Metabol komorbiditet hos obesa kvinnor jämfört med män före gastric-bypassoperation

UPPSALA UNIVERSITET Läkarprogrammet Självständigt arbete, 30 hp HT 2012- VT 2013 Metabol komorbiditet hos obesa kvinnor jämfört med män före gastric-bypassoperation finns det några skillnader? Handledare: Joanna Uddén-Hemmingsson, medicine doktor och överläkare vid Capio St Görans sjukhus, Stockholm

ABSTRACT Metabolic co-morbidities in obese women compared to men before gastric bypass surgery are there any differences? Background The prevalence of obesity in Sweden is equal between women and men but despite that fact, more than 75% who are treated with bariatric surgery are women and there is no explanation to the huge difference. Research on metabolic co-morbidities before gastric bypass surgery, breakdown by sex, is sparse. Aims Characterize metabolic co-morbidities in obese women compared to men before gastric bypass surgery. Methods We have conducted a retrospective journal study which included all patients who had undergone gastric bypass surgery between 2006-03-23 and 2012-12-17 at Capio St. Görans Hospital, Stockholm. The baseline data, regarding their metabolic state, included comorbidities and laboratory assessments before surgery. Results 1206 patients were included in the study, 78% women and 22% men. On average women were three years younger than men and had a slightly lower mean BMI (42.57 kg/m2 versus 42.93kg/m2). The metabolic syndrome was the most common metabolic co-morbidity in both sexes (67% and 82%). Men were more likely to suffer from all metabolic co-morbidities, included in this study, compared to women. Of those included in the study 25% of the women and 8% of the men had no metabolic co-morbidities before gastric bypass surgery. Conclusion Women undergoing gastric bypass are younger and, in a metabolic aspect, healthier than men. This might illustrate that women are more prone to consult health-care professionals to be treated for obesity earlier in the course of the disease. 2

SAMMANFATTNING Metabol komorbiditet hos obesa kvinnor och män före gastric bypass-operation finns det några skillnader? Bakgrund Komorbiditet (samsjuklighet) hos obesa (feta) kvinnor och obesa män är vanligt och är ett väl studerat område. Samsjukligheten ökar i förhållande till Body Mass Index hos kvinnor och män men att samsjuklighet och mortalitet uppträder tio år tidigare i den obesa manliga populationen. I Sverige utförs cirka 75 % av överviktskirurgin på kvinnor trots att förekomsten av fetma är samma hos vuxna kvinnor och män. Det finns ingen uppenbar förklaringen till denna stora diskrepans. Tidigare baslinjestudier, före överviktskirurgi, inriktar sig främst på utbildningsnivå, socioekonmisk situation, livskvalitet och psykiatrisk komorbiditet. Det finns sparsamt med studier gällande den metabola samsjukligheten uppdelat i kön. Syfte Karaktärisera den metabola komorbiditeten hos kvinnor jämfört med män före gastric bypass-operation. Metod En retrospektiv studie där alla patienter som genomgick gastric bypass-operation mellan 2006-03-23 och 2012-12-17 på Capio St. Görans Sjukhus, Stockholm inkluderades. Insamling av baselinjedata angående patienternas metabola hälsa och laboratorievärden, före kirurgi, hämtades från patienternas journaler. Resultat 1206 patienter deltog i studien, 78 % kvinnor och 22% män. Kvinnorna var i medeltal tre år yngre än männen och hade något lägre medel-bmi (42.57 kg/m2 versus 42.93kg/m2). Metabola syndromet var den vanligaste metabola samsjukligheten hos båda könen. Män var, procentuellt, sjukare i alla undersökta metabola parametrar i den här studien jämfört med kvinnor. Av de som genomgick kirurgi uppvisade 25 % av kvinnorna och 8% av männen ingen metabol samsjuklighet. Slutsats Kvinnor som genomgår gastric bypass-operation är yngre och, ur en metabol aspekt, friskare än män. Är kvinnor mer benägna att söka vård för sin övervikt tidigare i sjukdomsförloppet än män? 3

INNEHÅLLSFÖRTECKNING 1. INTRODUKTION 5 1.1 Bakgrund.. 5 1.2 Definition av övervikt och obesitas. 5 1.3 Gastric bypass-operation..... 6 1.4 Obesitas och samsjuklighet...... 7 1.4.1 Prediabetes 7 1.4.2 Diabetes mellitus typ 2. 8 1.4.3 Leverpåverkan.. 8 1.4.4 Obstruktivt sömnapnésyndrom 9 1.4.5 Metabolt syndrom 9 1.4.6 Dyslipidemi 10 1.4.7 Hypertension... 10 2. SYFTE 11 2.1 Centrala frågeställningar.. 11 3. METOD.. 12 3.1 Procedur... 12 3.2 Studiepopulation.. 12 3.3 Journalgranskning 12 3.4 Forskningsetiskt övervägande. 13 3.5 Statistik 13 3.6 Definition av samsjuklighet i studien.. 13 4. RESULTAT... 14 5. DISKUSSION 15 6. SLUTSATS.... 16 7. REFERENSER.. 17 8. TABELLER OCH DIAGRAM 24 4

