Hypertoni: Läkemedelsrekommendation

Transkript

1 Dok-nr Författare Version Marwa Shabo, Apotekare, Klinisk farmakologi 4 Godkänd av Giltigt fr o m Martin Magnusson, vårddirektör, Regionledning lednstab Läkemedelskommitténs expertgrupp Endokrinologi - rekommendation av läkemedel vid hypertoni Sammanfattning Behandla hypertonipatienter enligt den rekommenderade behandlingstrappan vid hypertoni, förutsatt att inga kontraindikationer förekommer som motiverar att starta eller välja en annorlunda behandlingsstrategi. Se bild 1. Bild 1 Rekommenderad behandlingstrappa- hypertoni, trappan illusterar ett tillvägagångasätt vid behandling av hypertoni. Vid val av annorlunda behandlingsstrategi än enligt trappan se rekommendationerna under rubriken Farmakologisk behandling. Starta med T. Losartan 50 mg 1x1 följt av blodtryckskontroll efter 4 6 veckor. Om målblodtrycket inte uppnås öka till 2x1, med en ny kontroll efter ytterligare 4 6 veckor. Om högt blodtryck därefter kvarstår, byt till kombinationsläkemedlet T. Losartan/ Hydroklortiazid 100 mg/25 mg 1x1. Ett alternativ till det första behandlingssteget, när blodtrycket ligger mer än 20 mmhg systoliskt samt 10 mmhg diastoliskt över målblodtrycket, är att starta med T Losartan/Hydroklortiazid 50 mg/12,5 mg 1x1. Behandlingsuppföljning, och eventuell dosökning till 2x1 vid fortsatt högt blodtryck, rekommenderas efter 4-6 veckor. Byt därefter styrka på läkemedlet till Losartan/Hydroklortiazid 100 mg/25 mg, bytet sker med förskrivning av ett nytt recept. Riktlinjer - medicinska Sida 1/9 3. Allmänheten

2 Vid behandlingssvikt komplettera i nästa steg med T. Amlodipin 5 mg 1x1. Öka dosen vid behov efter 4-6 veckor till T. Amlodipin 10 mg 1x1. Amlodipin doseras med fördel till kvällen för att undvika hypotensiva besvär dagtid och erhålla en bättre blodtryckssänkning under efternatten. I nästa steg kommer betablockaren T. atenolol 50 mg 1x1 in i behandlingsbilden. Om målblodtrycket inte uppnås, komplettera med diuretika i första hand spironolakton. Börja med startdosen 25 mg 1x1 och öka dosen vid inadekvat effekt, om kalium och kreatinin värdet tillåter detta. Tillägg av T. spironolakton är aktuellt vid initialt normala/när normala kalium- och kreatininvärden. Följ upp natrium, kalium samt kreatinin vid de fortsatta blodtryckskontrollerna. En stegring av Kreatinin på ca 20 % kan förväntas vid spironolakton insättning samt dosökningar. Därefter kan behandlingen kompletteras med loopdiuretika (Furix Retard). Loopdiuretika kommer före Spironolakton vid en initial kalium/kratinin-stegring, eljest efter spironolakton. Vid Kreatinin >200 (egfr < 30) bör man använda Furix tabletter istället, ofta i högre dos. I sista hand kan det bli aktuellt med doxazosin eller Moxonidin, Physiotens. Planera uppföljning av blodtrycket cirka 4-6 veckor efter varje dosjustering samt efter tillägg av läkemedel. Vid varje återbesök för blodtryckskontroll och/eller dosjustering rekommenderas kontroller av Na, K och kreatinin/egfr. Angiotensin II-receptorblockerare (ARB), angiotensinkonverterande enzym-hämmare (ACEhämmare), kärlselektiva kalciumantagonister, diuretika samt betareceptorblockerare är likartade sett till blodtryckssänkande effekt, biverkningar, kardiovaskulärt skydd samt kostnader. Farmakologisk behandling - Förstahandsläkemedel Vid behandling av högt blodtryck är ARB (losartan), ACE-hämmare (enalapril), kärlselektiva kalciumantagonister (amlodipin/felodipin) samt tiazider (hydroklortiazid/bendroflumetiazid (Salures )) eventuellt i kombination med amilorid, alla rekommenderade förstahandsval. Losartan är den idag bäst dokumenterade ARB, och förstahandsmedel om inte speciella skäl föreligger vid behandling av högt blodtryck. Den finns som kombinationsläkemedel med hydroklortiazid 12,5 samt 25 mg, vilket underlättar compliance utan en prisökning. Enalapril är idag den bäst dokumenterade ACE-hämmaren. Startdos och underhållsdos är 20 mg 