Demenssjukdomar Översikt, tidig diagnos och behandlingstrategier. Vesna Jelic Geriatriska kliniken Karolinska universitetssjukhus - Huddinge

Transkript

1 Demenssjukdomar Översikt, tidig diagnos och behandlingstrategier Vesna Jelic Geriatriska kliniken Karolinska universitetssjukhus - Huddinge

2 Demens förekomst f i hela världenv 120 Number of demented (millions) World LDR MDR Year LDR - less developed regions MDR - more developed regions Wimo et al, 2002

3 Prevalens av demens i Sverige har demens har Alzheimers sjukdom (AD) har lindrig till medelsvår AD VaD AD Yngre med demens ca nya fall per år!

4 Demenssjukdomar är vanliga och kommer att bli mer vanligare! Demens orsakar nya handikapp och förkortar livet! Demens sjukdomar belastar ekonomiskt samhället! Kostnaden för demensvården i Sverige kostar 40 Miljarder SEK per år (5B USD = kostnaden för stroke, cancer och hjärtkärlsjukdomar.

5 Vad är demens? Sjukdomsprocess som drabbar hjärnan Progredierande Påverkar högre kortikala funktioner - minnet / intellektet, personligheten Orsakar funktionsbortfall

6 Mentala funktioner som påverkas p vid demens Frontala funktioner Initiativ Planering Omdömesförmaga Känsloliv Sociala färdigheter Minne Inlärning Lagring Återkallande Amnesi Primitivisering Afasi Språk Språkförståelse Formulering Benämning Demens Gnosis Bearbetning av sinnesintryck Uppfattning Tolkning Förståelse Agnosi Apraxi Praxis Handlingsmömnster Praktiska färdigheter Koordination Program för enskilda handlingar Från Gerontopsykiatri, N. Gulmann, red.

7 Utredning av demenssjukdomar Syftet med utredningen Att identifiera behandlingsbara demenser. Att differentialdiagnosticera mellan de olika pimärdegenerativa demenser. Att bedöma sjukdomsgraden och vilket hjälpbehov som föreligger religger.

8 Diagnostisk procedur källor kriteria Anamnes Kliniskt status DSM IV / NINCDS- -ADRDA Diagnos & Diff. dg Neuroimaging EEG Blod/likvor Neuropsyk.

9 Indelning av demenssjukdomar enligt etiopathogenes Primärdegenerativa (60-70%) Vaskulära (30%) VaD AD Sekundära demenstillstånd (10%)

10 Primärdegenerativa rdegenerativa demenssjukdomar Samband mellan olika symptom och hjärnsjukdomens lokalisation

11 Primärdegenerativa rdegenerativa demenssjukdomar Samband mellan olika symptom och hjärnsjukdomens lokalisation Frontotemporal dominans Frontotemporaldemens (frontal variant, beteende variant, progressiv ickeflytande afasi, semantisk demens) ALS med demens av frontal typ Temporoparietal dominans Alzheimers sjukdom Subkortikal dominans Hungtintons sjukdom Annan dominans eller associerade neurologiska bortfall Parkinsonssjukdom med demens Lewy-body demens Progressive supranuklear pares Kortikobasal degeneration

12 Utredning av demenssjukdomar Noggrann anamnes Kroppslig Kroppslig/neurologisk undersökning Bed Bedömning av psykisk status Neuropsykologisk bedömning (psykometrisk testning) Kognitiv logoped bedömning Basala kem. lab. prover Hj Hjärnavbildande undersökning EEG Likvor biomarkörer rer Diagnos: en sammanvägning av information från flera källor

13 Standardiserade kliniska diagnostiska kriterier för demens DSM-IV criteria (1994) Multipla kognitiva bortfalssymtom Försämrat minne. Minst ett av: afasi, apraxi, agnosi, störning i exekutiv function. orsakar Signifikant försämring av social och yrkesmässig anpassning. Gradvis förlopp, betydande tillbakagång från tidigare funktionsnivå. Tillståndet kan inte endast förklaras med Andra CNS or toxiska substans-inducerad tillstånd Bortfall ingår ej i förlopp av delirium och kan ej förklaras med depression eller schizophrenia. DSM-IV criteria,from American Psychiatric Association, 1994

14 Magnetkamerabild av hjärnan hos patient med Alzheimers sjukdom. Atrofierad hippocampus

15 Frontalt SPECT bild som visar regionalt cerebralt blodflöde hos patient med Alzheimers sjukdom. Typiskt mönster med reducerat flöde i de parietala bark- områdena (gula pilar).

