Demenssjukdomar- Alzheimer En del nytt inom forskningen Lars-Olof Wahlund

Transkript

1 Demenssjukdomar- Alzheimer En del nytt inom forskningen Lars-Olof Wahlund Professor NVS-institutionen Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge

2 Upplägg Demensbegreppet ( hellre nedsatt kognition) Epidemiologi och hälsoekonomi Demenssjukdomar Alzheimers sjukdom Uppkomst, Riskfaktorer, Diagnostik, Utredning, Behandling

3 Vad är demens? Sjukdomsprocesser som drabbar hjärnan Progredierande förlopp Påverkar högre cortikala funktioner Intellektet, personligheten Symptom beror på vilka delar av hjärnan som drabbas

4 Demenssjukdomar En folksjukdom demenssjuka idag i Sverige nya fall per år Ökar med åldern <5% under 65 år >40% över 85 år I majoriteten av alla fall saknas kurativ behandling

5 Relationen mellan ålder och förekomst av demens % Ålder

6 Kostnader för demensvård per år i Sverige (2005) Total kostnad 51 miljarder Kr 1620 Kr per sekund Fördelar sig på följande sätt

7 Kostnader Demensvård 14% 2% 1% 1% 14 4% Specialistvård och primär- Vård (varav läkemedel 1%) 14% Informell vård 15% 15 67% 67 82% Kommunen Från Lennart Minthon Neuropsykiatriska kliniken

8 Kostnader (MSEK) för demens i Sverige år 2000 Kostnad Kommun (80%) Hälso- och sjukvård (5%) Produktionsbortfall 194 (<1%) Informell vård (14%) Totalt

9 Är Alzheimer lika vanligt i hela världen? Prevalens (förekomst) av Alzheimer bland svarta i USA och Nigeria Ibdan, Nigeria Procent med Alzheimer Indianapolis, USA Nigeria USA Hypertoni 19 % 61 % Diabetes 2 % 24 % BMI > 85 år år år Kolesterol Från Blennow 2004

10 Indelning av demenssjukdomar Primärdegenerativa 60% Alzheimers sjukdom Fronto-temporal demens Lewy-Body demens Parkinson demens Vaskulär demens 30% Sekundära demenser 10-20% Depression Hjärntumör Blödning Metabola rubbning

11 Primärdegenerativa demenssjdomar Alzheimer s Frontotemporal demens Pannlobsdemens Lewy-Body/Parkinsondemens

12 Alzheimers sjukdom Beskrevs första gången för c:a 100 år sedan av den tyske psykiatrikern och patologen Alois Alzheimer En 51 årig kvinna Auguste Deter, med psykiatriska symptom och minnesproblem Han obducerade patienten och beskrev de typiska hjärnförändringarna plack och tangles samt kopplade ihop dessa med patientens kliniska symptom

13 Primärdegenerativa sjukdomar; proteininlagringsjukdomar Alzheimer Aβ, beta-amyloid Frontallobs- degeneration Lewy-Body/ Parkinsondemens Ubikvitin, tau α-synuklein

14 Alzheimers Sjukdom (AD) Den vanligaste av flera demenssjukdomar (60%) Ökar med åldern (>40% av alla 80+ har AD) Det första som drabbas är episodiskt närminne Senare kommer: Försämring av språk, praktisk förmåga, orientering, abstrakt tänkande, visuo-spatial och exekutiv förmåga samt ytterliggare försämring av minnet

15 Forts Sjukdomen pågår i snitt 8-10 år Patienterna blir helt beroende av andras hjälp och omvårdnad under senare delen av sjukdomen Karaktäristiska hjärnförändringar

16 Histopatologiska (mikroskopiska) förändringar Extracellulära plack Anrikning av Aβ Amyloid i kärl amyloidangiopati Intracellulära tangles Hyperfosforylerat tau-protein Neuronförlust, synapsförlust Acetylcholin brist

17 Hjärnförändringar Sjukdomen börjar alltid i entorhinalcortex vid hippocampus i mediala temporalloberna Sprids sedan på ett anmärkningsvärt konstant sätt till resten av temporalloberna, parietalcortex och frontalcortex Motor-och sensorcortex alltid sparade