1. INTRODUKTION 1.1 Bakgrund Övervikt och fetma påverkar hälsa och livskvalitet negativt och är ett växande problem i Sverige och i en stor del av den övriga världen. De senaste 20 åren har antalet överviktiga nästintill dubblerats i Sverige. (1) 2010 var cirka en tredjedel av kvinnorna mellan 16-84 år överviktiga medan motsvarande siffra hos männen nästan varannan. 14 % av kvinnorna respektive männen led samma år av fetma. (2) Med så höga siffror är fetma per definition en folksjukdom och dessutom en av de vanligaste i vårt land. (3) Konsekvenserna av övervikt och fetma är allvarliga. Risken för metabola följdtillstånd som till exempel diabetes mellitus (DM) typ 2, hypertension och kardiovaskulära sjukdomar finns beskrivna. (4) Dessutom är den relativa mortalitetsrisken i förhållande till normalviktiga patienter, oberoende av dödsorsak, ökad hos obesa patienter. (5) För att undvika följdsjukdomar och senkomplikationer till följd av övervikt rekommenderas patienterna viktreduktion genom livsstilsförändringar, med hjälp av läkemedel eller kirurgi. År 2011 genomfördes 8600 obesitaskirurgiska operationer i Sverige, varav mer än 75 % av patienterna var kvinnor. (6) Detta trots att det är lika vanligt med obesa kvinnor som obesa män i Sverige (2), att den metabola samsjukligheten och mortaliteten ökar i förhållande till BMI hos både kvinnor och män (4) och att männen i förhållande till ålder blir tidigare sjuka av sin övervikt, främst vad det gäller kardiovaskulär sjukdom. (7) 1.2 Definition av övervikt och obesitas Obesitas innebär överskott av kroppsfett. (8) Traditionellt använder man sig av Body Mass Index (BMI=kg/m2) som ett indirekt mått på ökad obesitasrelaterad sjukdomsrisk. World Health Organisation (WHO) har graderat sjukdomsriskerna/komplikationsriskerna enligt tabell 1.(9) BMI (kg/m2) Klassifikation Komplikationsrisk < 18,5 Undervikt - 18,5-24,9 Normalvikt Referens 25,0-29,9 Övervikt Något ökad 30,0-34,9 Fetma (grad I) Ökad 35,0-39,9 Svår fetma (grad II) Uttalad 40 Extrem fetma (grad III) Mycket stor Sjukdoms- och komplikationsrisker med ökat BMI. Klassifikation enligt WHO. 5

Fördelen med BMI är att det är en lätt metod att använda och att måttet på populationsnivå motsvarar riskerna väl. På individnivå har måttet dock begränsningar. BMI tar till exempel inte hänsyn till överviktens fördelning (9), kroppssammansättningen av muskler och fett, äldres (> 65år) kroppssammansättning (10) eller etnicitet (11) vilket har lett till att man har ifrågasatt om BMI är bästa riskpredikatorn för samsjuklighet. (12) (13) Istället har bland annat midjeomfång, midja-höftratio och midja-längdratio föreslagits som möjliga sätt att förutspå risken för samsjuklighet vid övervikt och fetma. En översiktsartikel från 2010 av Huxley et al visade att diabetesprevalensen var starkt korrelerad med midjemåttet medan vid hypertension och dyslipidemi var BMI och midjemått lika användbara. Vid riskuppskattning gällande kardiovaskulär sjukdom är resultaten från studier inte konsekventa och man kunde inte dra en slutsats vilken metod som är den bästa. (13) Ett nytt förslag för att uppskatta mortalitetsrisk hos överviktiga individer är Edmonton obesity staging system (EOSS) som inte ingick i reviewartikeln ovan. På grund av BMIs uppenbara brister föreslog Padwal et al att EOSS fungera som ett komplement för individer men BMI > 25 kg/m2. Vid bedömning ska man hänsyn till om funktionsnedsättning och metabol komorbiditet föreligger till följd av övervikten och gradera denna från ett femgradigt klassifikationssystem. Ökad poäng i klassifikationssystemet visade sig vara en stark prediktor för ökad mortalitetsrisk. Studien var en retrospektiv analys av befintlig data och en del uppgifter byggde på patientens egna uppgifter. På grund av studiens design och att den endast tar hänsyn till mortalitetsrisk behövs ytterligare utvärdering av systemet innan det tas i bruk.(14) Idag finns det inte ett enskilt mått som anses vara en överlägsen riskprediktor för samsjuklighet och mortalitet vid övervikt och fetma avseende båda könen, olika åldrar och etniciteter. Fortsättningsvis används BMI som mått på obesitasrelaterad sjukdomsrisk vid ställningstagande för gastric bypass-operation. 1.3 Gastric bypasskirurgi Gastric bypass-operation (GBP) är den överlägset vanligaste metoden vid överviktskirurgi i Sverige (6) och utförs framförallt med laparoskopisk teknik. Metoden innebär att ventrikeln förminskas till en 4 x 3 centimeter stor ficka som sedan ansluts till jejunum. Man kopplar bort resterande del av ventrikeln och första delen av tunntarmen. Detta leder till snabbare mättnadskänsla och minskat upptag av näringsämnen.(15) För att genomgå GBP måste man, förutom en avvägning mellan risk och nytta, också uppfylla följande kriterier (kriterierna skiljer sig något i olika landsting(16)): 6

Äldre än 18 år BMI >35 kg/m2 och komorbiditet eller BMI > 40 Dokumenterad viktreduktion tidigare i livet Väl införstådd avseende ingreppets innebörd och konsekvenser Avsaknad av uttalad ätstörning Psykisk stabilitet GBP har visat goda resultat i form av bestående viktnedgång(17), blodtryckssänkning(18), minskade symtom av obstruktivt sömnapnésyndrom(19), förbättrad glukoskontroll, tillfrisknande från DM typ 2 (17) och lägre total mortalitet (20). Det finns ingen konsensus hur levern påverkas efter en GBP. (21) 1.4 Obesitas och metabol samsjuklighet 1.4.1 Prediabetes Prediabetes (intermediär hyperglykemi) innebär fasteblodglukos som är högre än normalt men samtidigt lägre än gränsen för att diagnosticera diabetes. American Diabetes Associations (ADAs) definition på prediabetes är fasteplasmagluskos (FPG) 5,6 6,9 mmol/l eller HbA1C 5,7 6,4 % eller impaired glucose tolerance test (IGT) som FPG-koncentration på <7,0 mmol/l och plasmaglukoskoncentration på 7,8 och <11,1 mmol/l uppmätt två timmar efter ett 75g glukostoleranstest. Prediabetes kallas också av ADA för högrisktillstånd för utveckling av diabetes eftersom 5-10% av de med diagnosen utvecklar DM typ 2 inom det närmaste året, vilket innebär ett stort antal individer då prevalensen för prediabetes beräknas till 470 miljoner individer i världen 2030. (22) Studier har visat att ökade nivåer av fasteplasmaglukos (FPG) leder till ökad risk att utveckla DM typ 2. (23) Prediabetes tillsammans med högt BMI, hypertension och/eller höga lipider ökar risken ytterligare för att utveckla DM typ 2 medan kön inte förefaller ha någon betydelse. (23) (24) Förutom risken att utveckla DM typ 2 finns det studier som visar samband mellan prediabetes och tidiga former av nefropati, kronisk njursjukdom, diabetesneuropati, diabetesretinopati och kardiovaskulär sjukdom. (22) 7

