Demenssjukdomar. Ove Almkvist

Transkript

1 Demenssjukdomar Ove Almkvist Psykologiska institutionen, Stockholms universitet & Sektionen för klinisk geriatrik, NVS-institutionen, KI, Karolinska universitetssjukhuset Huddinge Seminarium om demenssjukdom, neurohabilitering och kognitiva hjälpmedel, Gotlands kommun, Visby, 18 oktober 2007

2 Sjukdomspanoramat Demenssjukdom Psykiska sjukdomar Somatisk sjukdom Förstadier till sjukdom (t ex minnesstörning) Normalt åldrande

3 Samtliga individer (tvärsnitt av icke sjuka) diagnostiserade individer incidenta fall personer med riskfaktorer för sjukdom (t ex hypertoni, DM) optimalt friska

4 Demenssjukdomar Diagnostiserad demens Prevalens 5-10% i åldern 65+ Incidens 1-2%/år

5 Minnesstörning Obligatoriskt Demens: definition (DSM-III-R) Annan kognitiv störning Exempelvis afasi, apraxi, agnosi, exekutiv funktion Personlighetsförändring Påverkan på vardagsliv Nedsättning av tidigare funktion Opåverkat medvetande Tecken på CNS-sjukdom Exempelvis CNS-avbildning, EEG etc Alternativt uteslutning av andra tänkbara orsaker

6 Demens och MCI: prevalens (%) Jorm et al. The incidence of dementia: a meta-analysis. Neurology, 1998, 51, ? Demens MCI (est.)

7 Sjukdomspanoramat: demens Primärdegenerativa Alzheimers sjukdom (AD), inkl Downs syndrom Frontotemporala demenser (FTD), inkl Picks sjukdom Lewy-kroppsdemens (LBD) Parkinsons sjukdom (PD) Huntingtons sjukdom Kortikobasal degeneration Amyotrofisk lateralskleros (ALS) Vaskulära demenser (VaD) Multiinfarktdemens (MID) Strategiska infarkter Blödning i hjärnan Hjärt och kärlsjukdom Sekundära demenser Infektioner, t ex AIDS, Creutzfeldt-Jacobs, Borrelia, lues Metabola störningar, t ex Intoxikation, t ex alkohol, lösningsmedel etc Skalltrauma Tumörer Okända demenser (NUD)

8 Demens: olika sjukdomars förekomst Övriga 5% FTLD 10% AD+VaD 10% AD 50% VaD 25%

9 Diagnoser vid Minneskliniken, Karolinska Huddinge (n=500/år) Ingen diagnos 24% AD 20% Somatisk sjukdom 3% VaD 4% FTD 3% Okänd demens 5% MCI 37% Blandad demens 4% MCI Kriterier (i) subjektiva symptom (ii) kognitiv försämring (iii) GDS=3/CDR=0.5 (iv) ingen demens MCI vid uppföljning (1,5 år) 34% AD 10% övriga demenser 50% MCI kvarstår 5% normaliserade

10 Alzheimers sjukdom (AD) (DSM-IV) A. Flera kognitiva störningar 1. Minnesstörning 2. En flera andra kognitiva störningar a) afasi b) apraxi c) agnosi d) exekutiv störning B. Påverkan på yrkesliv eller socialt liv, förändring jämfört med förut C. Gradvis debut och fortgående nedgång D. Kognitiva störningar beror ej på: 1. Andra CNS-tillstånd (VaD, tumör, etc) 2. Systemsjukdom (hypothyroidea, DM, etc 3. Toxiska agens E. Syndromet inträffar ej vid delirium F. Syndromet förklaras ej av axel I (MDD, schizofreni etc)

