Demenssjukdomar-Alzheimer En del nytt inom forskningen. Lars-Olof Wahlund Professor NVS-institutionen Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge

Transkript

1 Demenssjukdomar-Alzheimer En del nytt inom forskningen Lars-Olof Wahlund Professor NVS-institutionen Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge

2 Vad är demens (kognitiv svikt)? Sjukdomsprocesser som drabbar hjärnan Progredierande förlopp Påverkar högre hjärnfunktioner Intellektet, personligheten Starkt åldersrelaterat Antalet demenssjuka ökar exponentiellt

3 Nuvarande diagnoskriterier DSM-IV och ICD-10 Betonar nedsättning av intellektuella funktioner från högre nivå samt tillräckligt uttalad

4 DSM-V (uppdatering av DSM-IV) I de nya föreslagna diagnoskriterierna tas ordet demens bort och ersätts med: Kognitiva sjukdomar Som delas in i tre grupper Delirium (konfusion) Kognitiv sjukdom (demens) Lindrig kognitiv funktionsnedsättning (MCI)

5 Relationen mellan ålder och förekomst av demenssjukdom % Ålder

6 Ökar antalet demenssjuka? Data från stora epidemiologiska studier tyder på att incidensen minskar! Cambridge, Odense H-70 studien i Göteborg och Kungsholmsstudien i Stockholm bl a Orsaken ej helt klar men bättre utbildning och kontroll av cerebrovaskulära riskfaktorer kan vara tänkbara orsaker.

7 Minskad prevalens av demenssjuka i den grupp som undersöktes 20 år efter den första Lancet 2013

8 Orsak till minskad prevalens I H70 studien i Göteborg minskade prevalensen för demens mellan cohorterna födda och Minskningen av prevalens korrelerade med stroke Risken för (Odds ratio) för demens vid stroke sjönk från 4 till 2 mellan de två cohorterna

9 Kostnader Demensvård 51 miljarder Kr per år 2% 1% 1% 4% Specialistvård och primär- 14% 14 Vård (varav läkemedel 1%) 14% Informell vård 15% 15 67% 67 82% Kommunen Kostnaderna starkt knutet till omvårdnad! Från Lennart Minthon Neuropsykiatriska kliniken

10 Indelning av demenssjukdomar Primärdegenerativa 60% Alzheimers sjukdom Fronto-temporal demens Lewy-Body demens Parkinson demens Vaskulär demens 30% Sekundära demenser 10-20% Depression Hjärntumör Blödning Metabola rubbning

11 Primärdegenerativa demenssjdomar Alzheimer s Frontotemporal demens Pannlobsdemens Lewy-Body/Parkinsondemens

12 Primärdegenerativa sjukdomar; proteininlagringssjukdomar Alzheimer Frontallobsdegeneration Lewy-Body/ Parkinsondemens Creutzfeldt-Jacobs sjukdom Ab (beta-amyloid) Ubikvitin, tau TDP43, FUS a-synuklein prionprotein

13 Alzheimers Sjukdom (AD) Den vanligaste av flera demenssjukdomar (60%) Ökar med åldern (>40% av alla 80+ har AD) Det första som drabbas är episodiskt närminne Senare kommer: Försämring av språk, praktisk förmåga, orientering, abstrakt tänkande, visuo-spatial och exekutiv förmåga samt ytterliggare försämring av minnet

14 Forts Sjukdomen pågår i snitt 8-10 år Patienterna blir helt beroende av andras hjälp och omvårdnad under senare delen av sjukdomen Karaktäristiska hjärnförändringar

15 Amyloidhypotesen Ett 42 aminosyror långt protein betaamyloid, Ab bildar sfäriska, giftiga protofibriller. Ab fälls ut i plack mellan nervceller i hjärnan. Orsaken i de flesta fall okänd utom vid vissa ärftliga former (mutationer)

16 Men andra hypoteser finns Alzheimer är troligen mer multifaktoriell än vad man tidigare ansett Inflammation Oxidativ stress Kärlskador Infektion

17 The expanded age-dependent hypothesis of Alzheimer's disease. Det finns många vägar fram till nervskadan, inte bara Amyloid Herrup K J. Neurosci. 2010