( ( 1.4.2 Diabetes mellitus typ 2 För att diagnostisera diabetes krävs det att patienten uppvisar klassiska symtom på diabetes eller har tecken på diabeteskomplikationer och uppvisar ett förhöjt FPG 7,0mmol/L). Saknas symtom krävs två förhöjda FPG 7,0mmol/L) eller icke-fastande venösa fasteplasmaglukosvärden 11.1. Diagnosen kan också ställas genom ett oralt glukostest, (OGTT) då slumpmässiga glukosvärden inte är konklusiva. (25) Obesitas, främst abdominal, är den största riskfaktorn för insulinresistens och DM typ 2 och risken ökar exponentiellt då BMI överstiger 25kg/m2.(26) I takt med att befolkningen ökar i vikt ökar prevalensen för diabetes typ 2 (27) och i Sverige uppskattas den idag vara 2,5-4,5 % (28). Cirka 90 % av typ 2-diabetikerna är obesa (29) men långt ifrån alla obesa individer utvecklar DM typ 2 (27). Prevalensen är dock 2-8 gånger högre hos överviktiga jämfört med normalviktiga personer, 10-40 gånger större vid BMI >30 och 40- faldig ökad risk vid BMI >35. Vid BMI 30-35 är risken att utveckla DM typ 2 20-faldig hos kvinnor jämfört med normalviktiga individer medan männen bara har en 10-faldig riskökning.(26) Komplikationer till DM typ 2 är bland annat retinopati, nefropati, neuropati, sexuell dysfunktion, kardiovaskulär sjukdom och ökad mortalitet. (30) Hos kvinnor med DM är den risken att utveckla kardiovaskulär sjukdom 3-7 gånger ökad jämfört med ickediabetiker medan den är 2-4 gånger större hos män.(31) 1.4.3 Leverpåverkan I årtionden har man vetat att det inte bara är överkonsumtion av alkohol som leder till leversteatos (32) och idag anses insulinresistens vara en minst lika vanlig orsak (33). Leverförfettning orsakad av andra orsaker än alkohol kallas med ett gemensamt namn ickealkoholorsakad fettleversjukdom (non-alcoholic fatty liver disease [NAFLD]) och innebär ett spektrum av metabola fettleversjukdomar från benign steatos till icke-alkoholorsakad steatohepatit (non-alcoholic steatohepatitis [NASH]), fettinfiltrationer med olika grader av inflammation, fibros och nekros, till cirrhos. Termen NAFLD används främst när histologin inte är undersökt. För att ställa en specificerad diagnos behövs bilddiagnostik och/eller biopsi då det har visat sig att varken stegrat alaninaminotransferas (ALAT) eller gammaglutamyltranspeptidas (GGT) är tillräckligt starka markörer. Det finns betydligt fler som har NAFLD jämfört med de som påvisar stegrade leverenzymer. (34) Dessutom korrelerar ALAT-värderna inte med allvarlighetsgraden av NAFLD och normala värden innebär inte att man utesluta avancerad fibros eller cirrhos.(34) (35) 8

Obesa patienter med NAFLD har större risk att utveckla prediabetes och DM typ 2 än obesa patienter utan NAFLD. (36) (37) Utveckling till NASH är dessutom vanligare hos obesa individer med DM typ 2. (38) Trots det behöver inte heller DM typ 2-patienterna (med flera andra riskfaktorer) för NAFLD ha förhöjda leverenzymerna. I en studie av Leite et al från 2011 på 96 DM typ 2-patienter hade endast 16 % stegrade leverenzymer trots att 76-78% hade NASH vid leverbiopsi.(39) Dessutom har obesa patienter med diabetes nästan 100 % åtminstone mild steatos på biopsi. (40) Prevalensen av icke-alkoholorsakad fettlever ökar i takt med att övervikt och obesitas ökar.(33) Förekomsten är svårvärderad och svårtolkad då metoderna för att påvisa sjukdomen varierar. En uppskattning är 10-24% i den allmänna populationen (41) medan den är upp till 4.6 gånger större hos obesa individer. (42) Vid obduktion har det visat sig att ca 75 % av obesa patienter har NAFLD och 20 % av har NASH.(43) Prevalensen är högre hos vita, obesa män än vita, obesa kvinnor. (37) 1.4.4 Obstruktivt sömnapnésyndrom Obstruktiv sömnapnésyndrom (OSA) karaktäriseras av ett upphörande av luftflöde under minst 10 sekunder orsakat av kollaps av de övre luftvägarna.(44) Under apnén utvecklas en hypoxi som avslutas med ett kort uppvaknande och återetablering av ett normalt luftflöde vilket kan upprepas många gånger under en natt vilket leder till påtagligt störd sömn, dagtrötthet och koncentrationssvårigheter.(45) I en överviktig patientgrupp är symtom på OSA betydligt vanligare än hos normalbefolkningen. Män med BMI >40 uppvisar det vanligaste symtomet på OSA, snarkningar, tre gånger så ofta som normalviktiga individer. 75 % av patienterna med OSA är måttligt till kraftig överviktiga och BMI har visat sig vara en av de främsta riskfaktorerna för OSA. (46) OSA är förenat med ökad risk för morbiditet och mortalitet.(47) I tidigare studier uppskattas förhållandet mellan män och kvinnor till 8-10:1 men kvinnorna är troligen kraftigt underdiagnosticerade på grund av atypiska symtom. (48) 1.4.5 Metabola syndromet Metabola syndromet (MeS) är en grupp riskfaktorer som tillsammans kan värdera om det föreligger en ökad risk för framförallt hjärt-kärlsjukdomar men också DM typ 2. (49) (50) Det finns flera definitioner av MeS men gemensamt har de fyra grundkomponter: bukfetma, dyslipidemi, insulinresistens och hypertoni.(51) The National Cholesterol Education Program s Adult Treatment Panel III reports (ATP III) definition, är den definition som används flitigast i studier. Tre av fem av de listade punkterna ska ingå för diagnos. (52) 9

