Neurodegenerativa sjukdomar hos äldre Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdom

Transkript

1 Vad är neurodegenerativa sjukdomar? Neurodegenerativa sjukdomar hos äldre Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdom Eva Elgh Med dr & specialist i neuropsykologi Institutionen för psykologi och institutionen för samhällsmedicin och rehabilitering, enheten för geriatrik Umeå universitet Den gemensamma benämningen på sjukdomar som långsamt förtvinar nervsystemet, t ex demenssjukdomar. Dessa sjukdomar förstör successivt nervceller så att de förlorar sin funktion. 200 st? Dagens program Klassifikation av demenssjukdomar Alzheimers sjukdom Aktiveringsstudien Stresshormoner och Alzheimers sjukdom Virtual reality Parkinsons sjukdom Nypumprojektet Degenerativa sjukdomar Alzheimers sjukdom Frontotemporal demens Lewybody demens Parkinsons sjukdom Huntingtons sjukdom Vaskulära demenser Lakunära infarkter Vitsubstansförändringar Multiinfarktdemens Strategiska infarkter Sekundära tillstånd Hjärnskador Normaltryckshydrocefalus Infektioner i CNS Hjärntumörer Metabola tillstånd Bristtillstånd Läkemedel Alkoholrelaterade Förgiftning Demensförekomst Demensförekomst

2 Alzheimers sjukdom Alois Alzheimer Den vanligaste neurodegenerativa sjukdomen (%) Alzheimers sjukdom Patologi/skadeutbredning Senila plack (Amyloid β) Neurofibrillära tangles Parietal och temporallobernas supramodalt associativa bark Limbiska strukturer amygdala, hippocampus och gyrus cinguli Lika omfattande i båda hemisfärerna Främst cortex men även underliggande vit vävnad Sjukdomsförlopp

3 Alzheimers sjukdom Neuropsykologi Alzheimers sjukdom och Mild Cognitive Impairment (MCI) Episodisk Intakt Minnesstörning Procedurminne Nedsatt insikt Störning av semantiskt minne Språkliga svårigheter Intakt grundpersonlighet Alzheimers sjukdom Spatial Dysfunktion BPSD Intakt motorik Intakt sensorik Störd uppmärksamhet Nedsatt exekutiv funktion MCI Mild cognitive impairment Personer med MCI diagnos har en hög risk att utveckla demens inom 4-5 år. Svårdiagnosticerat. Anses allmänt vara det allra första stadiet av en neurodegenerativ patologi. MCI karakteristika Mild kognitiv nedgång rapporterad av patienten eller anhörig Främst gällande minne, möjligen påverkan på någon annan kognitiv domän ADL förmåga intakt, möjligen subtil påverkan på komplexa aktiviteter Tidig diagnos! Cognitive impairment in preclinical Alzheimer s disease: a meta-analysis (Bäckman et al, 2005) 47 studier 1207 prekliniska AD fall and 9097 kontroller Baseline ingen klinisk demens Follow up - diagnos

4 Resultat Vidare för episodiskt minne Global kognitiv funktion (MMSE), episodiskt minne, exekutiv funktion och perceptuell speed tydligt nedsatta. Något mindre nedsättningar vad gäller verbal funktion, visuospatial förmåga, och uppmärksamhet. Större skillnader mellan AD patienter och kontroller vid fördröjd återgivning än vid omedelbar återgivning. Större skillnader vid framplockning än vid igenkänning. Trend mot större skillnader för verbalt material än för icke-verbalt material. Demenssjukdomar En systematisk litteraturöversikt SBU rapport, mars 2006 Diagnostik sammanfattning Positiv likelihoodkvot (LR+) baserad på medianvärden för olika undersökningar för Alzheimers sjukdom jämfört med kontroller Inget enkelt tillförlitligt test Saknas en standardiserad metod Många dåligt utvärderade metoder (skalor, index etc) Saknas studier med kombinationer av olika undersökningar Syfte Memory provoked rcbf-spect as a diagnostic tool in Alzheimer disease? Kan man öka den diagnostiska sensitiviteten hos rcbf SPECT genom att använda en minnesaktiveringsuppgift? Torbjörn Sundström, Eva Elgh, Anne Larsson, Birgitta Näsman, Lars Nyberg, Katrine Å Riklund

5 Testprotokoll Material och metoder Inkodning Injektion 99mTc-HMPAO 10 ansikten med förnamnet skrivet under, 6 s per face, inga knappar. Slumpvis ordning. Duration: 60 s, tillräckligt för att ämnet ska fastna i hjärnan. Baseline Personen visar om xxxxx är presenterat på höger eller vänster av bildskärmen genom att trycka på en knapp I höger eller vänster hand. I mitten av bilden presenteras en grå fyrkant. 10 ggr 6 sekunder. Test De 10 inkodade ansiktena presenteras I slumpvis ordning med två olika namn under, 6 s/ansikte. Försökspersonen väljer namn genom att trycka på knappen I antingen höger eller vänster Konklusion I minnesaktiveringsuppgiften ökade möjligheten att upptäcka Alzheimerrelaterade blodflödesförändringar på gruppnivå.

