Viktiga rön r n och trender inom demensforskningen

Transkript

1 Viktiga rön r n och trender inom demensforskningen Inflytande påp klinisk praktik Vesna Jelic Geriatriska kliniken Karolinska universitetssjukhus - Huddinge

2 Viktiga rön r n inom demensförskningen A. Alzheimer. Reported index case, morphology of the disease described M.Roth, G.Blessed, B.Tomlisson: Association between pathology & cognition R.Katzman s editorial: AD=senile dementia NINCDS-ADRDA: Standardized clinical criteria for AD R. Tanzi, J. Kang, J, Hardy, C. Van Broeckhoven: Genetics of AD First AChEI on the market (tacrine) A Saunders, A. Roses:: APOE as susceptibility gene Era of molecular imaging E.Kraeplin: Creation of an eponym D. Bowen, E&R Perry, Davies P: Acetylcholine defficiency in AD R.Terry, K.Iqbal, I. Grundke-Iqbal: Tau protein isolated from NFT G Glenner, C. Masters, K. Beyreuther: Amyloid-β protein found and isolated from the plaques R. Petersen: MCI 1999 D. Schenk et al: Aβ vaccine reduces amyloid deposition Jelic, 2007

3 Demensforskningen Klinisk, epidemiologisk, experimentell Biochemical markers Neuroimaging Normal cognitive functioning M C I Dementia Primary prevention Secondary prevention Tertiary prevention * Mild Cognitive Impairment Epidemiology - risk factors Molecular biology - pathogenesis - pathological substrates Jelic, 2000

4 Riskfaktorer för nedsatt kognition och demens OBS! Riskfaktor orsak. iskfaktorer Gener Ärftlighet Låg utbildning Levnadsvanor: rökning, alkohol, östrogen, sjuklighet, miljöfaktorer Vaskulära faktorer: hypertoni, diabetes Hälsa: fysisk, psykologisk, social Hög ålder Födelse Barndom Medelåldern Ålderdom år Skyddsfaktorer Hög utbildning Antihypertenziv beh., fysisk aktivitet, diet, behandling (statiner, NSAID) Mental & social stimulans Modifierad från E. Strauss, L. Fratiglioni

5 SBU Statens Beredning för Medicinsk edicinsk Utvärdering Systematisk litteraturöversikt Kvalitetsindex Evidensstyrka, vetenskapligt underlag: 1 starkt 2 måtligt starkt 3 begränsad 4 otilräckligt

6 APOE Fettbärande protein. Sårbarhetsgen på kromosom 19. Tre alleler e2, e3 och e4. e4 ökar risken för Alzheimers sjukdom (insjuknar tidigare). En förklaring till ApoE genotypens betydelse kan vara att ApoE transporterar kolesterol som behövs för reparation av nervceller, ApoE e4 leder till sämre reparativ förmåga (!?)

7 ApoE Genotyp hos friska och hos patienter med Alzheimer s sjukdom Modified from Michaelson D.

8 Apolipoprotein E genotyp relaterad risk för Alzheimer sjukdom Genotyp ε3 / ε3 Odds kvot (95% CI) 1.0 (ref.) Singel ε4 3.2 (2.9-3,5) ε4 / ε ( ) ε2 / ε3 0.6 ( ) Patterson et al, 2008

9 Antihypertensiv medicinering och förekomst av demens RR 95% CI Diuretics (n=484) Diuretic monotherapy (n=345) No antihypertensives (n=717) Reference Guo et al, Arch Neurol 1999; 56:

10 APOE e4 och antihypertensiv behandling Adjusted RR* (Guo et al, Am J Epidemiol 2001) Antihypertensiv behandling Yes No e4- e ( ) ( ) ( ) *Adjusted for age, sex, education, systolic pressure, heart disease, & stroke

11 Interaktion mellan ApoE4 och alkoholkonsumtion risken för demens OR for dementia 4,0 3,5 3,59 3,0 2,5 2,34 2,0 0,58 1,5 1,0 0,5 1 0,0 0,47 0,81 never infrequent frequent Alcohol drinking frequency APOE E4+ APOE E4- Overall interaction ApoE4*alcohol p=0.04; ApoE4*infrequent p=0.02, and ApoE*frequent drinking p=0.03 Anttila et al., BMJ, 2005

12 Socialt nätverk skyddar mot demensutveckling Longitudinal, community-based study 1203 people ( 75 years) without dementia Average follow-up of 3 years Relative risk* and 95% CI % new cases with dementia: Extensive (n = 84) Moderate (n = 880) Limited (n = 226) Social support Poor (n = 13) Fratiglioni L et al. Lancet 2000;355: *adjusted for age, sex, education, baseline Mini-Mental State Examination score and depression symptoms.

13 Demensforskningen Klinisk, epidemiologisk, experimentell Diagnostik Normal cognitive functioning M C I Dementia Primary prevention Epidemiology - risk factors * Mild Cognitive Impairment Jelic, 2000

14 Utredning och diagnostik källor kriteria Anamnes Kliniskt status DSM IV / NINCDS- -ADRDA Diagnos & Diff. dg Neuroimaging EEG Blod/likvor Neuropsyk.