18 Riskfaktorer Ålder Ärftlighet Mutationer (<1% av alla fall) kromosom 1, 14, 21 Sjuk förstagradssläkting ökar risken med 2-3 ggr Bärare av anlag för ApoE genotyp e4 ökar risken att insjukna (riskgen, sårbarhetsgen)

19 Gen som skyddar Nyligen beskriven mutation i APP genen som skyddar mot AD (och kognitiv nedsättning i allmänhet) I position 673 en mutation som hindrar amyloid nedbrytning av APP molekylen och därmed bildning av Ab Jonsson et al Nature 2012

20 Livsstil och Alzheimer Kost Fleromättade fettsyror, antioxidativa ämnen, (Skyddande) Fysisk motion (Skyddande) Mental aktivitet (Skyddande) Utbildning (Skyddande) Socialt umgänge (Skyddande) Rökning (Ökar risken) Alkohol (Ökar risken)

21 Alkohol som riskfaktor för tidig demenssjukdom (<65 år) I en studie på män, studerades tidigt debuterande demens <65 år och olika riskfaktorer tidigt i livet. Inskrivningsdata samt diagnosregistret användes Samtliga män födda med inskrivningsdata tillgängligt samkördes med diagnosregistret Medeluppföljningstid 37 år, under den tiden fick 487 demensdiagnos, medianålder 54 år. Nio riskfaktorer identifierades JAMA 2013

22 Signifikanta oberoende riskfaktorer för tidig demens, HR och population attributable risk (PAR) (confidence interval) At conscription At follow-up Hazard Ratio PAR Estimate Height 1.16 (1.04 to 1.29) 0.16 (0.05 to 0.26) Systolic blood 0.90 (0.82 to 0.99) 0.06 (0.02 to 0.14) pressure <128 Dementia in father 1.65 (1.22 to 2.24) 0.04 (0.01 to 0.06) Overall cognitive 1.26 (1.14 to 1.40) 0.29 (0.18 to 0.40) function Alcohol 4.82 (3.83 to 6.05) 0.28 (0.16 to 0.39) intoxication Other drug 1.54 (1.06 to 2.24) 0.03 (-0.01 to 0.07) intoxication Depression or use 1.89 (1.53 to 2.34) 0.28 (0.09 to 0.28) of antidepressants Stroke 2.96 (2.02 to 4.35) 0.04 (0.01 to 0.07) Neuroleptics 2.75 (2.09 to 3.60) 0.12 (0.04 to 0.20)

23 Kognitiv funktion vid 18 års ålder och risk för tidig demens i relation till antal riskfaktorer Highest Lowest

24 Diagnostik Diagnostiken baseras numera på sjukdomsmekanismer Typisk Alzheimerpatologi Medial temporallobsatrofi Patologisk amyloidmetabolism i hjärnan Amyloid PET Sänkt Ab i CSF

25 Diagnostiska markörer vid Alzheimer, en modell Amyloid inlagring Sockeromsättng Atrofi Funktion Mild cognitive impairment

26 Avbildning av beta-amyloid och glukosomsättnig vid Alzheimer Glucose metabolism Control Amyloid binding Frisk Alzheimer patient Alzheimer Adopted from A. Nordberg

27 Atrofi av mediala temporalloberna vid AD Alzheimerhjärna Normal hjärna

28 Förändringar i CSF Ökad mängd tau och fosforylerat tau samt minskad mängd betaamyloid (Ab): Typiskt mönster vid Alzheimer Ab sänks, tau och p-tau ökar Förändringar flera år före kliniska symptom

29 Nya föreslagna kriterier för Alzheimers sjukdom (Dubois) Episodisk närminnesstörning samt Tecken på medial temporallobsatrofi Ålderskorrigerad minskning av hippocampus med omgivande strukturer identifierad med MRT eller Patologiska demensproteiner i likvorvätska eller Patologiskt PET mönster FDG (reducerad omsättning av socker temporo/parietalt) Beta-amyloid (PIB) annan ligand visar ökad aktivitet

30 SveDem Svenskt nationellt kvalitetsregister avseende demenssjukdomar Initierades via forskningsnätverket Swedish Brain Power och Socialstyrelsen Sponsras av Sveriges Kommuner och Landsting, Swedish Brain Power

