Hygienhypotesen har uppnått myndig ålder ännu dröjer körkortet

Hygienhypotesen har uppnått myndig ålder ännu dröjer körkortet sammanfattning Hygienhypotesen har nu passerat sin tjugonde födelsedag. Det har gjorts otaliga undersökningar kring förekomst av bakterier, tarmparasiter, allergen och annat i barnets omgivning under livets början. Så här långt har man kunnat fastslå att omgivningsfaktorer verkligen tycks spela roll för huruvida ett barn utvecklar allergier eller ej. en önskan om att kunna definiera en generell förebyggande intervention, är fortsatt en lika avlägsen förhoppning, trots alla studier som lagts till handlingarna. Det kan vara så att valet mellan tolerans eller allergi för ett enskilt ämne avgörs av hur ämnet ifråga första gången presenteras för kroppen. Det vill säga, vid vilken ålder, för vilket organ (via munnen, huden eller luftvägarna), och i kombination med någon faktor som stimulerar till tolerans, eller ej. Den framtida kunskapsutvecklingen kommer sannolikt att handla mindre om huruvida ett barn utvecklar allergier eller ej i breda termer, utan mera om hur olika specifika allergier utvecklas. kontaktadress: Magnus Aurivillius MD, PhD Respiratory and Inflammation TA AstraZeneca R&D 431 83 Mölndal Magnus.Aurivillius@astrazeneca.com Magnus Aurivillius Ett gott råd är att aldrig ge råd till människor som inte vill ha dina råd. Om du däremot bara ger råd till dem som verkligen önskar, så blir compliance alldeles lysande. Småbarnsföräldrar brukar vara en tacksam, och särskilt mottaglig grupp. Här ges och tas en uppsjö av olika råd, om allt från nappar och filtar, till babysim och egenskaper hos barnvagnar. De mest allvarstyngda råden brukar dock röra barnets allra viktigaste arbetsuppgift, nämligen att äta. Och det är här det blir svårt, både vad gäller praxis och vad gäller allergi. Sistnämnda kan exemplifieras av en ung förstagångsmor som jag träffade på min mottagning. Hon var bekymrad över att hennes baby inte blev mätt på amningen och hon ville gärna börja med smakportioner, men barnet skulle ju inte fylla fyra månader förrän på onsdag i nästa vecka, så vad skulle hon göra fram tills dess? Detta var ganska enkelt att lösa. Hur hon skulle göra för att barnet inte ska drabbas av allergi, var något svårare att svara på. Födoämnesallergi Primär prevention American Academy of Pediatrics publicerade år 2000 rekommendationer (1), inklusive denna: «Breastfeeding mothers should continue breastfeeding for the first year of life or longer. During this time, for infants at risk, hypoallergenic formulas can be used to supplement breastfeeding. Mothers should eliminate peanuts and tree nuts (eg, almonds, walnuts, etc) and consider eliminating eggs, cow s milk, fish, and perhaps other foods from their diets while nursing. Solid foods should not be introduced into the diet of high-risk infants until 6 months of age, with dairy products delayed until 1 year, eggs until 2 years, and peanuts, nuts, and fish until 3 years of age.» Detta trots att Zeiger och Heller (2) redan 1995 hade publicerat en sjuårsuppföljning av barn som hållit just en sådan här exklusionsdiet, utan att finna någon skillnad mot kontrollgruppen gällande förekomst av födoämnesallergi, atopisk dermatit, luftvägsallergier, astma, och en rad andra åkommor. Så småningom stod det allt mer klart att allergier fortfarande var lika vanliga hos barn i västvärlden, alla goda råd till trots. Dessutom finns intressanta observationer från områden i världen där man har andra vanor vad gäller barnens uppfödning. Exempelvis är födoämnesallergier hos barn mycket ovanliga på landsbygden i Kina, medan de är vanligare i städerna. Wong et al (3) har nyligen konstaterat förekomst av födoämnesallergier hos 3.8 % av barn i Hong Kong, 2.6 % i Beijing (stad), gentemot 0.2 % i Beijing (landsbygd) och bara 0.1 % på landsbygden i Shaoguan. Du Toit et al (4) fann en prevalens för jordnötsallergi hos barn I Israel på endast 0.17 %, att jämföra med 1.85 % hos judiska barn i England. Man konstaterade också att israeliska barn i åldern 8 till 14 månader i genomsnitt åt 7.1 gram jordnötsprotein per månad, medan motsvarande konsumtion i England var 0 gram. Faktum är att småbarn i Israel ofta 6 allergi i prakxsis 2/2011