15 Standardiserade kliniska diagnostiska kriterier för demens DSM-IV criteria (1994) Multipla kognitiva bortfalssymtom Försämrat minne. Minst ett av: afasi, apraxi, agnosi, störning i exekutiv function. orsakar Signifikant försämring av social och yrkesmässig anpassning. Gradvis förlopp, betydande tillbakagång från tidigare funktionsnivå. Tillståndet kan inte endast förklaras med Andra CNS or toxiska substans-inducerad tillstånd Bortfall ingår ej i förlopp av delirium och kan ej förklaras med depression eller schizophrenia. DSM-IV criteria,from American Psychiatric Association, 1994

16 Kliniska diagnostiska kriterier Vanlig kritik Ej känsliga vid tidig diagnostik. Avsaknad av operationella definitioner svårt att särskilja vaskulär, blandad och Alzheimer s sjukdom Bygger på exklusionskriterier biomarkörer är undantagna. Sensitivitet 81%, specificitet 70% för trolig AD, genomsnittligt resultat (evidensgrad I-II) I II) vid postmortem undersökning (Knopmann et al, 2001)

17 Vad är biomarkör? Påvisar grundläggande drag av AD pathology alt. är relaterad till nyckel sjukdomssymtom. Validerad i neuropatologisk bekräftade AD fall. Precis kan upptäcka AD tidig och skilja den från andra demensformer. Lätt att använda, icke invasiv, bilig! Consensus report of the Working Group on: Molecular and biochemical markers of Alzheimer s disease Neurobiol Aging 1998; 19:

18 Nyttighet av diagnostiska biologiska markörer i olika sammanhang Screening för AD i sammhället. Att utesluta demens/ad i primärvården. Att bekräfta AD när det redan finns stark mistanke. Litvan, Neurobiol Aging 1998; 19:

19 Utredning och diagnostik Positiv likelihood kvot (LR+) Närstående intervju 5.0 < > 10 Neuropsykologiska test 14 Enstaka test - MMT, Klock-test 12.4 APOE e4 2.0 MRI / DT 9.0 SPECT / PET 4.2 > 10 signifikant ökad diagnostisk säkerhet 5-10 måttligt ökad diagnostisk säkerhet 2-5 testet kan öka den diagnostiska säkerheten EEG* 3.9 CSF -Ab T-tau p-tau 9.6 SBU rapport, 2006

20 Orsaker till suboptimal säkerhetsträff av biomarkörer i klinisk diagnosticerad AD Kliniska kriterier för AD är inte specifiska Mayeux, 1998 ; itoroff 1995, 5-20 % av klinisk diagnosticerad AD pateinter har annan sjukdom Lim 1999 AD patologi beskriven in % of VaD cases Jellinger, 1996; Kosunen, 1996 Låg precision för klinisk diagnos av Lewy body demens. Papka, 1998 Stor overlapp Lewy body demens och AD. Lopez 2002 AD patolog är vanlig hos icke dementa äldre Price and Morris, 1999 vissa kliniska kontrolpersoner har preklinisk AD brain / cognitive reserve hypotes Stern, 2002 Modified from Blenow, Key Symposium, 2003

21 Kungsholmen project Interface between vascular and Alzheimer dementia Pure AD 37.7 % Mixed pathologies AD with vascular components 40.2 % VaD with AD-type course 12.6 Pure VaD 3.5 % Modified from Aguerro-Torres, 2001

22 Results from 130 cases (mean age 83 years) from the Nun study. Note the variation of cognitive states beyond the Braak stages! Severe V&VI Mild Braak&Braak Stages III&IV I&II Dementia 0 MCI Memory intact 0% 25% 50% 75% 100% Modified from: Riley K.P., Snowdon D.A., and Markesbery W.R. (2002) Alzheimer's neurofibrillary pathology and the spectrum of cognitive function: Findings from the Nun Study. Ann Neurol 51,

23 Hur tidigt kan sjukdomen upptäckas? Biomarkörernas betydelse för ökad diagnostisk säkerhet Neuropsykometri Biokemiska markörer Hjärnavbildning Normal kognitiv funktion M C I Demens Bekräftelse av klinisk diagnos + prognos MCI - Mild Cognitive Impairment

24 Hur tidigt kan sjukdomen upptäckas? Biomarkörernas betydelse för ökad diagnostisk säkerhet Neuropsykometri Biokemiska markörer Hjärnavbildning Normal kognitiv funktion M C I Demens Prediktion MCI - Mild Cognitive Impairment

25 En etiologiskt mindre heterogen MCI Steg mot tidig differentialdiagnos DEFINITIONS AETHYOLOGIES -prodrome of primary degenerative or vascular dementia -somatic comorbidity -defficiency states -metabolic causes -depression -prodrome of AD, FLD, VaD, mixed forms -depression -prodrome of AD CIND cognition impaired, no dementia MCI mild cognitive impairment A MCI amnestic MCI Jelic, 2004

