt- bättring ring OR: 1,52 (95 % KI: 1,38 1,68) Aklinidium (Akl): 4442 patienter från 7 RCT, #2 Akl: Patienter med Akl: Patienter med förbätt- Akl: 98 (66-131) fler per Starkt vetenskapligt Akl: Var tionde patient förbättring >4 ring >4 skalsteg: 1000 patienter hade (NNT=10) upplever skalsteg: Aklidinium: 494/1000 en förbättring >4 förbättrad livskvalitet av Placebo: 396/1000 patients skalsteg (SGRQ) i aklidinium jämfört med patients aklidiniumgruppen placebo än i placebogruppen Glykopyrron (Gly): 2079 patienter, #3, #4, Gly: Glykopyrron gav 2,8 Starkt vetenskapligt Gly: Glykopyrron ger en #5 4,9 skalstegs minsk- kliniskt relevant förbätt- ning jämfört med ring av livskvalitet jäm- placebo fört med placebo Minskning av > 4 skalsteg % fler för glykopyrron än för placebo Umeklidin (Ume): Ume: 13 Begränsat vetenskapligt un- Ume: Kliniskt relevant förbätt-

14 168 patienter i en studie, Ume: Umeklidin 62,5 µg: derlag ring av hälsorelaterade #7 Placebo: +4,75-7,89 skalsteg i livskvalitet enligt SGRQ skal-steg i SGRQ SGRQ Umeklidin 125 µg: Umeklidin 125 µg: skalsteg i -10,87 skalsteg i SGRQ SGRQ Eacerbationer Tio: Tio: Tio: Starkt vetenskapligt (22), #1 44 % hade en eller OR: 0,78 (95 % KI: flera eacer- 0,70 0,87) bationer Akl: 5624 patienter från 10 Akl: 37/1000 patienter Akl: 24/1000 patienter Akl: Reduktion av sjuk- Starkt vetenskapligt Akl: 36 % mindre sjukhus- RCT, #2 hade sjukhuskrä- hade sjukhuskrä- huskrävande e- krävande eacer- vande ecer- vande eacerbationer acerbationer: Akli- bationer i aklidini- bationer i placebo- dinium vs placebo, umgruppen än i grupperna 10 RCT (n=5624): placebogruppen (starkt 0.64 (0,46, 0.88); vetenskapligt un- NNT=77 derlag). 137/1000 patienter antibiotika och/eller oral ste- 122/1000 patienter hade eacerbationer som krävde antibio- Reduktion av antibiotika- och/eller oral steroidkrä- Måttligt Starkt vetenskapligt Ingen skillnad mellan roidkrävande e- tika och/eller oral vande eacer- aklidinium och placebo acerbationer i steroidbehandling i bationer: Aklidinium vad gäller antiobiotika- placebogrupperna aklidiniumgrupperna vs placebo 10 RCT och/eller oral steroid- (n=5624): 0.88 krävande eacer- (0.74, 1.04) bationer (måttligt starkt 0.83 (0,66, 1.05) vetenskapligt un- Skillnad mellan derlag). doser: Gly: Gly: 2079 patienter, #3, #4, # % reduktion av eacerbationer för Måttligt Starkt vetenskapligt 14

15 glykopyrron jfr pla- Gly: cebo I en studie uppnådde inte eacerbationsförebyggande effekt statistisk signifikans. Ume: Ume Eacerbationer inte utvärderade för umeklidin Dyspné (TDI) Akl: Akl: Starkt vetenskapligt Akl: 4490 patienter från 8 Ändring av TDI: Aklidinium hade en RCT, #2 Aklidinium vs pla- säkerställd och kliniskt cebo: 0,84 (0.50, relevant effekt på 1.18) Medelv (95 % CI) dyspné Patienter med TDIökning>1 skalsteg: 1.73 (1.52, 1.98) Gly: Gly: Gly: 2079 patienter, #3, #4, #5 Glykopyrron gav 0,57 1,02 skalsteg Starkt vetenskapligt Glykopyrron ger en kliniskt relevant minsk- större ökning jfr pla- ning av dyspné jämfört cebo med pla-cebo Ume: 168 patienter i en studie, #7 Ume: Placebo: -0,3 Umeklidin (62,5 µg): +0,7 Uumeklidin (125 Minskning av >1 skalsteg % fler för glykopyrron än för placebo Ume: Umeklidin 62,5 µg: 1,0 (0,0-2,0) Umeklidin 125 µg: 15 Begränsat vetenskapligt Ume: Kliniskt relevant minskning av dyspné för båda doser