Efter 20 år med hygienhypotesen har man kunnat fastslå att omgivningsfaktorer tycks spela roll för huruvida ett barn utvecklar allergier eller ej. Men önskan om att kunna definiera en generell förebyggande intervention, är fortsatt en lika avlägsen förhoppning. Foto: Tarjei E. Krogh/Samfoto äter en typ av godis som baseras på rostat jordnötssmör. Kan det vara så att de goda råden om undvikande, inte bidrar till att förebygga utan istället att möjliggöra födoämnesallergier? 2008 publicerade American Academy of Pediatrics nya rekommendationer (5). Där angavs bland annat: «Although solid foods should not be introduced before 4 to 6 months of age, there is no current convincing evidence that delaying their introduction beyond this period has a significant protective effect on the development of atopic disease regardless of whether infants are fed cow milk protein formula or human milk. This includes delaying the introduction of foods that are considered to be highly allergic, such as fish, eggs, and foods containing peanut protein. For infants after 4 to 6 months of age, there are insufficient data to support a protective effect of any dietary intervention for the development of atopic disease.» Svenska Barnläkarföreningens allergisektion (6) anger: «Det finns inget som talar för att man kan minska risken för allergier genom att undvika vissa livsmedel eller vänta med att ge barnet smakportioner. Smakportioner kan därför börja ges i enlighet med Barnhälsovårdens generella rekommendation vid 4 6 månaders ålder». Skulle det då vara så enkelt att om man bara väntar tills barnets första tänder börjat krypa fram och sedan exponerar det för all möjlig mat, så slipper barnet matallergier? Sannolikt är det inte hela sanningen, men det pågår flera studier som adresserar hur långt man egentligen kommer. I England pågår «Learning Early About Peanut Allergy», www.leapstudy.co.uk där 640 småbarn rekryterats för att prova effekterna av tidig exponering för jordnöt. Vidare pågår «Enquiring About Tolerance», www.eatstudy.co.uk där komjölk, jordnöt, sesamfrö, fisk, vete och ägg samtliga introduceras före 6 månaders ålder. En grundläggande fråga är självfallet var det åldersmässiga «window of opportunity» skulle ligga. Detta adresserades av Koplin et al (7), som fann att introduktion av ägg vid 4 6 månaders ålder medförde mindre risk för äggallergi vid 12 månaders ålder, än när ägg introducerades vid 10 12 månaders ålder. Här finns alltså intressanta hypoteser kring primär prevention av födoämnes-allergier, men det är viktigt att beakta att denna kunskap ännu är mycket preliminär och ofullständig. Sekundär prevention Det pågår också många studier avseende sekundär prevention av födoämnesallergier, det vill säga, försök att vända redan etablerade allergi i prakxsis 2/2011 7

allergier genom gradvis ökande peroral exponering (Oral Immun Terapi, OIT) för födoämnet ifråga. Lovande resultat har uppnåtts med flera olika födoämnen som t ex mjölk, fisk, ägg och jordnötter, se (8) för en utförlig sammanställning. Allergier mot mjölk och ägg visar en ganska hög grad av spontanläkning innan och under skolåldern, medan allergier mot skaldjur och nötter (inklusive en ärtväxt som jordnöt) tenderar att kvarstå i vuxen ålder. Därför har OIT för jordnötsallergi kommit att röna särskilt stort intresse. En sökning för «peanut and allergy» i skrivande stund på www.clinicaltrials.gov gav 28 träffar, varav 18 involverar försök att hyposensibilisera genom exponering för jordnöt i olika former. Två studier har publicerats 2011. Varshney et al (9) rekryterade barn i åldrarna 1 16 år till behandling med stigande perorala doser av jordnötsmjöl, eller placebo. 3 av barnen gick ur studien tidigt på grund av allergiska reaktioner. De kvarvarande 16 barnen som fått aktiv substans under ett år, klarade alla en peroral provokation med 5000 mg jordnötsmjöl, motsvarande cirka 20 jordnötter. 