1. Bukfetma (män > 102 centimeter och kvinnor > 88 centimeter i midjeomfång) 2. Förhöjda triglyceridnivåer. Triglycerider > 1.7 mmol/l. 3. Sänkt High Density Lipoprotein (HDL). HDL < 1.03 mmol/l hos män och 1.29 mmol/l hos kvinnor. 4. Förhöjt blodtryck systoliskt > 130 mm Hg eller diastoliskt > 85 mm Hg eller behandling mot hypertoni. 5. Förhöjt plasmafasteglukos. Fasteplasmaglukos > 5.6 mmol/l eller diagnosticerad diabetes typ 2. Det går inte att dra några slutsatser från litteraturen om det metabola syndromet är en starkare prediktor för framtida sjukdom hos kvinnor eller män. 1.4.6 Dyslipidemi. Obesitasrelaterad dyslipidemi (blodfettsrubbningar) kännetecknas av stegrade triglyceridernivåer, LDL-nivåer och låga HDL-nivåer och är en följd av insulinresistens.(53) Vilka målnivåer man ska eftersträva beror på övriga riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom. (54) Av de ingående komponenterna i det metabola syndromet är dyslipidemi den ledande riskfaktorn för kranskärlssjukdom enligt en studie gjord i USA 2003. Graden av dyslipidemi speglar dessutom risken för hjärtsjukdom. (55) Kvinnor når högre nivåer av kolesterol efter 50 år jämfört med män och sänker HDL-nivåerna efter menopaus. (56) 1.4.7 Hypertension Hypertension definieras som blodtryck över 140/90 hos icke-diabetiker och över 130/80 hos diabetiker, uppmätt vid flera tillfällen. (57) Ökad kroppsvikt leder till en ökad risk för hypertension hos såväl män som kvinnor. (58) (59) Män diagnostiseras med hypertension vid en tidigare ålder jämför med kvinnor. (60) Relationen mellan insulinresistens och hypertension är väletablerad (61) och beror av att insulin normalt är en vasodilatator (62) och har sekundära effekter på natriumreabsorptionen i njurarna.(63) Vid insulinresistens saknas den vadodilataterande effekten och dessutom har fria fettsyror en vasokontraherade effekt och blodtrycket ökar således. (64) Dessutom är natriumabsoprtionen ytterligare ökad hos vita män och kvinnor som har metabolt syndrom. (65) 10

2. SYFTE Syftet med studien har varit att karaktärisera den patientgrupp som genomgår gastric bypasskirurgi vid Obesitascentrum, Capio St. Görans sjukhus med avseende på kön, ålder och fetmarelaterad komorbiditet. Komorbiditeten har begränsats till prediabetes, DM typ 2, hypertoni, dyslipidemi, metabolt syndrom, hjärt-kärlsjukdom, obstruktivt sömnapnésyndrom och leverpåverkan. Denna grupp av komorbiditet kommer ingå i begreppet metabol komorbiditet. Tidigare studier har beskrivit hög förekomst av metabol komorbiditet vid övervikt och fetma. Studierna är främst gjorda på antingen kvinnor eller män, i en samlad grupp som inkluderar både kvinnor och män eller inom särskilda populationer/etniciteter. Baselinjestudier, före gastric bypass, har beskrivit utbildningsnivå, socioekonomisk situation och psykiatrisk samsjuklighet. I vår vetskap finns det inga studier som beskriver varför andelen kvinnor och män skiljer sig åt gällande gastric bypassoperationer. Scandinavian Obesity surgery registry (SOReg), som för statistik över operationer och dess utfall hänvisar till att det skulle kunna bero på att social stigmatisering kring övervikt och fetma påverkar kvinnor starkare än män. Någon vetenskaplig källa till detta påstående finns inte. Den här studien har inte till syfte att svara på varför andelarna skiljer sig utan snarare besvara om det, ur en metabol aspekt, finns skillnader mellan kvinnor och män som opererar sig. 2.1 Centrala frågeställningar 1) Hur ser könsfördelningen ut hos patienter som genomgår gastric bypassoperation i den här studien? 2) Patienternas åldersfördelning? 3) På vilket sätt är patienterna metabolt påverkade som följd av sin fetma? 4) Skiljer sig samsjukligheten mellan könen? 5) Hur stor andel av patienterna har ingen metabol komorbiditet? 6) Mellan BMI 35-39,9 ska samsjuklighet förekomma för att få genomgå GBP. Hur många har metabol samsjuklighet, och skiljer det sig mellan kvinnor och män? 11