1x1, om inte hjärt- eller njursvikt föreligger. Av de kärlselektiva kalciumantagonisterna rekommenderas amlodipin med startdos 5 mg och maxdos 10 mg dagligen. Utifrån tillgänglig dokumentation och beprövad erfarenhet bör kärlselektiva kalciumantagonister i huvudsak tillkomma som kombinationsbehandling med ARB, ACE-hämmare och betareceptorblockare. Till patienter med besvärande benödem som biverkning av amlodipin/felodipin kan dessa ersättas med lerkanidipin. Patentet för lerkadipin har gått ut och därmed är kostnaden för läkemedlet jämförbart med priserna för de andra förhandsläkemedlen. De icke-kärlselektiva kalciumantagonisterna diltiazem (Cardizem ) och verapamil (Isoptin ) är väldokumenterade avseende den blodtryckssänkande effekten, biverkningar samt Riktlinjer - medicinska Sida 2/9 3. Allmänheten

3 kardiovaskulära vinster. Effekten av dessa läkemedel är jämförbar med de rekommenderade förstahandsläkemedlen vid hypertoni. Diuretika- tiaziddiuretika hydroklortiazid och bendroflumetiazid är väldokumenterade preparat. Båda läkemedlen kan användas i monoterapi eller i kombination med amilorid. Kombinationsbehandling med amilorid kompenserar för kalium- samt magnesiumförluster i urinen. Rekommenderat kombinationsläkemedel är Amiloferm mite. De metabola bieffekterna av tiaziddiuretika är minimala vid användning i rekommenderade doser. Låga doser hydroklortiazid, 6-12,5 mg, finns som kombinationsbehandling med ACEhämmare. Högre doser hydroklortiazid, 12,5-25 mg, finns som kombinationsbehandling med ARB. Två danska metaanalyser redogjorde för hudcancer riskökning av formerna skivepitel- och basalcellascancer associerade till långtids hydroklortiazidbehandling. Riskökningen är förhållandevis avsevärt mindre än de kardiovaskulära vinsterna med hydroklortiazid vid hypertonibehandling. Rekommendationen är därför att fortsatt använda hydroklortiaizd i monoterapi eller i kombination med övriga förhandsläkemedlen vid hypertoni. Hos patienter med tidigare hudcancer bör en noggrann risk-nytta-analys göras vid val av hypertonibehandling. Det är även viktigt att informera patienten om vikten av att använda solskydd. För ytterligare, se länk /Lakemedel-new/Nyheter1/Varning-kring-Hydroklortiazid--hur-gor-vi-i-kliniken/ Andrahandsläkemedel Rekommenderade andrahandsläkemedel vid hypertoni är betablockerare. Atenolol och Metoprolol är rekommenderade betablockerare. Atenolol är det bäst dokumenterade läkemedlet inom läkemedelsgruppen, men dess kardiovaskulära skyddseffekter har under de senaste åren ifrågasatts framförallt avseende skydd mot stroke. Vid nedsatt njurfunktion bör dosen atenolol reduceras. Metoprolol är mindre väldokumenterat vid behandling av högt blodtryck. läkemedlet rekommenderas i första hand till patienter med samtidigt migrän, hjärtklappningsbesvär, kärlkramp eller hjärtsvikt. Kostnaden för första- och andrahands läkemedel ligger under 1 krona/dag, likaså för kombinationsbehandlingarna. Tredjehandsläkemedel Tredjehandsläkemedel är spironolakton och loopdiuretika, samt därefter alfareceptorblockerare (doxazosin) och imidazolinreceptorblockerare (moxonidin,physiotens ). Spironolakton har god blodtryckssänkande effekt, dock saknas det end-pointdata för läkemedlet vid hypertoni. Positivt för spironolakton är befintlig end-pointdata vid hjärtsvikt (se RALES-studien) vilket kan tala för eventuella kardiovaskulära behandlingsvinster även vid hypertoni. Spironolakton är rekommenderat vid terapiresistent hypertoni, det vill säga aktuellt vid behandlingssvikt trots kombinationsbehandling med första- och andrahandsläkemedlen (ARB/ACE-hämmare, kärlselektiva kalciumantagonister, hydroklortiazid/bendroflumetiazid och betareceptorblockerare). Startdos spironolakton är 25 mg 1x1, men dosen kan ökas till 50 mg 1x1 eller eventuellt högre om målblodtrycket inte uppnås samt om måttligt kalium och kreatinin stegring. Loopdiuretika som hypertonibehandling bör användas restriktivt, eftersom den blodtryckssänkande effekten är måttlig, dokumentation vid kardiovaskulär sjukdom saknas och på grund av förväntade biverkningar såsom pollakisuri (frekventa vattenkastningar). Riktlinjer - medicinska Sida 3/9 3. Allmänheten