9 barn i placebogruppen klarade en mediandos på 280 mg (spann 0 1900 mg). I den behandlade gruppen noterades en minskning av pricktest diameter för jordnöt och en ökning av jordnötsspecifikt IgG4. Man har således påvisat att OIT för jordnöt leder till såväl klinisk tolerans som mätbar modulering av immunsystemet. Studien fortsätter, för att studera hur pass långvarig denna tolerans blir. Kim et al (10) rekryterade jordnötsallergiska barn i åldrarna 1 11 år för en dubbelblind placebokontrollerad studie av sublingual immunterapi (SLIT) för jordnöt. Barnen gavs stigande doser under 6 månader, följt av 6 månaders underhållsbehandling, fram till peroral provokation. De behandlade barnen tålde att äta 20 gånger mer jordnötsprotein än placebogruppen (median 1710 mg mot 85 mg) och man påvisade, liksom i den förra studien, minskade pricktest för jordnöt och ökning av jordnötsspecifikt IgG4. I båda studierna ökade halterna av jordnötsspecifikt IgE initialt, för att sedan åter minska något. Detta visade, åter, att förekomst av jordnötsspecifikt IgE är en Barn I Israel har en prevalens för jordnötsallergi hos på endast 0.17 %, att jämföra med 1.85 % hos judiska barn i England. Israeliska barn mellan 8 och14 månader äter 7.1 gram jordnötsprotein per månad, medan jämnåriga barn i England äter 0 gram. Kan det vara så att alla råden om undvikande, inte bidrar till att förebygga utan istället att möjliggöra födoämnesallergier? Foto: colourbox.com osäker indikator för klinisk allergi mot jordnöt, medan peroral provokation är det som slutligt fäller avgörandet. Även om dessa resultat är lovande, så måste det i nuläget understrykas att liknande försök med OIT mot födoämnesallergi ännu inte är lämpade för hemmabruk, utan måste utföras på vårdinrättningar som har anafylaxiberedskap. En möjlig framtida utveckling kan bli syntetiska varianter av jordnötsallergen som har mindre förmåga att binda IgE, men som ändå känns igen av andra receptorer inom immunsystemet och som på så vis kan inducera tolerans med en mindre risk för anafylaktiska biverkningar. Så långt om primär respektive sekundär prevention av födoämnesallergi. Nu frågar man sig gärna: Om mag-tarmkanalen är skapad för att tåla massor av främmande organiska ämnen, hur kommer det sig att bara en relativt liten del av befolkningen, cirka 4 %, blir allergisk mot en försvinnande liten del av alla potentiella allergen? Kan det vara så att den kritiska sensibiliseringen inte alls sker via mag-tarmkanalen utan exempelvis på hudytan eller via luftvägarna? Det har spekulerats i om sensibilisering mot jordnöt sker genom luftburen kontakt med partiklar från rostade jordnötter i hemmen. Och om födoämnesallergen skulle kunna sensibilisera via luftväg eller hud, hur ser det då ut med klassiska luftburna allergen, såsom pälsdjursallergen eller pollen? Av särskilt intresse, är upptäckten att dysfunktionella mutationer i genen för filaggrin, ett strukturellt protein i överhuden, korrelerar såväl med atopisk dermatit som med astma. Filaggrin finns inte i luftvägarna, och teoretiskt skulle en barriärskada i huden kunna leda till ökad exponering för luftburna allergen, med allergisk sensibilisering och sekundära luftvägssymptom som följd (11). I ett mycket intressant arbete har Brown et al (12) nyligen påvisat en korrelation mellan dysfunktionella filaggrinmutationer och jordnötsallergi, och därmed har en möjlig mekanistisk koppling mellan hudbarriärskada och födoämnes-allergi demonstrerats för första gången. 8 allergi i prakxsis 2/2011

Om det blir tolerans eller allergi för ett ämne, avgörs av hur det presenteras för kroppen första gången. Vid vilken ålder, om det sker via munnen, huden eller luftvägarna, och om det kombineras med någon faktor som stimulerar till tolerans, eller ej. Foto: colourbox.com Pälsdjur Hur förhåller det sig då med den svåra frågan om tidig exponering för pälsdjur i hemmet? Vi kan förvänta att luftvägarna hos ett litet barn exponeras för stora doser av djurets allergen, men så är också fallet vad gäller huden och mag-tarmkanalen eftersom småbarn gärna undersöker omgivningen med både händerna och munnen. Just frågan om pälsdjurens vara eller inte vara är av naturen särskilt känslig för blivande barnfamiljer. Det har emellertid gjorts många studier utan att man kunnat finna svaret på hur pälsdjursallergi ska förebyggas, se (13) för review. Svenska Barnläkarföreningens allergisektion sammanfattar läget så här (6): «Det finns vetenskapligt