11 Alzheimers sjukdom Typer Familjär form (fad): mutation i kromosom 1 (PS2), 14 (PS1) eller 21(APP) kromosom 19 (APOE) Sporadisk form: okänd(a) orsak(er) Epidemiologiska faktorer Ökad risk: ålder, ärftlighet, låg utbildning?, skalltrauma, etc Minskad risk: rökning?, östrogen?,antiinflammatorisk behandling? Patologi Makroskopiskt: atrofi (vidgade fåror och ventrikelrum) pga nervcelldöd Mikroskopiskt: förekomst av senila plack (SP) och neurofibrillära härvor (NFT) Karaktäristisk fördelning av SP och NFT Även: synapsförlust, aktivering av mikroglia, etc

12 Neuropathology in AD: neurofibrillary tangles and plaques

13 Ärtftlig AD Amyloid-kaskad-hypotesen Mutationer i APP- och PS-gener Sporadisk AD Åldrande, Skalltrauma, Miljö?, etc Störd ämnesomsättning för APP Hyperfosforylering av tau Utfällning av β-amyloid orsakar plack Nedbrytning av nervceller & uppkomst av NFT Demens

14 Neurofibrillära förändringar i olika stadier av AD (Braak & Braak, Acta Neuropath, 1992; bild från Wolf) Transentorhinala stadier I & II Limbiska stadier III & IV Isokortikala stadier V & VI

15 Alzheimers sjukdom, forts. Kliniska tecken Anamnes: subjektiv försämrat minne EEG: förlångsammad grundrytm (α, 8-12 Hz) MR: atrofi kortikalt och vidgade ventríkelrum, minskning av medt SPECT: hypofunktion i PTctx bilateralt CSF (ej rutin): minskning av Aβ 42/43, ökning av tau Behandling Kolinesterashämmare: (Cognex ), Aricept sen 1997, Exelon sen 1998, Reminyl sen 2000, etc Gingko biloba? Icke-farmakiologisk: personligt och kognitivt stöd

16 Alzheimers sjukdom: potentiella biologiska markörer Mängden β-amyloid i CSF (Aβ) Två typer: Aβ 42/43 (nedsatt) och Aβ 40 (oförändrat?) Mängden tau i CSF Två typer: total tau (förhöjt) och fosforylerat tau (förhöjt) Förekomst av e4 allel i APOE-genen en eller flera e4-alleler=> ökad risk

17 Alzheimers sjukdom Kvinna, 74 år, närminnessproblem sen 2 år tillbaka, kunde sköta hushållet utan hjälp för sig och sin krasslige make, behövde hjälp med ekonomi. MR visar lätt atrofi och vidgade fåror i parietalt och temporalt. SPECT visar reducerat temporoparietalt blodflöde och intakt frontalt flöde.

18 Neuropsykologiska särdrag vid typisk AD * Episodisk minnesstörning (amnesi) Inlärning och retention av ny information * Verbal svårighet (afasi) T ex, anomi, nedsatt ordflöde, försämrad abstraktionsförmåga * Nedsatt visuospatial funktion (apraxi) T ex, svh att kopiera, att utföra konstruktiva uppgifter etc * Försämrad uppmärksamhet och exekutiv funktion T ex, dysexekutivt (planering, organisering av sammansatta prestationer, utvärdering av prestationer etc), komplex attention * Intakt primärminne (KTM) * Intakt perception och motorisk förmåga * Intakt personlighet, men påverkad anpassning (ängslan, oro, depressiva besvär)

19 Alzheimers sjukdom: behandlingsmöjligheter För närvarande, symptomatisk * Cholinesteras inhibitorer (Cognex , Aricept sen 1997, Exelon sen 1998, Reminyl sen 2000) * NMDA (Memantin) * Psykosocialt stöd av patienter och närstående, daglig aktivitet, etc För närvarande, påverkan på sjukdomsförloppet * Hormon-behandling(östrogen, etc) * Antiinflammatorisk behandling I framtiden: stoppa sjukdomsprocessen, reparera hjärnan? * Vaccinering * Tillförsel av NGF * Transplantation av nervceller * Screening av befolkningen (jfr mammografi)