18 Typiska mikroskopiska förändringar vid AD Tangles Plack Tangles består av hyperfosforylerat tau-protein Plack består av aggregering av olösligt Betaamyloid (Aβ)

19 MRT bild av en Alzheimerhjärna. Kraftig atrofi av de mediala temporalloberna Normal hjärna

20 Vad orsakar Alzheimers sjukdom? Amyloid-kaskad-hypotesen

21 Amyloidhypotesen Onormal produktion av ett svårlösligt, 42 a.s. långt protein beta-amyloid, Aβ som bildar sfäriska, toxiska protofibriller (ADDL). Aβ fälls senare ut i senila plaque mellan nervceller i hjärnan. Orsaken i de flesta fall okänd utom vid vissa ärftliga former (mutationer)

22 The Amyloid Cascade Hypothesis of AD Amyloid-precursor-protein APP protofibriller Aß deposition in plaques Neurofibrillary Tangles Immune Responses Synapse Loss Neuronal Death Neurotransmitter Deficits

23 Riskfaktorer Ålder Ärftlighet Mutationer (<1% av alla fall) kromosom 1, 14, 21 Det finns nu också en gen som tycks skydda Sjuk förstagradssläkting ökar risken med 2-3 ggr Bärare av anlag för ApoE genotyp ε4 ökar risken att insjukna (riskgen, sårbarhetsgen)

24 Apolipoprotein E Kodas på kromosom 19 Tre isoformer ε 2 ε 3 ε 4 Hög frekvens av allel ε 4 vid Alzheimer APOE ε 4 är en sårbarhetsgen Bärare av anlaget ε 4 har ett tidigare insjuknande

25 Riskfaktorer II Kön, kvinnor > män Skalltrauma Högt blodtryck och höga blodfetter (tidigare i livet) Diabetes Livsstil

26 Livsstil och Alzheimer Kost fleromättade fettsyror, antioxidativa ämnen, (Skyddande) Fysisk motion (Skyddande) Mental aktivitet (Skyddande) Socialt umgänge (Skyddande) Rökning (Ökar risken) Alkohol (Ökar risken)

27 Livsstil och Alzheimer skyddar

28 Hjärnreservkapacitet Högre reservkapacitet i hjärnan kan fördröja insjuknandet i Alzheimer Exempelvis hög utbildning eller tvåspråkighet

29 The Faenza Project De Ronchi et al 2005 From Fratiglioni

30 I en kanadensisk studie visades att tvåspråkighet fördröjde insjuknandet i Alzheimer med i genomsnitt 6 år jmf med enspråkighet

31 Livsstil och riskgener APOE-ε4 ökar risken vid t.ex. Skalltrauma (ökar risken 4 ggr hos boxare) Motion Alkohol Hypertoni

32 Interaktion mellan ApoE4 och alkoholkonsumtion risken för demens Anttila et al., BMJ 2006 Ur CAIDE studien från Finland

33 Motion En studie från Finland

34 Ref Rovio et al., Lancet Neurology 2005

35 Nu kan Aβ och plack avbildas med PET teknik

36 Diagnos Diagnosen ställs med speciella kriterier DSM-IV, ICD-10 Men: Aβ 42 /CSF sänkt och tau/csf högt (tau är ett protein som stabiliserar axoner, finns i tangles) En sammanvägning av information från flera källor

37 Diagnostik, gammal och ny

38 Nuvarande diagnostik Klinisk utredning med typiska fynd vid: Anamnes och status (viktigast) Hjärnavbildning CT, MRT, SPECT Hippocampus atrofi, reducerat blodflöde parieto-temporalt Psykometri Episodminnes nedsättning, visuo-spatiala, språkliga och praktiska problem Säkra diagnostiska markörer saknas!

39 Diagnostiskt flödesschema källor kriterier Clinical history Medical examination DSM-IV/ ICD-10 Diagnosis Neuroimaging EEG Blood/CSF Neuropsych.