16 µg): +1,0 1,3 (0,3 2,3) Mortalitet Tio: (22), #1 Tio: 4,9 % (4,2 % i Tio: OR: 0,98 (95 % KI: Måttligt starkt vetenskapligt inter- 0,86 1,11) ventionsgrupp) Akl: 5252 patienter från 9 RCT, #2 Akl: Aklidinium vs placebo: 0.92 (0.43, Måttligt starkt vetenskapligt Akl: Aklidinium har ingen säkerställd effekt på 1.94) (OR (95 % CI) mortalitet Lungfunktion Tio: Tio: Starkt vetenskapligt (22), #1 FEV1 tiotropium vs placeb: (113.1, 124.8) ml Akl: 4963 patienter från 9 Akl: Två doser/dag, 6 Starkt vetenskapligt Akl: FEV1 ökade mer i RCT, #2 RCT (n=3164): 0.10 aklidiniumgruppen än i ( 0.09, 0.12) L placebogruppen och En dos/dag, 3 RCT signifikant mer vid två (n=1799): 0.07 doser (100 ml) än en (0.05, 0.09) L dos (70 ml) dagligen P=0,02 mellan beh. Gly: Gly: 2079 patienter, #3, #4, FEV 1 ökade #5 ml mer för glykopyrron än för placebo Ume: Ume: Ökning av FEV1; 409 patienter i två studier, #6, #7 umeklidin 125 µg ml för dagligen jämfört med placebo. Störst effekt 16 Starkt vetenskapligt Starkt vetenskapligt Gly: FEV1 ökade lite men signifikant. Inspiratorisk kapacitet ökade signifikant (undersökt i en studie)

17 för umeklidin 125 µg 1. Biverkningar Tio: (22), #1 Tio: OR: 1,03 (95 % KI: Måttligt starkt vetenskapligt 0,97-1,10) Akl: n=5651, 10 RCT, #2 Akl: Severe adverse Akl: Severe adverse Starkt vetenskapligt Akl: Ingen skillnad vad events I pla- events I aklidini- gäller AE mellan akli- cebogrupperna: umgrupperna: 5,0 % dinium och placebo. Gly: 2079 patienter, #3, #4, 5,6 % Gly: AE Starkt vetenskapligt OR 0.89 (0.70, 1.14) Gly: #5 Placebo: 47,6 76,5 Ingen skillnad i biverk- % ningar mellan glykopyr- Glykopyrron: 43,6 ron och placebo 76,6 % SAE Placebo: 6,0-9,1 % Ume: Glykopyrron: 3,6 8,4 % Måttligt starkt vetenskapligt Ume: Inga allvarliga biverk- 409 (2), #6, #7 Ume: ningar noterades. Adverse events (AE): Umeklidin 62,5 µg: 39 % Umeklidin 125 µg: 41 % Placebo: 35 % Inga allvarliga AE relaterade till behandling 17

18 Evidensgradering enligt GRADE Effektmåttet: Livskvalitet Tiotropium Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) avdrag Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) Vissa begränsningar (ev. avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Överensstämmelse Blandade skalor/lm doser i Viss heterogenitet (ev. avdrag) studierna Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Övriga kommentarer uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt Inte relevant Ja (+1) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) ++++

19 Effektmåttet: Livskvalitet Aklinidium Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) avdrag Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) Överförbarhet Överensstämmelse Vissa begränsningar (ev. avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (inget avdrag) Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data Publikations- och/eller rapporteringsbias Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Nej (inget avdrag) Ja (-1) Övriga kommentarer uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt Inte relevant Ja (+1) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) ++++ Aklidinium har en liten, säkerställd och kliniskt relevant positiv effekt på hälsorelaterad livskvalitet jämfört med placebo 19

20 Effektmåttet: Livskvalitet Glykopyrron Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) avdrag Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) Vissa begränsningar (ev. avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Överensstämmelse Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data Publikations- och/eller rapporteringsbias Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Nej (inget avdrag) Ja (-1) Övriga kommentarer uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt Inte relevant Ja (+1) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+)