20 Hjärnans blodförsörjning

21 Vaskulär demens (DSM-IV) A. Flera kognitiva störningar 1. Minnesstörning 2. En flera andra kognitiva störningar a) afasi b) apraxi c) agnosi d) exekutiv störning B. Påverkan på yrkesliv eller socialt liv, förändring jämfört med förut C. (i) Fokala neurologiska tecken eller symptom (pares, svaghet i extremiteter dysartri, reflexer, gångsvh, synfältsinskränkning, känselstörning etc) eller (ii) tecken från klinisk us (t ex multipla infarkter i grå eller vit substans) eller (iii) laboratorie-undersökning (t ex BBB) på CV-sjukdom, som bedöms relaterade till störning (tidssamband!) D. Syndromet inträffar ej vid delirium

22 Vaskulär demens Typer Multiinfarktdemens (MID): flera små hjärninfarkter Strategisk hjärninfarkt: enstaka infarkt på känsligt ställe (t ex thalamus) Småkärlssjukdom (vitsubstanssjukdom, t ex Binswanger) Ischemisk-hypoxisk demens (störd blodcirkulation) Blödning (subdural, subarachnoidal) Epidemiologiska faktorer Ökad risk: hjärt- och kärlrelaterade faktorer Minskad risk:? Patologi (i) Bildning av blodproppar (oftast utgående från hjärtat) och infarktbildning, (ii) Störd cirkulation (förträngning av kärl, tryckrubbning, hjärtrytm) speciellt känsligt för smala och långa kärl (iii) BBB-skada (förändringar i kärlväggar) (iv) Blödning (brott i kärlen)

23 Vaskulär demens, forts. Etiologi (orsak) Ärftlighet (t ex CADASIL)+ okända orsaker, men relation till hjärt- och kärslsjukdom Patogenes (mekanism) Blodproppsbildning Kärlegenskaper (förträngning och brott) Blodtrycksreglering Hjärtfunktion

24 Vaskulär demens, forts. Kliniska tecken Anamnes: plötslig debut, fluktuerande förlopp (trappstegvis?), ofta förvirringstillstånd, långsamhet i tanke och motorik, störd dygnsrytm, affektinkontinens, Hachinski Ischemic Score (HIS) Somatik: ofta hjärt- och kärlsjukdom, TIA, stroke etc Neurologstatus: ofta fokala neurologiska tecken EEG: ofta assymmetriskt, fokala tecken MR: infarkter, vitsubstansskador (perivenrikulära, semi ovale, fläckar) SPECT: nedsatt blodflöde selektivt CSF: skada på blod-hjärn-barrierären (BBB) Behandling Ingen, acetylsalicylsyra, hjärt- blodtrycksbehandling, psykofarmaka

25 Neuropsykologiska särdrag vid typisk VaD * Möjlig selektiv störning av verbal och visuospatial funktion pga selektiv lesion(er) i CNS t ex intakt verbal och försämrad visuospatial funktion * Möjlig selektiv eller generell störning av perception och motorisk prestation pga selektiv CNS-lesion(er) t ex intakt höger och försämrad vänster hand, motorisk snabbhet * Episodisk minnesstörning Inlärning och retention av ny information * Försämrad exekutiv funktion t ex dysexekutivt syndrom (planering, organisering, styrning av komplext utförande, adapation), kognitiv snabbhet, uthållighet * Lätt förändring av personlighet t ex labilitet i sinnesstämning och drivkrafter/vilja

26 Vaskulär demens Kvinna, 76 år, opererad för hjärtklaff, aorta stenos, stroke med vänstersidig hemiparesis, misstänksam, plötsliga minnes, tröghet i tanke, viss förbättring, eget boende. MR och SPECT visade blödning i BG dx (lateral putamen), många små lesioner (infarkter) och vitsubstansförändringar. hö