stöd för att barn med etablerad allergisk sjukdom skall undvika att skaffa pälsdjur, särskilt sådana djur de är sensibiliserade mot. Däremot finns det inget i nuläget som talar för att friska barn skall undvika att skaffa djur i syfte att förebygga allergi, oavsett om det finns allergi i familjen eller ej. Om det finns allergi i familjen handlar i stället frågan om huruvida de allergiska personerna i familjen kan klara ett sådant djurinnehav. Frågan om tidig pälsdjursexponering kan skydda mot allergisk sjukdom är däremot fortfarande oklar.» Studier av bostäder med hund eller katt (14) har visat att pälsdjuret för med sig en såväl rikligare som mera diversifierad flora av bakterier till hemmet, eller med andra ord, människans bästa vän kommer inte ensam. Möjligen bidrar detta till svårigheten att dra säkra slutsatser om nytta gentemot risk med tidig exponering för djur. Under senare år har det publicerats en rad studier kring den låga förekomsten av allergier hos barn som vuxit upp i lantbruksmiljöer i Alperna. Här bor familjerna ofta sedan flera generationer i relativ närhet till djurstallen, och barnen exponeras tidigt för en helt annan miljö än vad som är fallet i «rena» stadsmiljöer. Man har försökt identifiera enskilda skyddande faktorer och bland annat funnit att närhet till djur, och intag av opastöriserad mjölk, skulle kunna spela roll. I den senaste studien (15) har Ege et al gått igenom förekomst av bakteriellt DNA, samt odlingar av bakterier och svamp från sådana gårdsmiljöer och jämfört med en referensgrupp. Man fann att barnen från gårdsmiljöer hade större exponering för mikroorganismer, och samtidigt lägre förekomster av astma och atopi. Vad gäller astma hos barnen, kunde man rentav påvisa en invers relation gentemot graden av exponering för mikrober. Teorier om mikrobiell stimulering Människan har under hela sin utvecklingshistoria levt i symbios med bakterier och andra mikroorganismer. Dessa inkluderar mag-tarmkanalens flora och hudfloran, saprofyter i orenat dricksvatten, tarmparasiterande maskar, hepatit A virus, helicobacter pylori och mycobakterier. Det är värt att notera att allvarliga epidemiska infektionssjukdomar såsom influensa, smittkoppor och mässling, först började uppträda relativt sent i människans historia, när det hade formats samhällen som var tillräckligt stora för att propagera epidemier. Den gradvisa övergången allergi i prakxsis 2/2011 9

till dagens förhållandevis sterila livsmiljöer daterar endast från början av 1800-talet. Härav kommer hygienhypotesen (16), som bygger på antagandet att det uppstår ett tomrum i människans miljö när mikroberna försvinner, och därmed en bristande reglering av immunsystemet som yttrar sig som allergier, och eventuellt även andra inflammatoriska åkommor. I mera utvecklad form har hygienhypotesen också benämnts «the old friends hypo-thesis» (17) för att understryka att det är just den långvariga symbiosen med mikrober som är central i sammanhanget. Teorierna om mikrobernas betydelse har också fått stöd genom studier av mag-tarmkanalens flora hos barn i olika delar av världen (18) och genom påvisande av skillnader mellan länder där också förekomsterna av allergier är olika, exempelvis Sverige och Estland. Människans immunsystem har många olika medfödda receptormekanismer för mikrobiella strukturer, och det finns således god grund för att tro att olika immunfunktioner skulle kunna ske annorlunda i närvaro respektive frånvaro av mikrober. Den kanske mest välkända receptorgruppen kallas Toll-like receptors (TLR) och flera av dessa har rönt stort intresse som möjliga «nycklar» till intervention vad gäller allergi och astma. Ett exempel är TLR7 som binder enkelsträngat viralt RNA. Roponen et al (19) studerade funktioner av TLR7 i vita blodceller från atopiska astmatiker och från kontrollgrupper. TLR7 stimulerades med agonisten imiquimod, och därefter mättes induktionen av olika proteiner nedanför TLR7 i signalkedjan, bland dessa interferon-γ-inducible cytokine protein, (IP)-10. Man fann en statistiskt signi- Hur påverkas immunsystemet om man blir stucken av blod-sugande insekter dussintals gånger varje dag året om, jämfört med en handfull myggbett på ett par