21 Effektmåttet: Livskvalitet - Umeklidin Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) avdrag Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) Kort uppföljning Vissa begränsningar (ev. avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Endast e liten studie Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet (-1) -1 Påtaglig osäkerhet (-2) Överensstämmelse Kan ej bedömmas p ga Viss heterogenitet (ev. avdrag) endast en studie Oprecisa data Publikations- och/eller rapporteringsbias Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Nej (inget avdrag) Ja (-1) -1 Övriga kommentarer uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt Inte relevant Ja (+1) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) ++ Begränsat vetenskapligt 21

22 Effektmåttet: Eacerbationer Tiotropium Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) avdrag Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) Vissa begränsningar (ev. avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Överensstämmelse Viss heterogenitet mellan Viss heterogenitet (ev. avdrag) studier Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Övriga kommentarer uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt Inte relevant Ja (+1) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) ++++

23 Effektmåttet: Eacerbationer Aklinidium Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) avdrag Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) Överförbarhet Överensstämmelse Vissa begränsningar (ev. avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (inget avdrag) Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data 12 % reduktion av lindriga eacerbationer, övre gräns för konfidensintervall 1,04 Oprecisa data (-1) -1 Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Övriga kommentarer uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt Inte relevant Ja (+1) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) ++++ (hospitalisering) +++ Antibiotika/steroid Aklidinium har, jämfört med placebo, en säkerställd förebyggande effekt på sjukhuskrävande eacerbationer Aklidinium har ingen säkerställd på eacerbationer som kräver antibiotika och/eller oral steroidbehandling 23

24 Effektmåttet: Eacerbationer Glykopyrron Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) avdrag Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) Överförbarhet Vissa begränsningar (ev. avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (inget avdrag) Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Överensstämmelse En studie ej signifikant. Dock 29 % Viss heterogenitet (ev. avdrag) sänkning av eacerbationer, dvs Bekymmersam heterogenitet (-1) -1 ung samma som i övriga studier Oprecisa data Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt Inte relevant Ja (+1) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) +++ En studie visar ingen signifikant minskning av eacerbationer men numeriskt är det liknande reduktion som i andra studier 24

25 Effektmåttet: Dyspné Aklinidium Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) avdrag Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Vissa begränsningar (ev. avdrag) Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsoch/eller rapporteringsbias Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet (- 1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Nej (inget avdrag) Ja (-1) Övriga kommentarer uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt Inte relevant Ja (+1) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) ++++ Aklidinium, jämfört med placebo minskar signifikant och kliniskt relevant dyspné 25

26 Effektmåttet: Dyspné Glykopyrron Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) avdrag Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) Vissa begränsningar (ev. avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (- 2) Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Överensstämmelse Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data Publikations- och/eller rapporteringsbias Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Nej (inget avdrag) Ja (-1) Övriga kommentarer uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt Inte relevant Ja (+1) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+)

27 Effektmåttet: Dyspné - Umeklidin Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) avdrag Studiekvalitet Överförbarhet Inga begränsningar (inget avdrag) Vissa begränsningar (ev. avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Ingen osäkerhet (inget avdrag) Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet (-1) -1 Påtaglig osäkerhet (-2) X Kort uppföljning Endast en liten studie Överensstämmelse Kan ej bedömmas p Viss heterogenitet (ev. avdrag) g a endast en studie Oprecisa data Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) -1 uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt Inte relevant Ja (+1) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) ++ Begränsat vetenskapligt 27

28 Effektmåttet: Mortalitet Tiotropium Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) avdrag Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) Vissa begränsningar (ev. avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Överensstämmelse Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet (- 1) Oprecisa data Få händelser, vida intervall Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Oprecisa data (-1) -1 Klar risk för publikationsbias (- 1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Övriga kommentarer uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt Inte relevant Ja (+1) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+)

29 Effektmåttet: Mortalitet Aklinidium Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) avdrag Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) Kort uppföljning för ef- Vissa begränsningar (ev. avdrag) fektmåttet Allvarliga begränsningar (-1) Överförbarhet Överensstämmelse Mycket allvarliga begränsningar (- 2) Ingen osäkerhet (inget avdrag) Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data Få händelser X med, för ändamålet, små Oprecisa data (-1) material Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) -1 uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt Inte relevant Ja (+1) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) X +++ Ingen effekt på mortalitet 29

30 Effektmåttet: Lungfunktion Tiotropium Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) avdrag Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) Vissa begränsningar (ev. avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Överensstämmelse Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data Publikations- och/eller rapporteringsbias Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Nej (inget avdrag) Ja (-1) Övriga kommentarer uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt Inte relevant Ja (+1) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+)