31 SveDem Dagsläget 1 augusti specialistenheter 874 primärvårdsenheter grundregistrerade och uppföljningar

32 En del forskningsresultat finns som baseras på SveDem

33 Risk för att drabbas av hjärtinfarkt eller död beroende på om man fick på acetylkolinesterashämare eller ej Relationen mellan hjärtinfarkt och medicinering av Acetylkolinestrashämmare. Pil:Patienter med acetylkolin esterashämmare 7073 patienter från SveDem samt Patientregistret användes för Datainsamling Totalt hade de med AcEH 34% lägre risk att få hjärtinfarkt eller dö Nordström P et al. Eur Heart J 2013

34 Demenssjukdom och dödlighet I SveDem undersöktes om mortaliteten skiljde sig mellan olika demenssjukdomar Drygt patienter registrerade under 2,5 år och patienter avled Jämfört med AD (och efter korrektion för ålder mm) hade FTD högsta mortaliteten följt av LBD och VaD Garcia-Ptacek JAD 2014

35 De senaste årens läkemedelsforskning De senaste 10 åren har >170 studier genomförts utan att man kunnat visa effekt vid Alzheimer

36 Antikroppar mot betaamyloid (Ab) Två fas III (dubbelblind, placebo) studier Sammanlagt 2500 patienter med mild/måttlig AD behandlades i 1,5 år med antikroppar mot Ab intravenöst Ingen skillnad mellan grupperna avseende kognition En minskning av p-tau i CSF noterades i behandlingsgruppen men bara i dom med APOE4, även PET av amyloid visade på behandlingseffekt bara i APOE4 bärare Salloway et al NEJM 2014

37 Nervtillväxtfaktorer vid Alzheimer Nerve Growth Factor (NGF) Vi har visat i tidigare studie att NGF har en positiv effekt på acetylkolinerga nervsystemet Ny studie med NGF producerande celler i en kapsel som opereras in i hjärnan. Sex patienter behandlade under ett år hittills

38 Stereotaktisk implantering av NGF producerande celler i kapsel Encapsulated cell implant catether membrane NGF-producing cells matrix Active portion Modified from Wahlberg NsGene

39 Effekt på kognition efter NGF behandling i 1 år

40 Kost och Alzheimer Mycket talar för (främst epidemiologiska studier) att kosten har betydelse för utveckling av demens och Alzheimer Till exempel I en studie från i 2010 (New York) Undersöktes 2148 personer avseende kostvanor och senare demensutveckling

41 Personerna följdes under 4 år och kostvanorna registrerades i form av dietprofiler De som hade en diet mest bestående av Högt intag av salladsdressing, nötter, fisk, tomater, kyckling, kålgrönsaker och frukt samt lågt intag av fettrik kost, rött kött, inälvsmat och smör hade en halverad risk att insjukna i AD (OR 0,62)

42 Mer fokus på medical food Omega-3-fettsyror tycks ha en positiv effekt på minnesfunktioner Omega-3-fettsyror finns bl. a. i fet fisk och nötter Har god effekt vis hjärt-kärlsjukdom Är antiinflammatoriskt och antioxidativt

43 Souvenaid Blandning av omega-3-fettsyror, B, C och E- vitaminer och (uridin-mono-phosphat) UMP 125 ml gavs dagligen till AD patienter i upp till 6 månader (3 studier) De med minst utvecklad sjukdom (MMT >24) fick bättre minne Testas nu i stor EU-finansierad studie (LipiDiDiet) 300 patienter med prodromal Alzheimer, klar 2015

44 B-vitamin och kognition En meta analys baserad på 11 studier och individer Effekt av B-vitamin på kognition under ~ 5 års behandling Blandad patientgrupp, Homocystein mättes Hcy sjönk i snitt 30% men ingen signifikant effekt på kognition

45 Alzheimer en virusinfektion? Det finns viss rational för att AD skulle kunna orsakas av infektion Inflammation, Ab som antimikrobiellt protein Studie (dubbelblind, placebo) på 60 AD patienter, 9 månaders behandling med APOVIR, som består av två antivirala medel Fas II studie, främst säkerhetssstudie, utvärdering 2015

46 Positiva signaler trots dystert om läkemedel Kunskapen om demenssjukdomar har ökat enormt Möjligheter till tidig diagnostik ökar Antalet demenssjuka tycks minska! Det finns påverkbara riskfaktorer Hypertoni, blodfetter, alkohol, diabetes Medical food (Souvenaid) Prevention kan ha betydelse