sommarkvällar? Foto: colourbox.com fikant lägre halt av IP-10 efter stimulering av celler från atopiska astmatiker jämfört med celler från friska individer. Tolkningen blev, att funktionen av TLR7 är sämre hos astmatiker och att detta skulle kunna bidra till ökad känslighet för virusinfektioner. Skulle människan då bli friskare om hela immunsystemet stimulerades genom olika tillskott av bakterier, virus eller syntetiska agonister tidigt i livet? Stora förhoppningar väcktes för 10 år sedan då Kalliomäki et al publicerade ett arbete i Lancet (20). Man hade givit Lactobacillus rhamnosus GG till blivande mödrar vid slutet av graviditeten och till barnen under de 6 första levnadsmånaderna. Vid 2 års ålder fann man atopiskt eksem hos 15 av 64 barn i lactobacillusgruppen, gentemot 31 av 68 barn i placebogruppen, det vill säga en halverad risk. I senare studier av immunmodulering genom tillskott av «probiotika» i födan har dessa resultat emellertid varit svåra att reproducera. Det finns inte heller någon riktigt konsistent evidens för effekt av andra typer av probiotika, och man har inte funnit att probiotika skulle kunna förebygga någon annan typ av allergisk sjukdom. Så inte heller tillskott av bakterier i födan förefaller kunna leda till någon «quick fix» av våra allergier. 20 år med hygienhypotesen Hygienhypotesen har nu passerat 20-årsdagen, och i vanlig ordning så dyker det upp allt fler frågor och oväntade omständigheter när man börjar dela upp ett skenbart enkelt koncept i dess beståndsdelar. Här följer två exempel som illustrerar svårigheten med att förutsäga biologiska processer. Det råder oklarhet kring frågan om infektion med tarmparasiter eller maskar skyddar mot eller förvärrar atopi och astma. Det finns flera studier som pekar i vardera riktningen. En gemensam nämnare kan ligga i proteinet tropomyosin, som är starkt konserverat i utvecklingshistorien. Tropomyosin från ryggradsdjur orsakar inte allergisk sensibilisering hos människa. Däremot kan tropomyosin från ryggradslösa djur som skaldjur, kackerlacka och kvalster orsaka kraftig allergisk sensibilisering hos människa, och till de ryggradslösa djuren räknas ju också maskar. Santiago et al (21) jämförde tropomyosinallergenet från kvalstret Dermatophagoides pteronyssinus (Der p 10) med tropomysion från parasiten Onchocerca volvulus (OvTrop). Man fann 72 % homologi på aminosyranivå, och överlappande tredimensionella strukturer i molekylen. Hos personer infekterade med Onchocerca volvulus fann man förhöjda halter av IgE och IgG som reagerade med Der p 10. Vidare kunde sera från personer sensibiliserade mot Der p 10, renas från IgE, IgG och IgG4 mot Der p 10, om dessa sera inkuberades med OvTrop. Och mekanistiskt så kunde man påvisa att basofila celler som sensitiserats med sera från personer allergiska mot Der p 10, frisatte histamin vid exponering för såväl Der p 10 som för OvTrop. Det finns alltså en möjlighet att människor under ohygieniska förhållanden praktiskt taget skulle kunna smittas av «kvalsterallergi». En annan okänd faktor är eventuell påverkan av människans yttre parasiter. Hur påverkas immunsystemet om man blir stucken av blod-sugande insekter dussintals gånger varje dag året om, jämfört med en handfull myggbett på ett par sommarkvällar? En grupp vid University of Virginia under ledning av Thomas Platts-Mills har studerat fördröjda allergiska reaktioner efter intag av kött, och dels konstaterat att frekvensen av sådana reaktioner tycks ha ökat i Virginia, dels kopplat dem till förekomst av IgE mot ett kolhydrat-allergen, galactose-α-1,3 galactose (Alpha- Gal). Man uppmärksammade också att de köttallergiska patienterna fick kraftiga reaktioner på fästingbett, och därefter fann man att förekomst av sådana fästingreaktioner korrelerade med förekomst av IgE mot Alpha-Gal (22). Man tror nu att det är fästingbetten som leder till sensibilisering mot Alpha-Gal och det leder i sin tur till köttallergi. Den ökade frekvensen av köttallergi tror man beror på att populationen av vitsvanshjort, som är fästingens primära värddjur, har ökat kraftigt i Virginia. Nu undrar man självfallet: har vi några liknande allergier i de delar av Skandinavien som har hög förekomst av Borrelia?