40 Alzheimerförändringarnas utbredning i hjärnan Transentorhinal stages I & II Limbic stages III & IV Isocortical stages V & VI Modified from Braak and Braak, 1998

41 Diagnostiska markörer för Alzheimer? En test eller undersökning som entydigt avgör om patienten har en AD eller inte Skall skilja 1) AD från frisk och 2) AD från annan demens Skall helst vara enkel, billig och tillgänglig

42 Biomarkörer vid Alzheimer, en modell

43 Image of Aβ with Pittsburg compound-b, PIB Glucose metabolism Control Amyloid binding Frisk Alzheimer patient Alzheimer Adopted from A. Nordberg

44 MRT bild av en Alzheimerhjärna. Kraftig atrofi av de mediala temporalloberna Normal hjärna

45 Modern Diagnostik (Dubois et al 2007) Inga vanliga kriterier används utan: Förekomst av episodisk närminnesstörning Och antingen: Medial temporallobsatrofi eller CSF markörer patologiska eller PET (nedsatt sockeromsättning eller amyloid förekomst) Släkting med verifierad mutation

46 Nya diagnoskriterier för Alzheimer Ett kärnkriterium Förekomst av episodisk närminnesstörning Progressive nedsättning av minnet rapporterat av närstående Objektiva fynd på episodisk minnesstörning Kan förekomma isolerat eller tills. med andra kognitiva brister

47 Stödkriterier Tecken på medial temporallobsatrofi Ålderskorrigerad minskning av hippocampus med omgivande strukturer identifierad med MRT eller Patologiska likvormarkörer Ab 42 sänkt, tau och p-tau ökat eller Speciella mönster vid PET FDG (reducerad omsättning temporo/parietalt) PIB eller FDDNP eller annan ligand visar ökad aktivitet eller AD mutation inom familjen

48 DSM-5 (under utarbetning) Tre större grupper Lindrig neurokognitiv störning Uttalad neurokognitiv störning Konfusion Ordet demens tas bort

49 Lindrig neurokognitiv störning enligt DSM-5 Nedgång (minor decline) i en eller flera kognitiva funktioner från en tidigare högre funktionsnivå enligt anhörigrapport och neuropsykologisk undersökning De kognitiva nedsättningarna inverkar inte negativt på förmågan att leva ett självständigt liv. Förmågan att utföra komplexa vardagliga aktiviteter är bevarad, men ansträngning och kompensatoriska strategier kan erfordras för att bibehålla självständigheten De kognitiva nedsättningarna uppträder inte huvudsakligen i samband med konfusion De kognitiva nedsättningarna beror inte huvudsakligen på egentlig depression (major depressive disorder) eller schizofreni

50 Mer uttalad neurokognitiv störning (demens) enligt DSM-5 Nedgång (major decline) i en eller flera kognitiva domäner från en tidigare högre funktionsnivå enligt anhörigrapport och neuropsykologisk undersökning De kognitiva nedsättningarna inverkar negativt på förmågan att leva ett självständigt liv. Assistans vid utförandet av komplexa vardagliga aktiviteter såsom att betala räkningar erfordras De kognitiva nedsättningarna uppträder inte huvudsakligen i samband med konfusion De kognitiva nedsättningarna beror inte huvudsakligen på egentlig depression (major depressive disorder) eller schizofreni

51 Diagnos II Tau protein ökar vid nervskador CSF analyser Hyperfosforylerat tau ökar specifikt vid AD β Amyloid 1-42 minskar specifikt vid AD

52 Farmakologisk behandling

53 Alzheimers sjukdom: bakomliggande sjukdomsmekanismer Inflammation Oxidativ stress Brist på tillväxtfaktorer Brist på neurotransmittorer, Acetylkolin bl a Kärlskador, åderförkalkning Nercvellsdöd

54 Farmakologisk behandling vid Alzheimer Symptomatisk (nuvarande) Kolinesteras-hämmare Sjukdomsbromsande Anti-amyloida läkemedel Regenerativa (i framtiden) -Tillväxtfaktorer Stamceller

55 Naturalförloppet vid AD Onset of MCI Clinical diagnosis of AD Cognitive impairment Asymptomatic Preclinical Clinical Phase Phase Phase Age (years) Estimated start of placks and tangles Modified from PJ Visser, 2000

56 Nuvarande läkemedelsbehandling vid Alzheimers sjukdom Förbättring av nervöverföring i hjärnan Hämning av nedbrytning av transmittorer i den synaptiska klyftan Ökar koncentrationen av acetylkolin genom acetylkolinesterashämning (AchEH)