3. METOD 3.1 Procedur Samtliga patienter har remitterats till Obesitascentrum, Capio St. Görans sjukhus. Patienterna har inför sin gastric bypassoperation varit på ett informationsmöte i grupp och träffar därefter en kirurg och i vissa fall dessutom en internmedicinare för ställningstagande till operation. Patienterna träffar också en dietist och vid behov sjuksköterska och kurator. I samband med det första läkarbesöket har patienterna lämnat fasteblodprov. De patienter som har lämnat blodprov vid flera tillfällen, har det prov som legat till grund för godkännande av kirurgi använts som underlag i studien. Tiden från möte med läkare till operation har varierat till följd av en rad faktorer såsom osäkerhet hos patienter, semesterperioder på sjukhuset, icke uppfyllda kriterier för operation samt preoperativ behandling eller utredning. Inför mötet med läkare har patienterna fått fylla i ett medicinskt frågeformulär som sedan har legat till grund för läkarsamtalet och för detta arbete. 3.2 Studiepopulation 1335 patienter har opererats med gastric bypass under perioden 2006-03-23 till och med 2012-12-17 vid Obesitascentrum, Capio St. Görans sjukhus, Stockholm. Studien inkluderar både kvinnor och män, olika etniciteter och boende i framförallt Stockholm med omnejd men också utomlänspatienter. Samtliga patienter har dels tackat ja till att ingå i St.Görans egen registrering över gastric bypassoperationer och i kvalitetsregistret SOReg. Därmed har de därmed givit sin tillåtelse till att sjukhuset använder uppgifter före och efter genomgången kirurgi för forskning och kvalitetshöjning. Inklusionskriterna för patienterna i studiepopulationen har varit samma som inklusionskriterierna för att få genomgå gastric bypass (se 1.3 Gastric bypass). Av de 1335 patienterna exkluderades 124 patienter (9 %) på grund av ofullständiga laboratorievärden (hemolys i provrör, ej inscannade dokument vid provtagning på annan ort, ej efterföljda rutiner) eller ofullständig dokumentation i journalsystemet. Ytterligare tre patienter exkluderades på grund av tidigare alkoholmissbruk och två patienter på grund av hepatit C-infektion, då dessa patienter kunde ha påverkade levervärden på grund av annan orsak än NAFLD. Totalt medverkade 1206 patienter i studien. 3.3 Journalgranskning För att kunna svara på frågeställningarna har journaler granskats retrospektivt. Vid granskningen registrerades patientens kön, ålder, BMI, midjeomfång, blodtryck, läkemedel 12

(lipidsänkande läkemedel och antihypertensiva läkemedel) tidigare sjukdomar (diagnostiserad leversjukdom, hjärt-kärlsjukdom, obstruktivt sömnapnésyndrom, diabetes mellitus typ 1, diabetes mellitus typ 2, tidigare alkoholmissbruk). Data har hämtats ur relevanta journalanteckningar. Patienternas metabola variabler, fastande; ALAT, kolesterol, triglycerider, HDL, LDL och blodglukos har också registrerats. Samtliga labdata har hämtats ur patientjournalens lablistor. 3.4 Forskningsetiskt övervägande Studien har godkänts av Carl-Eric Leijonmarck, ansvarig överläkare, sektionschef och docent vid Obesitascentrum på Capio St. Görans sjukhus. Alla studiedeltagare har blivit informerade och tillfrågade om deras journaler får användas i samband med forskning dels inom den aktuella kliniken (Obesitascentrum) och dels i kvalitetsregistret SoReg. Studien är en baslinjestudie och ska kunna ligga till underlag för kvalitetsutveckling. De har haft rättighteten att när som helst avbryta sitt deltagande samt ta del av de uppgifter som finns i systemet. All materialhantering har behandlats under sekretesslagen. 3.5 Statistik Studien beskriver den metabola samsjukligheten hos obesa kvinnor jämfört med män med deskriptiv statistik. Då ingen statistiker har funnits att tillgå används absoluta procenttal utan signifikansberäkning. 3.6 Definitioner för samsjuklighet i studien Prediabetes: I studien används endast FPG (5,6-6,9), enligt ADA, som definition på prediabetes, då detta värde är det enda som är taget på hela patientgruppen. Diabetes Mellitus typ 2: Diagnostiserad DM typ 2, med eller utan läkemedelbehandling. Hypertension: Hypertension som behandlas med antihypertensiva läkemedel. Dyslipidemi: Behandling med lipidsänkande läkemedel. Leverpåverkan: ALAT-nivåer över referensvärden. Kvinnor >0,76, män >1,2 13

Kranskärlssjukdomsjukdom: Tidigare diagnostiserad kranskärlssjukdom, verifierad i journalhandlingar eller självrapporterad av patienten. Metabolt syndrom: Enligt The National Cholesterol Education Program s Adult Treatment Panel III reports. Om patienterna står på lipidsänkande läkemedel räknas det som en av fem punkter. Ingen metabol komorbiditet: Patienten har inte prediabetes, DM typ 2, hypertension, dyslipidemi, kranskärlssjukdom eller metabolt syndrom. Förhöjda levervärden ingår inte eftersom det inte, i den här studien, går att veta vad det beror på. 4. RESULTAT Under perioden 2006-03-23 till och med 2012-12-17 har 1335 patienter genomgått gastric bypass-operation på Obesitascentrum, Capio St. Görans sjukhus, Stockholm. Av dem inkluderades 1206 stycken i studien. Majoriteten av patienterna var kvinnor, 78 % (942 stycken), och 22 % (264 stycken) var män. Medelåldern hos kvinnorna var lägre jämfört med männen, 40,8 år (19-66 år, SD±10) jämfört med 43,7 år (19-67år, SD±10). Medel-BMI hos kvinnorna var marginellt lägre än hos männen, 42,47 kg/m2 (SD±4.9) jämfört med 42,93 kg/m2 (SD±4,8). Tabell 1. Hos både kvinnor och män är det vanligaste att man genomgår kirurgi i åldern 40-49 år och vid BMI 40-44,9 kg/m2. Diagram 1 och 2. Hos kvinnorna var metabolt syndrom (67 %), prediabetes (38 %) och hypertension (27 %) mest frekvent. Även hos männen var metabola syndromet vanligast (82 %) följt av hypertension (43 %) och prediabetes (39 %). Tabell 2. I alla de studerade parametrar (prediabetes, DM typ 2, metabolt syndrom, kranskärlssjukdom, obstruktivt sömnapnésyndrom, hypertension, dyslipidemi och leverpåverkan) var männen, räknat i procent, till högre grad påverkade/sjuka. De var mer än dubbelt så vanligt att männen hade utvecklat DM typ 2, obstruktivt sömnapnésyndrom och haft diagnosticerad kranskärlssjukdom i någon form jämfört med kvinnorna. Gällande prediabetes och dyslipidemi sågs inga större skillnader. Tabell 2. Totalt hade 21 % (n=258) av patienterna ingen metabol komorbiditet, utifrån våra definitioner. (Tabell 2) Kvinnorna representerade mer än 90% av de metabolt friska patienterna. I den gruppen var medelåldern 36 år (19-66år, SD± 9), medel-bmi 42,1 kg/m2 och medelmidjemåttet 119 cm. 20 av totalt 264 män var metabolt friska. Medelåldern i denna 14