31 Effektmåttet: Lungfunktion Aklinidium Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) avdrag Studiekvalitet Överförbarhet Överensstämmelse Oprecisa data Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Inga begränsningar (inget avdrag) Vissa begränsningar (ev. avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (- 2) Ingen osäkerhet (inget avdrag) Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Övriga kommentarer uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt Inte relevant Ja (+1) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) ++++ Aklidinium ger en liten (cirka 0,1 L) ökning av FEV 1 jämfört med placebo 31

32 Effektmåttet: Lungfunktion, FEV 1 Glykopyrron Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) avdrag Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) Vissa begränsningar (ev. avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Överensstämmelse Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet (- 1) Oprecisa data Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (- 1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Övriga kommentarer uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt Inte relevant Ja (+1) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+)

33 Effektmåttet: Lungfunktion - Umeklidin Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) avdrag Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) Överförbarhet Överensstämmelse Vissa begränsningar (ev. avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (- 2) Ingen osäkerhet (inget avdrag) Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data Publikationsoch/eller rapporteringsbias Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Nej (inget avdrag) Ja (-1) X Övriga kommentarer uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt Inte relevant Ja (+1) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) X ++++ Starkt vetenskapligt 33

34 Effektmåttet: Biverkningar Tiotropium Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) avdrag Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) Vissa begränsningar (ev. avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Överensstämmelse Stor heterogenitet Viss heterogenitet (ev. avdrag) mellan studier i rapporterade biverkningar Bekymmersam heterogenitet (- -1 1) Oprecisa data Publikations- och/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (- 1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) Majoriteten av studier sponsrade av Boehringer, funnel plot visade ingen bias Övriga kommentarer uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt Inte relevant Ja (+1) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+)

35 Effektmåttet: Biverkningar Aklinidium Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) avdrag Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) Vissa begränsningar (ev. avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (-2) Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Överensstämmelse Oprecisa data Publikations- och/eller rapporteringsbias Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Nej (inget avdrag) Ja (-1) Övriga kommentarer uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt Inte relevant Ja (+1) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) ++++ Aklidinium ger SAE i cirka 5 % av fallen vilket inte skiljer sig från placebo 35

36 Effektmåttet: Biverkningar Glykopyrron Studiedesign RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) avdrag Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) Vissa begränsningar (ev. avdrag) Allvarliga begränsningar (-1) Mycket allvarliga begränsningar (- 2) Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Design Alternativ Utgångsvärde Överensstämmelse Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data Publikationsoch/eller rapporteringsbias Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Nej (inget avdrag) Ja (-1) Övriga kommentarer uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt Inte relevant Ja (+1) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+)

37 Effektmåttet: Biverkningar Umeklidin Design Alternativ Utgångsvärde Studiedesign RCT (++++) ++++ Observationsstudie (++) avdrag Mycket allvarliga begränsningar (- 2) Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) Små studier Vissa begränsningar (ev. avdrag) med kort uppföljning Allvarliga begränsningar (-1) -1 Överensstämmelse Oprecisa data Publikationsoch/eller rapporteringsbias Räcker summan av smärre brister till nedgradering? Övriga kommentarer Viss osäkerhet (ev. avdrag) Osäkerhet (-1) Påtaglig osäkerhet (-2) Viss heterogenitet (ev. avdrag) Bekymmersam heterogenitet (-1) Oprecisa data (-1) Klar risk för publikationsbias (-1) Nej (inget avdrag) Ja (-1) uppgradering Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)? Summering av vetenskapligt Inte relevant Ja (+1) Starkt (++++) Måttligt starkt (+++) Begränsat (++) Otillräckligt (+) +++ Måttligt starkt vetenskapligt 37