57 Forts. Tre preparat av acetylcholinesterashämmare finns Reminyl, Exelon och Aricept Ebixa (memantine) Verkar på glutamatsystemet

58 Effekter och sidoeffekter Förbättring av kognition Minne, språk, orienteringsförmåga,exekutiv förmåga m.m. Fördröjer inläggning på sjukhem med 400 dagar Ifrågasatt i AD2000 studien! Biverkningar från mag-tarm kanalen

59 Nya tänkbara farmakologiska angreppspunkter; targets vid Alzheimer s sjukdom

60 Resultat av evidensbaserad evaluering av AchEI och memantin vid behandling av AD (SBU rapporten 2006) Läkemedel Aricept 6-12 m Reminyl 6-12 m Funktion (förbättrar eller vidmakthåller) Behtid Evidensgrad Sjd.- grad Global, Kognitiv 2 Lätt- måttl Global, Kognitiv 2 Lätt- måttl Exelon 6m Kognitiv 2 Lätt- Ebixa 3-6m Global, kognitiv, ADL måttl 3 Svår

61 The Amyloid Cascade Hypothesis of AD Aß deposition Fibriller Farmakologiska targets Plaques

62 Anti-amyloid behandling Hindra bildning Enzymhämning/stimulering, Sekretas hämning Hindra aggregering beta sheet breaker Vaccinering, Immunisering

63 Förhindra aggregering En studie Alzhemed med ett ämne som hindrar Aβ 42 att fibrillera var: Negativ

64 Gamma (γ) sekretashämmare Flera läkemedel på gång Myriad har en γ-sekretasmodulator som just avslutat första kliniska prövningen Efter ett år stabiliserande effekt på kognition med 800 mg per dygn

65 Myriadstudien MMT Placebo 800 mg 400 mg Månader 12 24

66 En mer omfattande fas III studie visade ingen effekt av Flurizan på någon av outcome måtten, den var helt negativ

67 Taupatologi Tau protein finns i nystan, tangles det andra histopatologiska uttrycket vid AD Tangles bildas intraneuronalt och är förstörda mikrotubuli Tau behövs för att stabilisera mikrotubuli Ökad fosforylering vid AD tangles

68 Tau farmakologi Hindra tau att fosforylera genom fosforylashämmare AZ börjar en studie med en GSK hämmare nästa år (start uppskjuten)

69 Immunologisk behandling, Vaccination med Aβ

70 Vaccination, immunisering mot Aβ Djurförsök visar att antikroppar mot Aβ kan minska plackmängden i hjärnan både på nyfödda och gamla djur Behandlade djur fick bättre minne! Passiv immunisering också tänkbart

71 APP Tg mice Schenk et al. (1999) Nature 400: Saline Aβ weeks old Aβ1-42 (aggr.) Saline, SAP Repeated immunizations Neuropathological examination J Näslund 2001

72 Den första studien med vaccinering på 300 Alzheimerpatienter Studien fick avbrytas. Hjärninflammation (meningo-encephalit) utvecklades hos 15 av 300 behandlade patienter (jmf experimentell MS). Detta berodde på aktivering av vissa vita blodkroppar (Tceller) som angrep hjärnvävnad

73 I efterundersökning på de som fick aktiv vaccination visade det sig att: Plackmängden minskade i hjärnan Patienterna blev inte bättre kognitivt Kanske måste behandlin sättas in tidigare

74 Aktuellt om immunologisk behandling Passiv Tillför antikroppar mot Aβ GSK studie med antikroppar 2008 Aktiv Vaccination med Aβ En safetystudie pågår (Novartis, CAD 106)

75 I efterundersökning på de som fick aktiv vaccination visade det sig att: Plack mängden minskade i hjärnan Ingen effekt på kognition oberoende om mängden plack minskade eller inte Flera studier med aktiv och passiv immunbehandling pågår, ännu inget genombrott