4 Behandling med loopdiuretika vid hypertoni är huvudsakligen aktuellt vid stegrat kreatinin eller som tillägg till kombinationsbehandling med förstahands- och andrahandsläkemedlen. Loopdiuretika i retardberedning (depåberedning) rekommenderas vid normal/lätt nedsatt njurfunktion. Vid mer uttalat nedsatt njurfunktion egfr < 30 ml/min används loopdiuretika i tablett form (konventionell tablett). Användning av alfareceptorblockerare begränsas till framförallt speciella situationer där tillräcklig blodtrycksänkande effekt inte uppnås vid behandling med de övriga antihypertensiva läkemedlen, eller att dessa har lett till biverkningar. Detta konkluderat utifrån given evidens i ALLHAT-studien och av kostnadsskäl. Moxonidin, Physiotens är ett nyare läkemedel som, likt klonidin (Catapressan ), interagerar med centrala receptorer och därmed leder till en minskad sympatikusaktivitet perifert, samt kärldilatation följt av blodtryckssänkning. Physiotens ger färre biverkningar, framför allt muntorrhet, än klonidin. Läkemedlet är metabolt inert och kan kombineras med andra blodtryckssänkande läkemedel. Äldre Äldre kan behandlas med samma blodtryckssänkande läkemedel som yngre. Målblodtryck för välmående patienter < 80 år, utan komorbiditet, är < 140/90 mmhg samt för de > 80 år mmhg i systoliskt blodtryck (se HYVET-studien och SPRINT-studien). För denna patientkategori är det viktigt att uppmärksamma ortostatiskt blodtrycksfall och regelbundet mäta ett blodtryck i stående efter 1 respektive 3 minuter. Äldre män med prostatbesvär kan med fördel behandlas med alfareceptorblockare eftersom läkemedlet också minskar urinträngningsbesvär. Alfareceptorblockerare är dock associerade med ökad risk för ortostatism, inte minst i kombination med kärlselektiva kalciumantagonister. Förväntade biverkningar eller interaktioner Vid biverkningar såsom blodtrycksfall rekommenderas insättning av halverade startdoser samt att med täta intervaller mäta blodtrycket utanför mottagningen med exempelvis hemeller 24-timmars blodtrycksmätning. Cirka % av patienterna som får ACE-hämmare får hosta som biverkning av behandlingen. Vid rethosta som biverkning av insatt ACE-hämmare, byt till ARB, losartan. Amlodipin 5 mg rekommenderas som startdos, då fler patienter får biverkningar vid start med 10 mg. Samtidig behandling med betablockerare och icke kärlselektiva kalciumantagonister bör undvikas vid indikationen hypertoni. Kombinationen kan orsaka retledningsstörningar (AVblock I-III). Kombinationen av kalciumantagonist och alfareceptorblockerare leder till ökad risk för ortostatism och det är därför viktigt att efterfråga yrsel vid uppresning, liksom kontroll av ortostatiskt blodtryck. Undvik kombinationen ARB samt ACE-hämmare, vid behandling av högt blodtryck på grund av en ökad risk för njurpåverkan. Behandlingsmål Riktlinjer - medicinska Sida 4/9 3. Allmänheten

5 Målblodtryck för alla är < 140 mmhg systoliskt blodtryck, och för många bör ett systoliskt blodtryck under 130 eftersträvas. Ett systoliskt målvärde < 130 mmhg bör betonas för yngre patienter, de med en genomgången kardiovaskulär händelse och för patienter med nedsatt njurfunktion samt diabetes. Diastoliskt målblodtryck för alla är < 90 mmhg, och för riskgrupper, enligt ovan bör ett värde < 80 mmhg eftersträvas. I dagsläget når cirka 50 % av alla behandlade ett systoliskt blodtryck < 140 mmhg. Målblodtryck Systoliskt Diastoliskt Yngre patienter, patienter med genomgången kardiovaskulär händelse, patienter med nedsatt njurfunktion samt diabetes. < 130 mmhg < 80 mmhg Övriga <140 mmhg < 90 mmhg Äldre, > 80 år mmhg Nyligen publicerade amerikanska samt europeiska riktlinjer omkullkastar tidigare syn på vad