27 MR-bild (Magnetisk Resonanstomografi, T2-viktad) av 2 personer med ärftligt betingad VaD: vitsubstansförändringar

28 Frontotemporal lobär demens (FTLD) (Lund & Manchester, J Neurol Neurosurg Psychiatr, 1994, 57, ) Nödvändiga särdrag Beteendestörning: smygande debut, långsam progression, tidig förlust av personlig insikt, social medvetande, ohämmad, hyperoralitet, stereotypt beteende, användarbeteende, distraherbarhet, impulsivitet Affektiva symtom: emotionellt obekymrad Talstörning: reducerat tal Fysiska tecken: primitiva reflexer, tidig inkontinens, sen akinesi Undersökningar: normalt EEG, frontals fynd i CNS, frontala tecken i np Stödjande särdrag Debut före 65 åå Hereditet Neurologiska tecken Exklusionsanledning Plötslig debut, svår amnesi, tidig spatial störning, tidig svår apraxi, tidigt avvikande EEG, post-central lesion, laboratoriefynd på inflammatorisk sjukdom

29 Frontotemporal lobär demens, forts. Typer Frontotemporal demens (FTD) Primär progressiv afasi (PPA) Semantisk demens (SD) Etiologi: ärftlighet (kromosom 17, tau-genen) +? Patologi: Makroskopiskt: atrofi frontalt Mikroskopiskt: neuronförändring (ej SP eller NFT) Patogenes:? Behandling:?, omvårdnad problematisk

30 Frontotemporal demens (FTD) Kliniska fynd Anamnes: personlighetsförändring och ändrat socialt beteende EEG: ofta normalt (ingen sänkning av grundrytm) MR: frontal och främre temporal atrofi SPECT: hypofunktion i PTctx bilateralt CSF: ökning av tau (ej rutin) Genetik: överrepresentation av e4 allel i APOE-gen

31 Frontallobsdemens Kvinna, 59 år, förändrar socialt beteende sen 3 år (apatisk och ohämmad). MR visade svår atrofi i temporal- och frontalloberna bilateralt.

32 Neuropsykologiska särdrag vid typisk FTD * Klar personlighetsförändring T ex impulsivitet, aggressivitet, flacka emotioner, förlust av insikt och omdöme, mani eller apati Omvårdnadsproblem pga nedsatt omdöme och socialt uppförande * Nedsatt exekutiv funktion T ex dysexekutiv syndrom, svh att använda strategier, stimulus-beroende * Relativt intakt verbal och visuospatial funktion * Relativt intakt episodiskt minne * Intakt perception och motorisk förmåga

33 Beteende kopplat till frontala-subkortikala kretsar (Cummings, 1993; Damasio, 1994) * Dorsolateralt prefrontalt syndrom: exekutiv dysfunktion reducerad flexibilitet, reducerad tankeflöde, inadekvata strategier vid tänkande, dålig programmering av handlande * Orbitofrontala syndromet: personlighetsförändring irritabilitet, omotiverad eufori, användarbeteende, impulsivitet, ohämmat beteende * Anteriort cingulum syndrom: förändring av motivation apati, orörlighet, mutism, inkontinens, svh med go/no-go * Ventromedialt syndrom: förändrad koppling tanke-känsla rationellt tänkande möjligt, men irrationella beslut/irrationellt handlande

34 Lindrig kognitiv störning Mild Cognitive Impairment (MCI) Incidenta fall, dvs demensdiagnos i nära framtid preklinisk demens

35 Lindrig kognitiv störning Petersens kriterier (Petersen et al., Arch Neurol, 1999) Subjektiv minnesstörning Objektiv minnesstörning Normal global kognitiv funktion Normal ADL CDR=0,5 Ej dement