grupp var 37 år (20-58år, SD±11), medel-bmi 42.5 kg/m2 och medelmidjemåttet 135 cm. Medelåldern, medel-bmi och medelmidjemåttet var således lägre hos både kvinnorna och männen i förhållande till hela studiepopulationen. Tabell 3. Hos patienter med BMI < 40,0 (n=385) var 81 % kvinnor och 19% män. I denna grupp var metabolt syndromet (69%) vanligast, följt av prediabetes (30%) och hypertension (29%). 23 % (n=87) uppvisade ingen metabol samsjuklighet. Även i denna kategori uppvisar männen mer komorbiditet i samtliga parametrar. Tabell 4. 5. DISKUSSION Vi känner inte till några tidigare studier som beskriver skillnaden i metabol komorbiditet hos kvinnor och män som ska genomgå gastric bypass-operation till följd av övervikt. Precis som förväntat och som tidigare studier beskriver innebär obesitas hög frekvens av metabol komorbiditet. I studiepopulationen som ska genomgå gastric bypass är männen, ur ett metabolt perspektiv, sjukare än kvinnorna, trots likvärdiga medel-bmi hos könen. Den här studien har haft som syfte att karaktärisera den metabola komorbiditeten hos obesa patienter som ska genomgår gastric bypassoperation. Som underlag har alla patienter som opererats med gastric bypass på Capio St. Göran, Stockholm, under de senaste sex åren använts för att kunna svara på studiens frågeställningar. Medelålder, medel- BMI och förhållandet mellan andelen kvinnor och män som genomgått kirurgi är överraskande lik hur det ser ut i övriga Sverige. (6). Man bör därför kunna anta att den här studiens resultat stämmer överrens med den övriga patientgruppen som genomgått gastric bypass-operation i Sverige. Prevalensen prediabetes var dock liknande hos kvinnor jämfört med män (38% och 39%). Vi har inte funnit några studier som beskriver könsfördelningen av prediabetes hos normalpopulationen. Prevalensen av DM typ 2 var dock mer än dubbelt så vanligt hos män jämfört med kvinnor i vår studiepopulation trots att tidigare studier visar att kvinnor är mer benägna att utveckla DM typ 2 i förhållande till ökat BMI. (26) Tidigare studier beskriver också att män utvecklar hypertension, dyslipidemi och kardiovaskulär sjukdom tidigare än kvinnor vilket kan förklara att det är vanligare hos män i den här studiepopulationen. (7) (55) (60) Den femtedel av studiepopulationen som inte uppvisade inte någon metabol samsjuklighet bestod över 90% av kvinnor. Man kan spekulera i flera möjliga orsaker till att männen i den här studiepopulationen uppvisar högre frekvens av komorbiditet 1) Kvinnor blir senare sjuka till följd av sin övervikt och har därför hunnit söka tidigare i sjukdomsförloppet, medan de fortfarande är metabolt friska? 2) Kvinnor är 15

underdiagnostiserade vad det gäller komorbiditet vid obesitas? 3) Orsaken till varför man söker vård för sin obesitas är bara delvis förklarat av metabol sjuklighet. Kanske annan komorbiditet såsom ledvärk, psykiatrisk komorbiditet, ofrivillig barnlöshet och samhällets (och vårdpersonals) stigmatisering av ideala kroppsutseenden med mera är det egentliga svaret? Med studiens design kan man anta att prevalensen av de undersökta faktorerna är en underdrift av verkligheten. Till exempel testades prevalensen av prediabetes bara på ett av tre möjliga sätt genom fasteblodsocker (se tidigare avsnitt 1.4.1). Undersökning av OSA genomfördes bara hos de som hade uppenbara symtom och boarderlinehypertension fick följas upp på husläkarmottagning, och patienten själv var ansvarig för att detta genomfördes. Trots trolig underdiagnostik uppvisar patienterna hög prevalens av komorbiditet. 14 % av individerna i studiepopulationen DM typ 2, 11% av kvinnorna och 24 % av männen. 27% av alla deltagarna medicinerades med antihypertensiva läkemedel (43% av männen!) och 12% hade behandling för sömnapnésyndrom (26% av männen!) trots att medelåldern bara var strax över 40 år och i princip hela studiepopulationen är under pensionsålder. I enighet med tidigare studier (30) kan vi inte avgöra om NAFLD föreligger. Vi ser dock att 18% av studiepopulationen har stegrade levervärden, vilket skulle kunna tyda på en NAFLD-lever till följd av obesitas. Studien har en del svagheter. Den saknar uträkningar med statistisk signifikans. Den är av retrospektiv design vilket innebär svagheter och felkällor som följer med denna. Tolkningen av resultatet bör således göras med försiktighet. Dessutom kan det vara svårt att utifrån journaltext bedöma om samsjuklighet föreligger då en del anteckningar hänvisar till tidigare journalanteckningar eller att anteckningarna inte negerar när något inte föreligger (till exempel tidigare överkonsumtion av alkohol) betyder det att det inte har förekommit eller har läkaren inte frågat patienten? 6. SLUTSATS Kvinnor som genomgår gastric bypass-operation är i genomsnitt tre år yngre än männen medan medel-bmi är jämförbart mellan könen. Männen ter sig metabolt sjukare i alla undersökta parametrar. Prevalensen prediabetes är den parameter som är mest lik om man jämför könen, 38% versus 39%, men fler män hade utvecklat manifest DM typ 2. 25% av kvinnorna och 8% av männen uppvisade ingen metabol komorbiditet. Man kan således anta att kvinnor och män söker vård för sin obesitas av olika anledningar. Är det till och med så att kvinnor söker vård tidigare i sjukdomsförloppet än män? 16