som definieras som högt blodtryck samt målblodtryck. Riktlinjerna är mycket aggressivare än tidigare och förespråkar målblodtryck < 130/ 80 mmhg för alla. De europeiska riktlinjerna, liksom de amerikanska riktlinjerna, rekommenderar målblodtryck < 130/80 mmhg, men i de europeiska riktlinjerna till skillnad från de amerikanska riktlinjerna rekommenderar man inte farmakologisk behandling förrän blodtrycket uppnår ett värde över 140/90 mmhg. I de amerikanska riktlinjerna rekommenderas däremot farmakologisk behandlingsstart från 130/80 mmhg. I en svensk metaanalys från Umeå förhåller man sig dock kritisk till målblodtrycket < 130/80 mmhg för alla. I studien lyfter man fram att ett målblodtryck < 140/ 90 mmhg kan övervägas framförallt primärpreventivt. Hemblodtryck I både de amerikanska och europeiska riktlinjerna lyfts hem- och 24-timmars blodtrycksregistrering fram, liksom i tidigare SBU-rapport. Nya studier har vid flera tillfällen bekräftat att även strikt standardiserat uppmätta blodtryck på mottagning kan skilja kraftigt från värden som uppmäts utanför mottagningen (oftast ett betydligt högre blodtryck votrockshypertoni). Detta eftersom patienterna vanligtvis upplever stress på mottagningen. Cirka 10-15% av patienterna uppvisar ett högre klinik/mottagningsblodtryck än hemblodtryck (maskerad hypertoni), som riskerar att överbehandlas vilket kan leda till ortostatiska besvär. Riktlinjer - medicinska Sida 5/9 3. Allmänheten

6 Hos patienter med hög kardiovaskulär risk, symtom på hypotoni eller ortostatism där noggrann blodtrycksmätning är av vikt rekommenderas därför hemblodtryck- eller 24- timmars mätning. Värdena från dessa mätningar bör utgöra baslinjevärden att jämföra med de, på mottagningen, uppmätta värdena. Ett frikostigare användande sparar tid, resurser, leder till mer korrekta blodtrycksvärden som vidare används för att styra behandlingen och för att undvika överbehandling, enligt SBU. Vid hemblodtryck rekommenderas upprepade mätningar där man framför allt använder det genomsnittliga värdet för att styra behandlingen. Målvärdet vid hemblodtrycksmätning är <135/85 mmhg. Färska studier om användande av automatiska blodtrycksmätare på mottagningar, hälsorum för blodtryck, har nyligen publicerats. Studierna konkluderar att dessa mätningar kan visa falskt förhöjda eller låga blodtrycksvärden (±10 mmhg är inte ovanligt) jämfört med hemblodtrycksmätningar. Således bör användning av automatiska blodtrycksmätare på mottagningen undvikas och i första hand ersättas med hemblodtrycksmätare, och i andra hand med 24-timmars blodtryckmätning. Vid hemblodtryckmätning ska både utrustningen och patientens användningsteknik kontrolleras. Behandlingsstudier HYVET Studiepopulation: 3845 patienter, 80 år eller äldre. Väsentligen friska patienter med ett systoliskt blodtryck > 160 mmhg. Studiepopulationen randomiserades till diuretika samt ACE-hämmare eller placebo. Målblodtryck: < 150/80 mmhg samt systoliskt blodtryck i stående position >140 mmhg. Studieresultat: mycket positiva resultat på stroke, hjärtsvikt samt död. Slutsats: äldre friska kan/bör behandlas aktivt förutsatt patienter med hypertoni utan ortostatism. ACCOMPLISH Studiepopulation: 5721 patienter, äldre än 60 år, med tecken på arteriosklerotisk kärlskada och med ett systoliskt blodtryck > 160 mmhg. Studiepopulationen randomiserades till kombinationen ACE-hämmare + kärlselektiv kalciumantagonist eller ACE-hämmare + diuretika. Studieresultat: mycket positiv resultat på akrdiovaskulära end-points. Slutssats: kombinationen ACE-hämmare + kärlselektiv kalciumantagonist kan/bör väljas före kombinationsbehandlingen ACE-hämmare + diuretika. ONTARGET Studiepopulation: patienter med hög kardiovaskulär risk för ett återinsjuknande eller patienter med typ 2-diabetes och övriga riskfaktorer. Studiepopulationen randomiserades till ACE-hämmare, ARB eller kombinationen ACE-hämmare och ARB. Resultat: ARB telmisartan var inte sämre än ACE-hämmaren ramipril sett till läkemedlens kardiovaskulära skyddseffekt. Någon signifikant skillnad i effekt sågs inte heller mellan ACE-hämmaren ramipril och kombinationsbehandlingen ACEhämmare + ARB. Riktlinjer - medicinska Sida 6/9 3. Allmänheten