26 Minnesmottagningen, Karolinska universitetssjukhus - Huddinge Lindrig kognitiv störning, subjektiv SCI 38% MCI 38% AD 16% VaD 2% FTD 2% Other causes 4% Lindrig kognitiv störning, objektiv (MCI) 2005, N=435, Ålder 63.0±10.5, MMT 27.0±3.0. Andersson C, 2007

27 1. Improvements in core clinical diagnostic criteria: - presence of an early and significant episodic memory impairment that can be isolated 2. Addition of supportive features: - presence of medial temporal lobe atrophy - abnormal CSF biomarker(s) - specific pattern on functional neuroimaging with PET - proven AD autosomal dominant mutation

28 Farmakologisk behandling Syftet med läkemedelsbehandling är att uppnå förbättrad eller bevarad funktion under mer än en begränsad tid.

29 Alzheimer sjukdom 2004 (USA statistik) AD prevalens Diagnostiserade Behandlade AChEI 2008, Alzheimer s disease facts and figures

30 Generellt mönster vid behandlingsstudier med acetylkolinesterashämmare MMSE ADAS-cog Aktiv behandling Placebo Utsättning 3 mån 6 mån Tid

31 Meta-analys Numbers needed to treat/harm (NNT) hur många behöver behandlas för att 1 skall ha effekt För AChEI: Global effekt NNT=12 Kognitiv effekt NNT=10 Jämförelse: antidepressiv beh: NNT=4 NNT=30 för hypertonibeh för att hindra 1 stroke eller 1 hjärtinfarkt

32 AChEI kliniska prövningar i MCI LM (Duration) Urvalskriterier (N) Utfall Donepezil + vitamin E amnestisk MCI incident AD (3 years) (769) Donepezil + Ginko biloba amnestisk MCI (1 year) (40) progress av symtom Donepezil only CDR 0.5 progress av symtom (24 weeks) (269) Rivastigmine amnestisk MCI incident AD ( ~ 4 years) CDR 0.5 (1018) Galantamine / 2 trials amnestisk MCI progress av symtom (2 years) CDR 0.5 (780 var) Modified from Petersen, 2003

33 AChEI klinisk prov i MCI Resultat från den första rapporterade studien Donepezil + vitamin E (ADCS / NIH) 60 % avslutade studien. Ca 13% / år progredierade. Amnestisk MCI - stark prediktor för trolig AD. Vitamin E vs placebo ingen skillnad. Donepezil en liten förbättring under den första delen av studien (6, 12, 18 m effekt på progression). Efter 18 har alla 3 grupper liknande konversion. APOE ε4 modifierade progressionshastigheten. Petersen & Thal, presented at the ADAD conference 2004

34 Mild Cognitive Impairment Management and interventions at different levels of health care General population Primary care level Secondary care level Management Information Recognition of Diagnostic evaluation on a healthy risk factors of MCI life style for dementia Treatment Hypothetical safe Monitoring and prophylactic control of neuroprotection risk factors currently not available Pharmacological interventions in some amnestic-mci based on currently established treatments for AD * Not universal evidence-based recommendation, based on clinical judgment in each individual case and supported by biological markers. Jelic, 2004

35 Patofysiologiska processer som leder till AD Möjliga mål för terapi Cellulär energiobalans Åldrande Apoptosis Apoptosis Tau protein hyperfosforylering Neurotransmittorbrist Genetik Ökad Aβ produktion och aggregation Oxidativ stress Synaptisk skada Neurodegeneration Neurondöd Miljö Plaque Plaque formation formation NT formation Mikroglia aktivering Inflammation Inflammation PRESYMPTOMATISK FAS SYMPTOMATISK FAS Jelic, 2004

36 Amyloidhypotesen Onormal produktion av ett svårlösligt, 42 a.s. långt protein beta amyloid,, Ab som fälls ut i senila plaque mellan nervceller i hjärnan. Fr a bildning av protofibriller Orsaken i de flesta fall okänd utom vid vissa ärftliga former (mutationer)

37 Utveckling av vaccin för människa Immunisering med Ab 42 Phas I Friviliga erhöll en dos av vaccinet varannan månad under 1 år Ingen autoimmun reaktion observerad Antikroppar mot Ab upptäcktes i blodet Inga biverkningar observerades Phas II 300 AD patienter i USA och Europa 18 fall av encefalit rapporterades! Tid från vaccinering till symptomdebut var: d efter den första injektionen (median 75 days) d efter den sista injektionen (median 40 days) Modified fromgiacobini, 2000

38 Genidentifikation Kandidatgen?? gen protein sjukdom Genome screening? gen sjukdom

39 Avvikelser i 3 proteiner orsakar de flesta demensfall med sen debut Tau protein - frontotemporaldemens spectrum och relaterade sjukdomar (PSP, CBD) Alpha-synuclein protein - Lewy body demens - Parkinsons sjukdom med demens - Multipel system atrofi Beta-amyloid amyloid protein - Multipel system atrofi