Vad vet vi idag? Tidig introduktion av «allergiska» födo-ämnen kan eventuellt leda till mindre förekomst av födoämnesallergier. Vi kommer att veta mera om några år, när nu pågående studier är klara. Omgivningsfaktorer tycks kunna påverka förekomsten av allergier och astma. Det finns korrelationer mellan exponering för mikrober i omgivningen och mindre förekomst av allergier och astma, men den direkta kopplingen däremellan är oklar. Vårt medfödda immunsystem innehåller ett flertal olika receptorer för mikrobiella strukturer, och det kan vara så att immunologin kring allergier och astma påverkas via dessa receptormekanismer. Det finns ännu ingen intervention, som exempelvis tillskott av probiotika i kosten, som med säkerhet förebygger utveckling allergier och astma hos barn. Framtida utveckling Det kan vara så att valet mellan tolerans eller allergi för ett enskilt ämne avgörs av hur ämnet ifråga första gången presenteras för kroppen. Det vill säga, vid vilken ålder, för vilket organ (via munnen, huden eller luftvägarna), och i kombination med någon faktor som stimulerar till tolerans, eller ej. Så den framtida kunskapsutvecklingen kommer sannolikt att handla mindre om huruvida ett barn utvecklar allergier eller ej i breda termer, utan mera om hur olika specifika allergier utvecklas. Resonemangen kring jordnöt respektive kvalster ovan, är exempel på detta. Barnet exponeras för främmande födoämnen i små mängder via bröstmjölken, men för större mängder från ungefär 4 6 månaders ålder, och vilka omgivningsfaktorer som spelar in vid denna ålder är av stort intresse. Personligen tror jag att ett nytt stycke i den här historien kommer att skrivas när man tagit reda på vad som händer om modern själv tuggar de första smakportionerna åt barnet. Denna typ av uppfödning (vilken självfallet skulle vara kontraindicerad om föräldern bär på någon överförbar sjukdom) finns dokumenterad hos primitiva folkstammar, men det är onekligen en faktor som gått förlorad i ett modernt samhälle. Spekulationer kring betydelsen av «premastication» har förekommit i olika sammanhang, men huruvida fenomenet egentligen har någon betydelse för uppkomsten av allergier hos barn har ännu inte studerats av någon. Acknowledgements Varmt tack till Dr Malin Fagerås och Dr Henric K Olsson för värdefulla synpunkter på manuskriptet. Potentiella bindningar och jävsförhållanden: Författaren är anställd vid AstraZeneca. De åsikter som förs fram i artikeln är författarens egna. Referenser 1. Pediatrics, vol 106 No 2 Aug 2000, 346-48. 2. Zeiger RS and Heller S.The development and prediction of atopy in high-risk children: Follow-up at age seven years in a prospective randomized study of combined maternal and infant food allergen avoidance. J Allergy Clin Immunol 1995; 95 (6): 1179 90. 3. Wong GWK, Li J, Ma Y, Leung TF, Chen YZ, Zhong NS.Comparative Study Of Food Allergy In Urban And Rural Schoolchildren: The Europrevall-INCO Survey In China.J Allergy Clin Immunol 2011; 127( 2)( Suppl 1): AB34 4. George Du Toit G, Katz Y, Sasieni P, Mesher D, Soheila J, Maleki, Fisher HR, Fox AT, Turcanu V, Amir T, Zadik-Mnuhin G, Cohen A, Livne I, Lack G.Early consumption of peanuts in infancy is associated with a low prevalence of peanut allergy. J Allergy Clin Immunol 2008; 122(5) 984 91 5. Frank R. Greer, Scott H, Sicherer D A. Wesley Burks. Committee on Nutrition and Section on Allergy and Immunology, Effects of Early Nutritional Interventions on the Development of Atopic Disease in Infants and Children: The Role of Maternal Dietary Restriction, Breastfeeding, Timing of Introduction of Complementary Foods, and Hydrolyzed Formulas PEDIATRICS Volume 121, Number 1, January 2008 6. Svenska Barnläkarföreningens allergisektion, stencillista. Faktorer av betydelse för uppkomsten av astma och allergisjukdom hos barn. www.barnallergisektionen.se (2010) 7. Koplin JJ, Osborne NJ, Wake M, Martin PE, Gurrin LC, Robinson MN, Tey D, Slaa M, Thiele L, Miles L, Anderson D, Tan T, Dang TD, Hill DJ, Lowe AJ, Matheson MC, Ponsonby A-L, Tang MLK, Dharmage SC, Allen KJ. Can early introduction of egg prevent egg allergy in infants? A population-based study: J Allergy Clin Immunol 2010; 126 (4): 807 13. 