7 Samma biverkningar sågs av både ACE-hämmare och ARB, frånsett hosta som är vanligt av ACE-hämmare. Men med kombinationen ACE-hämmare och ARB många fler biverkningar än vid användning av läkemedlen var för sig. Studieresultat: ACE-hämmare är förstahandsläkemedel. ARB, telmisartan har likartade icke inferiora skyddseffekter på kardiovaskulär sjukdom. Kombinationsbehandling med ACE-hämmare och ARB ger inga inga kardiovaskulära vinster men ger fler biverkningar. SPRINT Studiepopulation: 9361 patienter med en hög kardiovaskulär risk eller genomgången stroke och med ett systoliskt blodtryck > 130 mm Hg. Diabetespatienter exkluderades i studien. Patienterna randomiserades till målblodtryck < 140 mmhg eller < 120mmHg. Den första gruppen behandlades med 2 läkemedel och den andra gruppen med 3 läkemedel per patient. Studieresultat: den första gruppen uppnådde ett systoliskt blodtryckvärde på 136 respektive 121 mmhg i den andra gruppen. Gruppen med intensivare behandling uppvisade signifikant fler allvarliga biverkningar. Studien avbröts i förtid på grund av signifikant färre hädelser i primär endpoint samt totaldöd. Denna studie, sponsrad av amerikanska myndigheter, har legat till grund för de nya amerikanska riktlinjerna. I en ny översiktartikel och metaanalys i Lancet, november 2015 konstaterade man att en mer intensiv behandling hos kardiovaskulär högriskgrupp resulterade i färre kardiovaskulära händelser men ingen minskning i hjärtsvikt, kardiovaskulär sjuklighet eller totalmortalitet. Samtidigt som den intensiva behandlingen ledde till fler biverkningar. Studiegrupperna behandlades till målblodtryck < 133/76 mmhg respektive < 140/81 mmhg. Vid en metaanalys av 49 studier, som inkluderade närmare patienter med typ 2-diabetes, kunde man konstatera att om man sänkte ett initialt systoliskt blodtryck > 140 mmhg till lägre värden minskade man den totala och kardiovaskulära dödligheten. Om man startade vid ett lägre systoliskt blodtryck, det vill säga < 140 mmhg, och sänkte det ytterligare ökade i stället risken för kardiovaskulär död utan någon annan vinst. Referenser 1) Klingbeil A U., et al. A Meta-analysis of the Effects of Treatment on Left Ventricular Mass in Essential Hypertension. Am J Med. 2003; 115: ) Carlberg B., et al. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet 2004;364: ) Lindholm L.J., et al. Should b-blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet 2005;366: ) SBU-Rapport nr 170, Måttligt förhöjt blodtryck. En systematisk litteraturöversikt. 5) Strippoli G F M., et al: Effects of angiotensin convertin enzyme inhibitors and angiotensin II receptor entagonists on mortality and renal outcomes in diabetic nephropathy:systemtic review. BMJ 2004;329:828. 6) Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, Staessen JA, Liu L, Dumitrascu D, et al; the HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med. Epub 2008 Mar 31. 7) Jamerson KA; Avoiding Cardiovascular events through Combination Therapy in Patients Riktlinjer - medicinska Sida 7/9 3. Allmänheten

8 Living with Systolic Hypertension Trial. The first hypertension trial comparing the effects ot two fixed-dose combination therapy regimens on cardiovascular events: Avoiding Cardiovascular events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH). J Clin Hypertens. (Greenwich 2003;5 (4 Suppl 3): ) The ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med. 2008;358: ) Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effects of an angiontensinconvertingenzyme inihibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. NMed.2000;342: ) Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket. 11) Cushman