7. REFERENSER 1. Britton M, Ränzlöv E, Östman J. Förebyggande åtgärder mot fetma. SBU. 2005. S. 13 2. Levnadsvanor lägesrapport 2010. Statens folkhälsoinstitut. http://www.fhi.se/pagefiles/10796/a2010-13-levnadsvanor-lagesrapport-2010.pdf. Nationella folkhälsoenkäten. 2010. 3. Melin I, Obesitas behandling med KBT-inriktigt, I. Lund. Studentlitteratur. 2001, sida 16. 4. Willet WC, Dietz WH, Colditz BA. Guidelines for Healthy Weight. N Engl J Med. 1999;341(6):427-434. 5. Flegal KM, Kit BK, Orpana H, Graubard BI. Association of All-Cause mortality with overweight and obesity using standard body mass index categories: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2013;309(1):71-82. 6. SoReg årsrapport 2011. www.ucr.uu.se/soreg. Scandinavian Obesity Surgery Registry. 2012-12-12 7. Sans S, Puigdefábregas A, Paluzie G. et al Increasing trends of acute myocardial infarction in Spain: the MONICA Catalonia study. Eur Heart J 2005. 26505 515.515. 8. Pi-Sunyer FX. Obesity: criteria and classification. Proceedings of the Nutrion Society, 2000;59:505-509 9. Läkemedelsverket. Läkemedelsboken 2011-2012. Sida 194. 10. Rimm EB, Stampfer MJ, Giovannucci E, Ascherio A, Spiegelman D, Colditz GA, et al. Body size and fat distribution as predictors of coronary heart disease among middleaged and older US men. Am J Epidemiol 1995;141(12):1117-27 17

11. WHO. Appropriare body-mass index for Asian populations and its implications for policy and intervention strategies. The Lancet 2004;363(9403):902. 12. Uddén-Hemmingsson J, Rössner S. BMI och midja för snäva mått. Läkartidningen. 2011;108(50):2662-2663. 13. Huxley R, Mendis S, Zheleznyakov E, Reddy S, Chan J. Body mass index, waist circumference and waist:hip ratio as predictors of cardiovascular risk a review of the literature. European Journal of Clinical Nutrition. 2010;64(1):16-22. 14. Padwal R, Pajewski N, Allison D, Sharma A. Using the Edmonton obesity staging system to predict mortality in a population-representative cohort of people with overweight and obesity. Canadian Medical Association Journal 2011;183(14):E1059-66 15. Hamberger B, Haglund U. Kir. 7e upplagan. Stockholm. Liber. 2009. S.334 16. Boman L, Lestner E, Norström F, Nationella medicinska indikationer för primär fetmakirurgi och kvalitetskrav på producenter av primär fetmakirurgi. 2011 17. Sjöström L, Lindroos AK, Peltonen M, Torgerson J, Bouchard C, Carlsson B et al. Lifestyle, diabetes and cardiovascular risk factors 10 years after bariatric surgery. N Eng J Med, 2004;351(26): 2683-93 18. Hallersund P, Sjöström L, Olbers T, Lönnroth H, Jacobson P et al. Gastric bypass surgery is followed by lowered blood pressure and increased diuresis long term results from the Swedish obese subjects (SOS) Study, PLoS One. 2012;7(11):e49696 19. Grunstein RR, Stenlöf K, Hedner JA, Peltonen M, Karason K, Sjöström L. Two year reduction in sleep apnea symtoms and associated diabetes incidens after weght loss in severe obesity. Sleep. 2007;6:703-710 20. Marsk R, Näslund E, Freedman J, Tynelius P, Rasmussen F: Bariatric surgery reduces mortality in Swedish men. Br J Surg 2010; 97: 877-83 18

21. Chavez-Tapia NC, Tellez-AvilaFI, Barrientos-Gutierrez T et al, Bariatric surgery for non-alcoholic steatohepatitis in obese patients (Review), Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 1. 22. Tabák A, Herder C, Rathmann W, Brunner E-J, Kivimäki M. Prediabetes: a high-risk state for diabetes development. Lancet. 2012;379(9833):2279-2290 23. Nichols GA, Hillier TA, Brown JB. Normal fasting glucose and risk of type 2 diabetes diagnosis. American Journal of Medicine. 2008;121(6):519-24 24. Tirosh A, Shai I, Tekes-Manova DT, Israeli E, Pereg D, Kochba I, Rudich A. Normal Fasting glucose levels and type 2 diabetes, in young men, N Engl J Med 2005;353:1454-1462 25. Agardh C-D, Berne C. Diabetes, fjärde upplagan. Stockholm. Liber. 2009. s. 20-21 26. Day, C Bailey J. Obesity in the pathogenesis of typ 2 diabetes. British journal of Diabetes and Vascular Disease 2011;11:55-61 27. Robert H. Eckel. Obesity, Mechanism and clinical Management. Philadelphia. Lippincott Williams & Wilkins. 2003, s. 229 28. Agardh C-D, Berne C, Diabetes, fjärde upplagan. Stockholm. Liber. 2009. s. 97 29. Maggio CA, Pi-Sunyer FX. The Prevention and treatment of obesity: application to type 2 diabetes. Diabetes Care 1997;20:744-766 30. Agardh C-D, Berne C, Diabetes, fjärde upplagan, Liber, 2009 31. Shaw L, Redberg R. Coronary disease in women evidence-based diagnosis and treatment. C.P Cannon, Contemporary Cardiology, 1 st edition, Humana press, Totowa, NJ 2003 32. Ludwig J, Viggiano T, McGill D, Oh BJ. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic Experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clinic Proc. 1980;55(7):434-8 19