38 Beskrivning av tillstånd och åtgärd Vid KOL ges bronkdilaterande behandling i första hand för att lindra dyspné, förbättra livskvalitet och öka fysisk prestationsförmåga. Vanligtvis påbörjas behandlingen med antingen långverkande antikolinergika eller långverkande beta-2-stimulerare, och om effekten inte är tillfredställande ges en kombination av dessa två preparattyper. Tiotropium, aklidinium, glykopyrron och umeklidin är långverkande antikolinergika som har utvärderats hos personer med symtomgivande KOL. Hur allvarligt är tillståndet? Tillståndet har en måttlig svårighetsgrad. Vilken effekt har åtgärden? Vid symtomgivande KOL ger behandling med antikolinergika (tiotropium, aklidinium eller glykopyrron) jämfört med placebo en förbättring av livskvalitet, med signifikant större andel av patienterna som uppvisar kliniskt relevant förbättring (starkt vetenskapligt ) en minskning av svåra eacerbationer (måttligt starkt till starkt vetenskapligt ) minskad dyspné, med signifikant större andel av patienterna som uppvisar kliniskt relevant förbättring (starkt vetenskapligt ) ingen effekt på mortalitet (måttligt starkt vetenskapligt ) en liten positiv effekt på lungfunktion, med ökning av FEV 1 (starkt vetenskapligt ) ingen ökad risk för biverkningar (måttligt starkt till starkt vetenskapligt ). Åtgärden inkluderar tre olika antikolinerga läkemedel (tiotropium, aklidinium, glykopyrron) med olika omfattande dokumentation. Dokumentationen för de olika utfallsvariablerna kan skilja sig något mellan preparaten varför styrkan i det vetenskapliga et kan variera mellan preparaten från måttligt starkt till starkt vetenskapligt. Vid symtomgivande KOL har behandling med umeklidin jämfört med placebo en positiv effekt på livskvalitet (begränsat vetenskapligt ) en positiv effekt på dyspné (begränsat vetenskapligt ) en liten positiv effekt på lungfunktion med ökning av FEV 1 (starkt vetenskapligt ) ingen ökad risk för biverkningar (måttligt starkt vetenskapligt ). I en studie som pågick under tolv veckor var effekterna på livskvalitet och dyspné kliniskt relevanta i doser på 62,5 och 125 g per dag. Effekten av umeklidin på eacerbationer vid KOL är inte undersökt. Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter? Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter. 38

39 Vilka studier ingår i granskningen? I studierna har tiotropium, aklidinium, glykopyrron och umeklidin jämförts med placebo. Effekten av tiotropium har utvärderats i 1 systematisk översikt innehållande 22 randomiserade kontrollerade studier [1]. I studierna ingick personer med KOL stadium 1 4, men majoriten hade svår KOL. Slutsatserna baseras på personer för livskvalitet, personer för eacerbationer, mortalitet och biverkningar. I 19 av studierna behandlades interventionsgrupperna med 18 µg tiotropium dagligen administrerat via Handihaler och i tre studier användes Respimat med doserna 5 10 µg dagligen. Effekten av aklidinium på personer med måttlig till svår KOL har utvärderats i 1 systematisk översikt [2] som baseras på 12 randomiserade placebokontrollerade studier med en duration av 4 52 veckor. Interventionsgrupperna har behandlats med aklidinium i dosen 200 eller 400 µg dagligen fördelat på en eller två doseringstillfällen per dag. Litteratursökningar har inte identifierat ytterligare studier som inte inkluderats i den systematiska översikten. Slutsatserna baseras på personer för livskvalitet, för eacerbationer, för dyspné, för mortalitet, för effekt på FEV1 och för biverkningar. Effekten på glykopyrron har utvärderats i 3 randomiserade kontrollerade studier [3-5]. I studierna ingick personer med måttlig till svår KOL. Slutsatserna baseras på personer för livskvalitet, eacerbationer, dyspné, effekt på FEV1 och biverkningar samt på personer för behov av etramedicinering. Effekten av umeklidin på personer med måttlig till svår KOL har utvärderats i 2 randomiserade kontrollerade studier [6, 7], varav en dosresponsstudie med cross over -design och en parallellgruppsstudie. Slutsatserna baseras på 409 personer för lungfunktion och biverkningar och på 186 patienter för livskvalitet och dyspné. Interventionsgrupperna har behandlats med totala umeklidindoser på 15,5 g- ligen. Saknas någon information i studierna? För umeklidin saknas konfirmerande studier av samtliga bedömda utfallsvariabler samt studier som utvärderar effekten på eacerbationer. För glykopyrron saknas bedömning av effekt på mortalitet. Hälsoekonomisk bedömning För patienter med symtomgivande KOL innebär antikolinergika en måttlig kostnad per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår jämfört med placebo (viss evidens + skattning). Referenser 1. Karner, C, Chong, J, Poole, P. Tiotropium versus placebo for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2014; 7:CD Ni, H, Soe, Z, Moe, S. Aclidinium bromide for stable chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2014; 9:CD