16 EEG har förlångsammad bakgrund rytm i AD patient med måttlig till svår Alzheimer sjukdom. < 8 Hz

17 Likvor biomarkörer rer Totalt tau (T-tau tau) Fosfo tau (p-tau tau) β-amyloid 42 Tangles Phospho tau Total tau Axonal degeneration Aβ 42 Plaques

18 Alzheimers sjukdom - neuropatologi Definitiv diagnos är möjlig bara via patologisk bekräftelse: förekomst av neuron förlust (cerebral atrofi), utbreda amyloid plaques och neurofibrillära tangles (NFT) i hjärnan. Bogdanovic & Winblad, Huddinge Brain Bank, 2001

19 Hur många m dementa identifierar vi? 10 Antal patienter med demens % 15% 60% 5 10 Svår 17% Lindrig 37% Måttlig 46% 44% av dementa hade MMT högre än 23/30! María Ólafsdóttir. 2000

20 Hur tidigt kan vi upptäcka sjukdomen? Hypotes om förloppf Onset of MCI* Clinical diagnosis of AD % of end-stage AD Asymptomatic / preclinical Prodromal Clinical Phase Phase Phase Age (years) Estimated start of NFT and amyloid deposition Modified from PJ Visser, 2000

21 Förlopp av preklinisk minnesstörning 8 Incident AD Normal old Recall Performance years -3 years Diagnosis Bäckman, 2000

22 1. Förbättringar i kärndiagnoskriterier: - tidigt och signifikant försämring i episodiskt minne, kan vara isolerad 2. Tillägg av stödjande drag: - medial temporallob atrofi - avvikande CSF biomarkörer - specifisk mönster funktionell ihjärnavbildning med PET - bekräftad AD autosomal dominant mutation

23 Processer som påverkar p klinisk bild och demens debut Genetisk fastställd sjukdomsprocess Miljö riskfaktorer Komorbiditet Åldersrelaterad kognitiv svikt DEMENS Neuronal reparation och kompensatoriska mekanismer Kognitiv reserv

24 Risk faktorer för demens Genetiska risk faktorer ApoE allele e4 Familjär förekomst Biologiska risk faktorer Ålder Kön (kvinnor) Vaskulära risk faktorer Miljö risk faktorer Alkohol Tidigare skall skada Exponering i arbetslivet Livsstil

25 APOE Fettbärande protein. Sårbarhetsgen på kromosom 19. Tre alleler e2, e3 och e4. e4 ökar risken för Alzheimers sjukdom (insjuknar tidigare). En förklaring till ApoE genotypens betydelse kan vara att ApoE transporterar kolesterol som behövs för reparation av nervceller, ApoE e4 leder till sämre reparativ förmåga (!?)

26 Predementia AD scale baserad på riskfaktorer OR Sensitivity PPV Age (>75 vs 60-75) % 50% Functional impairment % 51% (mild versus very mild) MMSE (<27 vs >26) % 50% Memory % 60% (impairment yes vs no) MTL atrophy (yes vs no) % 61% APOE (e4 allele carrier vs no e4 allele carrier) % 43% Predementia AD scale (PAS) Score Age < >75 MMSE <26 Functional impairment Cognitive tests Medial temporal lobe atrophy - None Very mild Mild Memory >50th perc High normal Other 1 test impaired 2 tests impaired Other Very mild Mildsevere APOE genotype - Other 1 APOE-e4 allele CSF tau/ ß - amyloid - Other Tau + or ß- amyloid - 2 APOE-e4 alleles Tau + and ß- amyloid - SUM SCORE Data from: Visser et al Journal of Neurology (2002) 249:

27 MCI är heterogent begrepp stable age-appropriate memory impairment Normative Aging M C I Dementia reversible cognitive impairment (i.e. confusion) physical illness depression incipient dementia prodromal AD prodromal VaD prodromal mixed AD/VaD prodromal DLB prodromal FLD

28 Mild cognitive impairment Amnestic Alzheimer s s disease Mild cognitive impairment Multiple domains slightly impaired Mild cognitive impairment Single non- memory domain Alzheimer s s disease? normal aging Frontotemporal dementia Lewy body dementia Primary progressive aphasia Parkinson s s disease Alzheimer s s disease CP

29 Demens med Lewy body (DLB DLB) Demens där minnesnedsättning föreligger religger, men inte behöver vara framträdande tidigt i förloppet rloppet. (särskilt framträdande är nedsatt uppmärksamhets- och visuospatial förmåga, frontosubkortikala funktioner) Två av följande kärnsymtom krävs för diagnosen DLB: a. Fluktuerande kognitiv funktion med påtagliga variationer i uppmärksamhet och vakenhet. b. Återkommande synhallucinationer (tydligt utformade och detaljrika). c. Spontant förekommande motoriska parkinsonsymtom, ej vanligt med tremor. McKeith et al, 1996

30 Demens med Lewy body Symtom talande för diagnosen Upprepade fall. Syncope. Kortvariga medvetande förluster. Påtaglig känslighet för neuroleptika. Systematiserade vanföreställningar. Hallucinationer av annan typ än synhallucinos. REM-sömnstörning. Autonom dysfunktion.