36 STM TMTB Patterns of Cognitive Test Results in MCI: A Typical Case MCI patient (age 63 y, primary school teacher) prior (1 y; MMSE=28) and after (5 y; MMSE=24) clinical AD diagnosis 2 1,5 1 0,5 0-0,5-1 -1,5-2 -2,5-3 -3,5 attention episodic memory MCI z-score motor cut-off for abnormality Visuo-spatial global verbal AD Sim DSp BN TMTA CSp RAVL FAS SRB2 DSy BD ROkop ROret Ans. FTsin FTalt FTdx ÄCd Inf SRB1 FSIQ

37 Uppkomst av kognitiv störning vid olika krävande definitioner GDS1/CDR 0 Äldre befolkning Förlopp 8% AD GDS2/CDR 0 GDS3/CDR 0.5 Grad av nedsättning Benign Senescent Forgetfulness Age Associated Memory Impairment Age-Related Cognitive Decline Mild Cognitive Impairment Possible Dementia Prodrome 7 y 4 y 2 y 4,5 y 7 y 9% AD (O Brian, 1992) 9% AD (Hänninen, 1995) 24% AD (Tierney, 1996) 55% AD (Petersen, 1995) 69% AD (Rubin, 1989)

38 Lindrig kognitiv störning (MCI): subtyper Amnestisk (enbart minnesstörning) MCI Isolerad icke-amnestisk MCI Global MCI (flera kognitiva funktioner involverade)

39 Psykiatriska sjukdomar: Kognitiva störningar

40 Somatiska sjukdomar: Kognitiva störningar

41 Personer med psykiatriska och somatiska sjukdomar, samt riskfaktorer för sjukdom (t ex hypertoni, hjärt- och kärlsjukdom, DM)

42 Normalt åldrande

43 Ålderstrappan Ålderstrappan Målad av Winter Carl Hansson ( ), Yttermo

44 Samtliga individer (tvärsnitt av icke sjuka) diagnostiserade individer incidenta fall personer med riskfaktorer för sjukdom (t ex hypertoni, DM) optimalt friska

45 Determinanter för kognitiv funktion * Sjukdom/skada (manifest) * Ålder, kön, utbildning, intressen/ aktiviteter * Kulturell bakgrund * Sjukdom/skada (latent) * Hälsoproblem som påverkar CNS t ex hjärta och kärl (blodtryck), endokrina störning, psykiatri, etc * Medicinering t ex psykofarmaka, stimulantia, alkohol etc * Genetik t ex APOE * Fysiska handikapp t ex syn, hörsel, motorik etc * Situation tp s motivation Friskt åldrande

46 Tidsförloppet vid olika former av normalt åldrande optimalt åldrande kognitiv funktion incident demens demens äldre med riskfaktorer diagnos ålder

47 Vad är normal hjärna under åldrandet? (Trollor & Valenzuela, 2001 ) * Makroskopiska förändringar Volym- och viktminskning (atrofi): 5%/dekad efter 40 åå Små infarkter (utan klinisk kända symptom) efter 50 åå Vitsubstansförändringar periventrikulärt * Mikroskopiska förändringar Minskning av antal neuron, regional fördelning Hippocampus påverkad, andra opåverkade?, men motstridiga resultat Förlust av dendriter, myelin etc Ökad förekomst av granularkroppar Förekomst av senila plack Förekomst av neurobibrillära härvor

48 Tack för uppmärksamheten!

49 Vad är normal kognition under åldrandet? * Medeltal av ålderskohorter? Exkludering av diagnostiserad sjukdom Inkludering av subklinisk sjukdom Mindre god sensitivitet * Medeltal av hälsoundersökta äldre personer? Exkludering av alla utom optimalt friska Depressiva symptoms eller sjukdom Manifest eller latent hjärt sjukdom Lågt och högt blodtryck Glukos Genetiska faktorer, t ex Apo E Medicinering, t ex antiepileptika, neuroleptika, kortison Inklusion av ett minskande antal personer * Normalitet? ålder: ett demografiskt begrepp? åldrande: ett biologiskt begrepp? (Ritchie, Lancet, 1995, 346, )