6 Alzheimers sjukdom och koppling till stresshormoner Kortisolaxeln Episodiskt minne Pituitary = hypofysen Adrenal glands = binjurarna Hippocampus Kortisol Studier om Alzheimers sjukdom och kortisol Hippocampal atrofi har samband med störd funktion av kortisolaxeln (de Leon, 1988). Ökad kortisolproduktion i tidiga faser av Alzheimers sjukdom (Rasmusson et al, 2001). Cognitive dysfunction, hippocampal atrophy and glucocorticoid feedback in Alzheimer's disease Minskad negativ feedback i kortisolaxeln (Näsman et al, 1995). Biological psychiatry 2006; 59: En länk mellan post-dex kortisolvärden och total hippocampusatrofi? (O Brien et al, 1996) Regioner som är kritiska för episodiskt minne Hypotes Hippocampus Mediala temporal loben Det finns ett samband mellan hippocampusvolym (CA1), episodiskt/spatialt minne och nedsatt kortisolaxelfunktion vid Alzheimers sjukdom

7 Subjects Kön Ålder 5 män and 11 kvinnor 75.3 (7.1), år Neuropsykologisk bedömning Neuroradiologi, MRI MMSE 20,5 (5.8), poäng Dexametasonhämningstest (en standardiserad metod att bedöma hur bra personen hämmar kortisol ) MRI av hippocampus Dexametasonhämningstest dvs en standardiserad metod att bedöma hur bra personen hämmar kortisol Figure 3a S-cort (nmol/ Baseline After 0.25 mg Rey 15 item memory test A B 1 2 a b I II C 3 c III Rey 15 item memory test och CA1 hippocampus volym (höger) CA1 hippocampal volume (right) 9,00 8,00 7,00 6,00 5,00 4,00 3,00 0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 Rey memory test r =.76 p =.001

8 Blockrepetition (WAIS-Rni) Blockrepetition och post-dexametason kortisol (.25 mg) Serum cortisol (nmol/l) r = -.52 p = Spatial span from WAIS-Rni Episodiskt minne associerat till post-dex kortisol och hippocampus CA1 regioner Predictors for RMT b standardized t p-value CA1 right Post DEX (0.25 mg) Predictors for Spatial span b standardized t p-value CA1 left Post DEX (0.25 mg) Sammanfattning Episodiska minnestest var associerade med hippocampus CA1 atrofi och post-dex kortisol nivåer. CA1 atrofi och post-dex kortisol nivåer i kombination predicerade prestation på episodiska minnestest. Ingen direkt association hittades mellan hippocampusvolym och kortisolnivåer. Konklusion Starka kopplingar mellan kognitiv dysfunktion, hippocampusatrofi och störd kortisolaxelfunktion. Metodutveckling för tidig diagnostik av neurodegenerativa sjukdomar Ingen association mellan post-dex kortisolnivåer och hippocampusvolym gör andra områden i hjärnan intressanta t ex prefrontala områden. Utveckling av virtual reality baserade neuropsykologiska test

9 Swedish Brain Power ett helhetsperspektiv Virtual reality - VR Kliniskt Prövningscenter Hälsoekonomi Biokemiska markörer Etik Kunskapsspridning Illusion av att vara inne i en (konstgjord) miljö snarare än att vara en observatör av en extern omgivning Känsla av närvaro Rehabilitering Hjärnavbildning Möjlighet att röra sig i och manipulera objekt i miljön Omedelbar påverkan på den virtuella miljön Genetik Omvårdnad Neuropsykologi Interaktions och Informationsteknologi Virtual Reality VR VR är en av de hetaste forsknings- och utvecklingsområdena i dagens dataindustri VR är ingen ny teknologi 50 år (andra världskriget) Potentiella applikationer: medicin, inredning, videokonferenser, utforskandet av framtida världar, PTSD VR in neuropsykologi (Rizzo, 2004) VR tillhandahåller ett människa - dator interaktionsparadigm i vilken användaren inte längre enbart är en extern observatör av bilder på en dataskärm utan aktiv deltagare i en datorgenererad 3D virtuell värld I den virtuella omgivningen har patienten möjlighet att hantera en problematisk situation relaterad till hans/hennes svårigheter i funktionellt relevanta och ekologiskt valida experiment. VR in neuropsychology forts. Trackingsystem HMD Komplexiteten när det gäller stimulus i verklig miljö kan uppnås samtidigt som man kan bibehålla den experimentella kontroll som behövs för noggranna vetenskapliga analyser Ökad klinisk relevans Full kontroll över stimuluspresentation Dynamisk interaktion

10 Att bygga upp bra och användbara VRbaserade neuropsykologiska test kräver en multidisciplinär ansats och kunskap inom en mängd områden. Utveckling av virtual reality baserade neuropsykologiska test Vad är möjligt med teknologin? Vad är rimligt ur ett kliniskt perspektiv? Funktionell MRI och VR Funktionell MRI och VR Parkinsons sjukdom och parkinsonism Parkinsons sjukdom Parkinsonism Prevalens / Medelålder för insjuknande ca 55 år Ökad mortalitet Symtom som liknar dem man ser vid Parkinsons sjukdom Kan orsakas av Parkinsons sjukdom % Multipel system atrofi (MSA) - 10% Progressiv Supranukleär Paralys (PSP) - 5% Övrigt bl a Skalltrauma Tumörer Andra sällsynta tillstånd