WC., Evans GW., Byington RP., Goff DC Jr., Grimm RH Jr., Cutler JA., et al.; ACCRD Study Group. Effects of Intensive Blood-pressure Control in Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2010; 362: ) Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Burnier M, Caulfield MJ, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: A European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009; 27: ) Cooper-DeHoff RM, Gong Y, Handberg EM, Bavry AA, Denardo SJ, Bakris GL et al. Tight Blood Pressure Control and Cardiovascular Outcomes Among Hypertensive Patients With Diabetes and Coronary Artery Disease JAMA. 2010; 304: ) Cederholm J, Gudbjörnsdottir S, Eliasson B, Zethelius B, Eeg-Olofsson K, Nilsson PM. Systolic blood pressure and risk of cardiovascular diseases in type 2 diabetes: an observational study from the Swedish national diabetes register. J Hypertens 2010; Jul 14. [Epub ahead of Print]. 15) Patel A; ADVANCE Collaborative Group, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Woodward M, Billot L et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2007; 370: ) Östgren CJ,. Nilsson Peter M. Blodtrycksmålet 130/80 vid typ 2-diabetes bör omprövas. Läkartidningen 2010; 107: ) 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. Journal of Hypertension 2013; 31: ) Go A.S. et al. An effective approach to high bloopressure control: A science advisory from the American Heart Association, the American College of Caridology, and the Centers for Disease Control and Prevention. Hypertension, published online November 15, ) The Blood Pressure Lowering Treatment Trialist s Collaboration: Blood pressurelowering treatment based on cardiovascular risk: a meta-analysis of individual patient data. Lancet 2014; 384: ) Att förebygga aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom med Läkemedel bakgrundsdokumentation. Information från Läkemedelsverket 5: ) 2014 Evidence-Based Guideline for the Management of High Blood Pressure in AdultsReport From the Panel Members Appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA. 2014;311(5): doi: /jama ) The Sprint research group. A randomized Trial of Intensive versus Standard Blood- Pressure Control. Published November at NEJM.org. DOI: /NEJMoa ) Xie E., Atkins E., Lv J., et al Effects of intensive blood-pressure lowering on cardiovascular and renal outcomes: updated systematic review and meta-analysis. Published online November 6, http//:dx.doi.org/ /s (15) ) Willamis B., MacDonald T., Marant S., et al. Spironolakton versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double.blind, crossover trial. Published online September 21, Riktlinjer - medicinska Sida 8/9 3. Allmänheten

9 25) Brunström M, Carlberg B. Effect of antihypertensive treatment at different blood pressure levels in patients with diabetes mellitus: systematic review and meta-analyses. BMJ 2016; 352: i717 26) Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, Casey DE Jr, Collins KJ, Dennison Himmelfarb C, DePalma SM, Gidding S, Jamerson KA, Jones DW, MacLaughlin EJ, Muntner P, Ovbiagele B, Smith SC Jr, Spencer CC, Stafford RS, Taler SJ, Thomas RJ, Williams KA Sr, Williamson JD, Wright JT Jr ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA guideline for the prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension ) Brunstrom M., Carlberg B. Association of Blood Pressure Lowering With Mortality and Cardiovascular Disease Across Blood Pressure Levels A Systematic Review and Metaanalysis. JAMA Intern Med. doi: /jamainternmed ) Ettehad D, Emdin CA, Kiran A, et al. Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2016;387(10022): ) Williams B., Mancia G., Spiering W., et al ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur H J (2018) 39, ) ADA. Cardiovascular Disease and Risk management: Standards of Medical Care in Diabetes Diabetes Care 2019; 42(Suppl 1):S103 S Riktlinjer - medicinska Sida 9/9 3. Allmänheten