76 Pågående farmakologiska kliniska prövningar vid AD Company [Compound] J&J/ Pfizer [bapineuzumap] anti-aβ Eli Lilly [solanezumap] anti-aβ ACImmune [ACI-24] anti-aβ Genentech [RG7412] anti-aβ GSK (Biopharm) [GSK ] anti-aβ GSK / Affiris [AD-01, AD-02] act. vacc. Novartis (CytosBiotech.) [CAD-106] act. vacc. J&J / Pfizer [AAC-001] act. vacc. Merck/Acumen [V-950, ADDL] act. vacc. Pfizer [PF / RN-1219] Pfizer [PF /TTP-488 RAGE] BMS [BMS ] Roche [gantenerumab/r1450] Eli Lilly [semagacestat] γ-secretase inh. Baxter [gammagard] iv IgG Pfizer/Medivation [latrepirdine] mixed mitoch.func Phase I Phase II Phase I Phase II Phase II Phase I Phase I Phase III Phase I/IIa Phase I/IIa Phase II Phase III Phase III Phase III Phase III Phase I/IIa potential launch Frisoni 2010

77 Andra tänkbara behandlingsalternativ Motverka Oxidativ stress Inflammation Tillväxtfaktorer

78 Behandling/förebyggande åtgärder, profylax Kost: Antioxidativa medel Vitaminer Omega-3-fetter Ginkgo Biloba Effektiv blodtrycksbehandling i medelåldern Andra kärlskyddande åtgärder

79 Behandling/förebyggande åtgärder, profylax Antioxidativa medel Ginkgo Biloba Gurkmeja E-vitamin Antiinflammatoriska medel Indometacin Ibuprofen

80 Förebyggande, forts Effektiv blodtrycksbehandling i medelåldern Effektiv blodfettskontroll i medelåldern

81 Anti-inflammationsbehandling Retrospektiva (bakåtblickande) studier av behandling med antiinflammatoriska läkemedel har visat lägre insjuknande frekvens hos de behandlade Prospektiva (framåtblickande) studier har dock varit negativa

82 Rotterdamstudien 5 gånger lägre frekvens Alzheimer hos dom som ätit anti-inflammatoriska läkemedel i mer än 2 år Effekten tycktes gälla enbart Ipren (ibuprofen), den intelligenta värktabletten Enbart antiinflammatorisk effekt?? Annat?? α sekretasstimulerare?

83 Ginkgo Biloba

84 Ginkgo Biloba Maiden hair tree, Kinesiskt tempelträd Fossilt träd, art som funnits i mer än 200 milj. år Mycket motståndskraftigt mot infektioner och andra angrepp Blir upp till 1000 år gammalt Känd inom den traditionella kinesiska medicinen sen >500 år

85 Ginkgo Bladen innehåller flavonider och terpenoider EGb 761 är det bladextrakt som används mest Antioxidativ effekt, hindrar fria radikaler, anti PAF effekt (trombocytpåverkan)

86 Ginkgo Biloba Intressant ur många synpunkter men En preventionsstudie nyligen avslutad (GEMstudien i USA), 120 mg två ggr per dag till 3000 personer som följdes under 5 år Man ville se om Ginkgo skyddade mot Alzheimer och demens, slutsatsen blev Ingen skyddande effekt mot Alzheimer

87 Effekter Ginkgo (Egb 761) ger signifikant men måttligt positiv effekt på kognition vid Alzheimers sjukdom Ej visad effekt på global funktion Mycket få biverkningar (ökad blödningsrisk)

88 Gurkmeja (Curcuma longa) Släkt med ingefära Växer i sydostasien Roten som innehåller ett starkt gult färgämneanvänds som krydda bl. a. i curry

89 Effekt av curcumin Epidemiologiska studier visar att de som äter mycket gurkmeja har i bättre kognitiv funktion Kraftig anti-oxidativ och anti-inflammatorisk effekt I försök på transgena möss visade det sig att amyloid och plack tillbakabildades efter behandling med curcumin!

90 Behandling av Tg möss med curcumin Hos normala möss observerades 6 nya plack/mm 3 och 6 försvunna plack/mm 3 under 7 dagars behandling Tg möss som behandlades med curcumin i 7 dagar 4 nya plack/mm 3 och 21/mm 3 som försvann En dramatisk ökning av plack clearance vid behandling! En förbättrning av dendritskador noterades också

91 Epidemiologisk studie oddskvoter

92 Tillägg av Omega-3-fettsyror vid Alzheimer Omega-3-fettsyror finns bl a i fet fisk och nötter Har god effekt vis hjärt kärlsjukdom Är antiinflammatoriskt och antioxidativt