11 Parkinson plus Parkinsons sjukdom Multipel System Atrofi (MSA) Progressiv Supranukleär Paralys (PSP) Cortico-basal degeneration Symtom (oftast debut i ena kroppshalvan) Tremor (Skakningar) Hypokinesi (initiering och genomförande av rörelser) Rigiditet (Stelhet, passivt motstånd mot rörelser) Bortfall av posturala (kroppshållning) reflexer Kognitiva symtom Parkinsons sjukdom Mental förlångsamning Minnesstörningar Nedsatt abstrakt tänkande Nedsatt visuospatial funktion Språkstörning av motorisk typ Drabbar främst det dopaminerga nigrostriatala bansystemet Depression (tidigt symtom, 25%) Basala ganglierna, sjukdomsprocesser i substantia nigra och striatum ger motoriska symtom Sjukdomsprocesser i locus ceruleus och cortex ger kognitiva symtom Parkinsons sjukdom Figure 2.23 Basal Ganglia Kolb and Whishaw: An Introduction to Brain and Behavior, Second Edition Copyright 2006 by Worth Publishers

12 Neuropatologi Parkinsons sjukdom och demens Typiska förändringar Lewy bodies α-synuclein Sprider sig sekventiellt Hjärnstammen Mitthjärnan (substantia nigra) Mesocortex (insula, limbiska loben) Neocortex 15 20% av patienterna Sent symtom Extrapyramidala demenssjukdomar där störning av rörelsemönstret är framträdande Lewybodydemens (histopatologiska likheter med PD) Lewy bodies diffust distribuerade över cortex 10% av alla dementa (tveksam siffra) Sjukdomsduration 3-8 år Kriterier för LBD Obligatoriska Progressiv kognitiv nedgång som påverkar arbetslivet och/eller socialt liv Minst två av följande Fluktuerande kognition särskilt uppmärksamhet och vakenhet Återkommande hallucinationer (visuella, tydliga och detaljerade) Spontana extrapyramidala motoriska symtom Forts. Kognition En kombination av kortikal och subkortikal symtombild Upprepade fall och svimningar Övergående medvetandestörningar Vanföreställningar Uppmärksamhetsstörning Visuospatial dysfunktion Nedsatt informations-processande Den kognitiva försämringen sker snabbare än vid AD

13 Andra kliniska drag Depression vanligare vid LBD än vid AD Svåra beteende störningar Överaktivitet Bristande verbal impulskontroll Överdriven libido. Nypumprojektet Populationsbaserad prospektiv studie av Parkinsons sjukdom och parkinsonism Nypum projektet Nypum projektet Etiologi Tidig diagnostik Prognos Adresserar viktiga frågor för patienten Vad lider jag av? Vad är orsaken? Vad kommer att hända? Inklusion Nypum projektet tom augusti 2006 Alla patienter med nydebuterade parkinsonistiska symtom i Umeå kommun Testas innan första diagnos Följs under minst fem år varje år Testas varje år, resultaten som redovisas här är från första testtillfället innan diagnos. 188 remisser har bedömts 98 har inkluderats 85 har tackat ja 13 följs som osäkra 76 baseline 2 avlidna 31 friska kontroller

14 Nypumprojektet undersökningar Nypumprojektet neuropsykologi Neuro Sömn psykologi Arbetsterapeut Depression QoL SPECT Blodprov DatScan IBZM ligander Dietist CSF Sjuk gymnast Test: Episodiskt minne Brief Visuospatial Memory Test (BVMT) Buschke selective reminding test WMS kort historia WMS associativ inlärning Arbetsminne Sifferrepetition ur WAIS III Neuropsykologi Nypum projektet Test forts: Verbal funktion Verbalt flöde (FAS & kategorier) Boston naming test Uppmärksamhet TMT A+B Exekutiv funktion WCST WMS, mental kontroll Psykomotorik WPS Minnesfunktion och uppmärksamhet Psykomotorik, exekutiv funktion, verbalt flöde och perception

15 Sammanfattning Episodiskt minne, uppmärksamhet, psykomotorik, exekutiv funktion och verbalt flöde (kategorier) nedsatta i jämförelse med friska kontroller. Arbetsminne och hjärnaktivitet hos Parkinsonpatienter fmri studie I arbetsminne och verbalt flöde (FAS) finns ingen skillnad mellan grupperna. Petter Marklund Lars Nyberg Lars Forsgren Transient Decreases Main effects (0.001/ 10) Medarbetare Parkinson Controls Gösta Bucht Kenneth Bodin Anders Backman Marcus Maxhall Ann Lindqvist Åstot Markku Fagerlund Sture Eriksson Birgitta Näsman Sigbritt Rasmusson Tommy Olsson Lars Forsgren Mona Edström Elisabeth Lindmark Petter Marklund Lars Nyberg Torbjörn Sundström Ann Larsson Katrine Riklund Åhlström