40 3. D'Urzo, A, Ferguson, GT, van Noord, JA, Hirata, K, Martin, C, Horton, R, et al. Efficacy and safety of once-daily NVA237 in patients with moderate-to-severe COPD: the GLOW1 trial. Respir Res. 2011; 12: Kerwin, E, Hebert, J, Gallagher, N, Martin, C, Overend, T, Alagappan, VK, et al. Efficacy and safety of NVA237 versus placebo and tiotropium in patients with COPD: the GLOW2 study. Eur Respir J. 2012; 40(5): Wang, C, Sun, T, Huang, Y, Humphries, M, Bai, L, Li, L, et al. Efficacy and safety of once-daily glycopyrronium in predominantly Chinese patients with moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease: the GLOW7 study. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2015; 10: Church, A, Beerahee, M, Brooks, J, Mehta, R, Shah, P. Dose response of umeclidinium administered once or twice daily in patients with COPD: a randomised cross-over study. BMC Pulm Med. 2014; 14:2. 7. Trivedi, R, Richard, N, Mehta, R, Church, A. Umeclidinium in patients with COPD: a randomised, placebo-controlled study. Eur Respir J. 2014; 43(1): Litteratursökning Litteraturen till det vetenskapliga et identifierades via systematisk informationssökning i minst två vetenskapliga databaser, manuell genomgång av referenslistor till relevanta studier och översikter, och genom kontakt med eperter inom området. Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: (slutsökning ) Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) K01.01 KOL, symtomgivande - Långverkande antikolinergika (slutsökning ) 1. "Pulmonary Disease, Chronic Obstructive"[Mesh] (COPD[ti] OR COAD[ti] OR Chronic Obstructive Airway Disease[tiab] OR Chronic Obstructive Pulmonary Disease[tiab] OR Chronic Obstructive Lung Disease[tiab] OR Chronic Airflow Obstruction*[tiab] OR Bronchitis[ti] OR Chronic Bronchitis[tiab]) NOT medline[sb] or ("Cholinergic Antagonists"[Mesh] OR "Bronchodilator Agents "[Mesh] OR "Bronchodilator Agents"[Substance Name]) AND (("Inhalation"[Mesh]) OR "Administration, Inhalation"[Mesh]) 5. (Cholinergic Antagonist*[tiab] OR antimuscarinic[tiab] OR anticholinergic*[tiab] OR Bronchodilator Agents) AND (Inhalation[tw] OR inhaled[tw]) 6. tiotropium[tiab] OR "tiotropium" [Supplementary Concept] (OR) and Filters: Systematic Reviews *) 10. Filters activated: Randomized Controlled Trial, Publication date from 2009/01/

41 MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritetterm/er Tiab= söker i title- och abstractfälten Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: Ämne: KOL, symtomgivande - umeklidin Söknr Termtyp *) Söktermer Databas/ Antal ref. **) 1. MeSH "Pulmonary Emphysema/drug therapy"[mesh:noep] OR "Pulmonary Disease, Chronic Obstructive/drug therapy"[mesh] OR "Bronchitis"[Mesh] 2. FT/TIAB, OR obstructive pulmonary disease[tiab] OR copd[tiab] OR obstructive lung disease[tiab] OR emphysema[tiab] OR obstructive pulmonary disease[ot] OR copd[ot] OR obstructive lung disease[ot] OR emphysema[ot] 3. 1 OR MeSH "GSK573719" [Supplementary Concept] FT/AF umeclidinium OR AND 6 44 *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) Ep = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoEp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) OT = Other term: ämnesord (keyword) som oftast inte finns som MeSH-term FT = Fritetterm/er tiab= sökning i title- och abstractfälten af=all fields **) De fetmarkerade referenserna finns nedsparade Databas: Cochrane library Databasleverantör: Wiley Datum: (slutsökning ) K01.01 KOL, symtomgivande - Långverkande antikolinergika (slutsökning ) Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) 1. MH "Pulmonary Disease, Chronic Obstructive"[Mesh] FT COPD or COAD or "Chronic Obstructive Airway Disease" or "Chronic Obstructive Pulmonary Disease" or "Chronic Obstructive Lung Disease" or "Chronic Airflow Obstruction" or Bronchitis or "Chronic Bronchitis":ti (Word variations have been searched) 3. 1 OR FT ("Cholinergic Antagonist*" or antimuscarinic or anticholinergic* or "Bronchodilator Agents") and (Inhalation or inhaled):ti,ab,kw (Word variations have been searched) 5. FT tiotropium":ti,ab,kw (Word variations have been searched)