8. Scurlock AM, Jones SM.,An update on immunotherapy for food allergy. Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology 2010; 10: 587 93. 9. Varshney P, Jones SM, Scurlock AM, Perry TT, Kemper A, Steele P, Hiegel A, Kamilaris J, Carlisle S, Yue X, Kulis, Pons L, Vickery B, Wesley AB.A randomized controlled study of peanut oral immunotherapy: Clinical desensitization and modulation of the allergic response. J Allergy Clin Immunol 2011; 127( 3): 654 60. 10. Kim EH, Bird JA, Kulis M, Laubach S, Pons L, Shreffler W, Steele P, Kamilaris J, Vickery B, Burks AW.Sublingual immunotherapy for peanut allergy: Clinical and immunologic evidence of desensitization 2011; J Allergy Clin Immunol 2011; 127 (3): 640 6. 11. Redlich CA. Skin exposure and asthma: is there a connection? Proc Am Thorac Soc 2010; 7(2): 134 7 12. Loss-of-function variants in the filaggrin gene are a significant risk factor for peanut allergy. Brown SJ, Asai Y, Cordell HJ, Campbell LE, Zhao Y, Liao H, Northstone K, Henderson J, Alizadehfar R, Ben-Shoshan M, Morgan K, Roberts G, Masthoff LJ, Pasmans SG, van den Akker PC, Wijmenga C, Hourihane JO, Palmer CN, Lack G, Clarke A, Hull PR, Irvine AD, McLean WH. J Allergy Clin Immunol 2011; 127: 661 7. 13. Simpson A, Custovic A. Prevention of allergic sensitization by environmental control. Curr Allergy Asthma Rep. 2009 Sep; 9(5): 363 9. 14. Fujimura KE, Johnson CC, Ownby DR, Cox MJ, Brodie EL, Havstad SL, Zoratti EM, Woodcroft KJ, Bobbitt KR, Wegienka G, Boushey HA, Lynch SV.Man s best friend? The effect of pet ownership on house dust microbial communities. J Allergy Clin Immuno 2010; 126 ( 2: 410 12.e3 15. Ege MJ, Mayer M, Normand AC, Genuneit J, Cookson WO, Braun-Fahrländer C, Heederik D, Piarroux R, von Mutius E; GABRIELA Transregio 22 Study Group. Exposure to Environmental Microorganisms and Childhood Asthma. N Engl J Med 2011; 364: 701 9. 16. Strachan DP. Hay fever, hygiene, and household size.. BMJ 1989; 299(6710): 1259 60. 17. Rook GA. 99th Dahlem Conference on Infection, Inflammation and Chronic Inflammatory Disorders: Darwinian medicine and the «hygiene» or old friends hypothesis. Clin Exp Immunol. 2010; 160(1): 70 9. 18. Adlerberth I, Wold AE. Establishment of the gut microbiota in Western infants. Acta Paediatr 2009, 98: 229 38. 19. Roponen M, Yerkovich ST, Hollams E, Sly PD, Holt PG, Upham JW. Toll-like receptor 7 function is reduced in adolescents with asthma. Eur Respir J 2010; 35: 64 71 20. Kalliomäki M, Salminen S, Arvilommi H, Kero P, Koskinen P, Isolauri E. Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2001; 357(9262): 1076. 21. Santiago HC, Bennuru S, Boyd A, Eberhard M, Nutman TB. Structural and immunologic cross-reactivity among filarial and mite tropomyosin: Implications for the hygiene hypothesis. J Allergy Clin Immunol 2011; 127: 479 86. 22. James R, Commins SP, Kelly SA, Pochan SL, Workman LJ, Mullins RJ, Platts-Mills A-E. Further Evidence For Tick Bites As A Cause Of The IgE Responses To Alpha-gal That Underlie A Major Increased In Delayed Anaphylaxis To Meat. J Allergy Clin Immunol. 2011; 127 (2), p AB243. allergi i prakxsis 2/2011 11