93 2006 avslutades en 1 års studie med omega-3-fett till 200 Alzheimerpatienter. Globalt ingen förbättring men de minst sjuka fick bättre minne! Också effekt på depressionssymptom Omega 3 fettsyrors effekt på minnet har bekräftats i två större studier Fortsätterr nu i en ännu större EU studie lipididiet (LDD) med 300 patienter inkluderade

94 Kost och Alzheimer Mycket talar för (främst epidemiologiska studier) att kosten har betydelse för utveckling av demens och Alzheimer Till exempel I en studie från i 2010 (New York) Undersöktes 2148 personer avseende kostvanor och senare demensutveckling

95 Personerna följdes under 4 år och kostvanorna registrerades i form av dietprofiler De som hade en diet mest bestående av Högt intag av salladsdressing, nötter, fisk, tomater, kyckling, kålgrönsaker och frukt samt lågt intag av fettrik kost, rött kött, inälvsmat och smör hade en halverad risk att insjukna i AD (OR 0,62)

96 Nervtillväxtfaktorer Nerve Growth Factor Visat i tidigare studie att NGF har en positiv effekt på acetylkolinerga nerevsystemet Nu ny studie planeras med NGF producerande celler i en kapsel som opereras in ihjärnan

97 MMSE Delayed Recall MMSE Attention MMSE Månader

98 Framtiden

99 Framtida demensdiagnostik kommer att fokusera på sjukdomsrelaterade processer Identifiering av plack och tangles (tau och Aβ vid AD) Vitsubstanssjuka vid VaD DA-Ach ligander vid Lewy-Body och Parkinson

100 Stort arbete läggs ner på att hitta diagnostiska markörer MRT, SPECT, PET (PIB) CSF-markörer (protofibriller?) Ubikvitin, α-synuclein Blodanalyser?

101 Framtida behandling, ett exempel

102 Nervtillväxtfaktorer Nerve Growth Factor Visat i tidigare studie att NGF har en positiv effekt på acetylkolinerga nervsystemet Nu ny studie planeras med NGF producerande celler i en kapsel som opereras in i hjärnan

103 Nervtillväxtfaktorer Nerve Growth Factor Visat i tidigare studie att NGF har en positiv effekt på acetylkolinerga nervsystemet Nu ny studie pågår med NGF producerande celler i en kapsel som opereras in i hjärnan 10 patienter har hittills behandlats (Ansvarig Mia Eriksdotter)

104 Stereotaktisk implantering av NGF producerande celler i kapsel Encapsulated cell implant catether membrane NGF-producing cells matrix Active portion Modified from Wahlberg NsGene

105 Synpunkter samt beställning av den tryckta versionen av NR nationellariktlinjerforvardochomsorgviddemenssjukdom

106 Stamcellsterapi

107 Framtida terapier Troligen focus på immunologiska metoder Behandling tidigare? Riktigt bra ideer om behandling saknas idag Mer fokus på förebyggande åtgärder Medical food, blodtrycksbehandling

108 Nationella riktlinjer för vård och omsorg om personer med demenssjukdom

109 Bakgrund Demens en stor folksjukdom Kräver insatser både från sjukvård och socialtjänst (landsting, kommun) Behov av lika vård och omvårdnad i hela landet Evidensbaserade och kostnadseffektiva åtgärder som kan följas med hjälp av kvalitetsregister

110 Nationella riktlinjer demens Syfte Ge praktikerna stöd för sitt handlande Ge beslutsstöd (politiker) Underlag för prioriteringar Ta fram kvalitetsindikatorer och ett kvalitetsregister (SveDem) Vägledning för demenssjuka och deras anhöriga

111 Sammanfattning Dessa skall harmonisera demensvården så att den blir Lika över hela landet Kvalitetssäkrad Evidensbaserad och kostnadseffekti Publiceras 18 Maj 2010

112 SPECT DatSCAN vid Lewy Body Demens En ligand som reflekterar Dopamin transportersystemet Mycket sensitiv metod att diagnostisera LBD, sens/spec 80/90 %

113 Lewy-Body Dementia (β-cit and SPECT) Mild Moderate Severe Normal Courtesy of NS-LIJ Health System

114 Karolinska Huddinge för några år sedan Tack för uppmärksamheten!