31 Frontotemporal demens Progredierande nervskador i frontallober och främre temporallober Drabbar tidigt personligheten, beteende störningar, exekutiv förmåga nedsatt. Tidigt nedsatt insikt, omdömeslöshet Distraherbarhet och impulsivitet Social inkontinens, brist på empati Senare sämre minne och andra kognitiva förmågor Drabbar yngre <65-70 år Ofta ärftligt (tau-genen på krom. 17)

32 Frontotemporal demens Affektiva symtom Depression, ångest, emotionell avflackning Talsymtom Stereotypt tal, ekolali, perseveration, senare akinetisk mutism Somatiska fynd Primitiva reflexer, inkontinens, senare akinesi, rigiditet

33 Frontotemporal demens MRT bild med frontal atrofi SPECT bild som visar nedsatt cerebralt blodflöde frontalt

34 Frontotemporal lobar degeneration PAX PNFA SD FTD / MND FTD FTD: frontotemporal dementia FTD / MND: FTD with motor neuron disease PNFA (PPA): progressive nonfluent aphasia SD: semantic dementia PAX: progressive apraxia

35 Vaskulära demenser (VaD VaD) Kognitiv svikt orsakad av kärlförändringar i hjärnan, vanligen arterioskleros Ca 30% av alla demenser Subgrupperas i Multiinfarkt demens (multipla smärre infarkter i grå substans) Småkärlsdemens (subkortikal demens, vita substansen skadad), vanligast! Demens vid strategisk infarkt (bithalamisk infarkt)

36 Kliniska kriterier för vaskulär demens (NINDS-AIREN-kriterier för vaskulär demens) 1. Demens 2. Cerebrovaskulär sjukdom. a. Fokala tecken/symtom som vid stroke och b. Relevant cerebrovaskulär sjukdom enligt DT eller MRT. 3. Samband mellan 1 och 2. a. Demensdebut inom 3 månader efter stroke. b. Plötsligt nedgång ng av kognitiva funktioner. c. Fluktuerande stegvis progress.

37 Vaskulär demens Småkärlsdemens med vitsubstansskador och lakunära infarkter Småkärlsdemens med vitsubstansskador

38 Kliniska förh rhållanden talande för subkortikal vaskulär demens Episoder med lindrig övre motorneuronpåverkan. Tidig förekomst av gångrubbning. (korta och trippande steg, apraktisk-ataktisk gångrubbning, parkinsonistisk gångrubbning). Anamnes på ostadighet, spontana fallepisoder. Tidig förekomst av urininkontinens. Dysartri, dysfagi, extrapyramidala tecken (hypokinesi, rigiditet). Beteendemässiga och psykologiska symtom (depression, persönlighetsförändring, blödighet, affektiv inkontinens, psykomotorisk förlångsamning).

39 Neurologiska sjukdomar med demens Progressiv supranukleär pares (PSP) Inkomplet parkinsonism med rigiditet Blickpares Upprepade fall Kortikobasal degeneration (CBD) Inkomplet parkinsonism med rigiditet Ataxi Neglekt av kroppsdel Multisystematrofi (MSA) Inkomplet parkinsonism med rigiditet Autonoma symtom Upprepade fall Huntington sjukdom

40 Pseudodemens Depression Vitaminbrist och metabola rubbningar B 12 -vitaminbrist vitaminbrist, folsyrabrist, hypothyreoidism,hypo hypo- och hyperthyreodism 12 Sekundära demenssjukdomar Demens en del av mer komplex kärnsymtomatologi Läkemedelsintoxikationer Benzodiazepiner Kroniskt subdural hematom Normaltryckhydrocefalus (NTH) Hjärntum rntumörer rer Demenssymtom vid infektioner, prion sjukdomar Creutzfeldt-Jakobs sjukdom

41 NTH hos en patient med aqueductstenos. Central volymförlust hos en patient med Alzheimers sjukdom.

42 Symtomatisk behandling Funktion Behandlingsstart Förlångsammad progress Symptomatisk nytta Naturligt förlopp Tid

43 Läkemedel för Alzheimer demens Tacrine (Cognex) 1993 Donepezil (Aricept) 1997 Rivastigmine (Exelon) 1998 Galantamine (Reminyl) 2000 Acetylcholinesteras- -hämmare Memantine (Ebixa) 2002

44 AChEI in reality ADAS, CIBIC, ADL Non-resp. 26% Benefit 18% Side-efects 20% KOL, ulcus, Bradicardia, iv block Prostata hypertophy Contraind. 36% Gastrointestinal, Cardial, CNS Izvor: Neuronet database Neuronet

45 Behandlingsperspektiv AD DLBD VaD FLD AChE inhibitors, vitamin E, antidepressants. NMDA antagonists + kognitiv terapi Antiparkinsonian agents, atypical antipsychotics, antidepressants, AChE inhibitors, NMDA antagonists Antihypertensives, antiplatelet agents, lipid-lowering agents, NMDA antagonists Antipsychotic agents, SSRIs

46 Aktuella och framtida terapeutiska strategier i demens Normal cognitive functioning M C I Dementia Primary prevention Secondary prevention Tertiary prevention Present antioxidants free radicals scavengers risk factors control (anti- hypertensive therapy, statins) AChE inhibitors??? antioxidants free radicals scavengers AChE inhibitors antiglutamatergic drugs (memantine) Future Jelic&Winblad, 2000 antiinflammatory drugs lipid-lowering drugs (statins) hormonal replacement?? Interventions in the beta-amyloid processing and tau-hyperphosphorylation Nerve growth factor - gene therapy?