33. Yki-Järvinen H. Nutritional modulation of nonalcoholic fatty liver disease and insulin resistance: human data. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2010;13(6):709-14. 34. Mofrad P, Contos M, Haque M, Sargeant C, Fisher R, Luketic V et al. Clinical and histologic spectrum of nonalcolholic fatty liver disease associated with normal ALT levels, Hepatology, 2003;37:1286 92 35. Perlemuter G, Bigorgne A, Cassard-Doulcier A-M, Naveau S, Nonalcoholic fatty liver disease: from pathogenesis to patientcare, Nature Clinical Practice, 2007;3:458 69 36. Ortiz-Lopez C, Lomonaco R, Orsak B, Finch J, Chang Z, Kochunov VG et al. Prevalence of prediabetes and diabetes and metabolic profile of patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Diabetes Care april 2012;35(4):873-78 37. Browning JD, Szczepniak LS, Dobbins R, Nuremberg P, Horton JD, Cohen JC et al., Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity. Hepatology, 2004;40:1387 95 38. James OFW, Day CP. Non-alcoholic steatohepatitis: another disease of affluence. Lancet. 1999;353:1634-1636 39. Leite NC, Villela-Nogueira CA, Pannain V, Bottino A, Guilherme F.M, Cardoso C. Histopathological stages of nonalcoholic fatty liver disease in type 2 diabetes: prevalences and correlated factors. Liver International 2011;31(5):700-6 40. Silverman JF, O Brien KF, Long S, Leggett N, Khazanie PG, Pories WJ et al. Liver pathology in morbidly obese patients with and without diabetes. America Journal of Gastroenterology. 1990;85(10):1349 55 41. Chavez-Tapia NC, Tellez-Avila FI, Barrientos-Gutierrez T, Mendez-Sanchez N, Lizardi-Cervera J, Uribe M. Bariatric surgery for non-alcoholic steatohepatitis in obese patients. Cochrane Database of systemic Reviews 2010;3 20

42. Musso G, Gambino R, De Michieli F, Cassander M. Rizzetto M, Durazzo M et al Dietary habits and their relations to insulinresistance and postprandial lipemia in nonalcoholic steatohepatitis, Hepatology 2003:37(4):909-16 43. Bedogni G, Miglioli L, Masutti F, Tiribelli C, Marchesini G, Bellentani S. Prevalence of and Risk Factors for Nonalcoholic Fatty Liver Disease: The Dionysos Nutrition and Liver Study 44. Remmes JE, degroot J, Sauerland K, Anch A.M. Pathogenesis of upper airway occlusion during sleep. J Appl Physiol 1978;44:931-38 45. McNamara SG, Grunstein RR, Sullivan CE. Obstructive sleep apnoea. Thorax. 1993;47(7)754-64 46. Andersen, Rissanen, Rössner. Fetma/Fedme en nordisk lärobok. Studentlitteratur. 1999. Kapitel 4.6 47. F. Campos-Rodriguez, M.A. Martinez-Garcia, I. de la Cruz-Moron et al.cardiovascular mortality in women with obstructive sleep apnea with or without continuous positive airway pressure treatment: a cohort study. Ann Intern Med, 156 (2012), pp. 115 122 48. Quintana-Gallego E, Carmona-Bernal C, Capote F, Sánchez-Armengol Á, Botebol- Benhamou G, Polo-Padillo J, Gender differences in obstructive sleep apnea syndrome: a clinical study off 1166 patients. Respiratory Medicine. 2004;98(10):984-89 49. Isomaa B, Almgren P, Toumi T. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care 2001;24:683-89 50. Grundy SM, Hansen B, Smith SC Jr, Cleeman JI, Kahn RA. Clinical management of metabolic syndrome: report of the American Heart Association/National Heart, Lung and Blood Institute/American Diabetes Association conference on scientific issues related to management. Circulation 2004;109:155-56 21

51. Nyström F, Nilsson P. Diabetes och metabola syndromet. Lund. Studentlitteratur. 2012, kapitel 1 52. Expert Panel on Detection, Evaluation and treatment of high Blood Cholesterol in Adults. Executive Summery of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and treatment of high blood cholesterol in Adults (Adults treatment Panel) 2001;285:19 53. Mooradian AD. Dyslipidemia in type 2 diabetes mellitus. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2009;5(3)150-9 54. Third Report of the Expert Panel on detection, Evaluation and treatment of high Blood Cholesterol in Adults, 2002 55. America Heart Association. Heart disease and Stroke Statistics 2004 Update. Dallas. Tex: America Heart Association; 2003 56. Oestericher Stock E, Redberg R, Cardiovascular Disease in Women. Current problems in Cardiology. Volume 37, issue 11, 2012, p450-562 57. Practice guidelines for primary care for physichians: 2003, ESH /ESC hypertension guidelines. J. hypertension. 2003;21:1779-1786 58. Huang Z, Willett WC, Manson JE, Rosner B, Stampfer MJ, Speizer FE, Colditz GA: Body weight, weight change, and risk for hypertension in women. Ann Intern Med 1998, 128(2):81 88. 59. Wilson PW, D'Agostino RB, Sullivan L, Parise H, Kannel WB: Overweight and obesity as determinants of cardiovascular risk: the Framingham experience. Arch Intern Med 2002, 162(16):1867 1872. 60. Eveline Oestericher Stock, Redberg R, Cardiovascular Disease in Women. Current problems in Cardiology. Volume 37, issue 11, 2012, p450-562 22

61. Ferrannini E, Buzzigoli G, Bonadonna R. Insulin resistance in essential hypertension. N Eng J Med 1987;17:350-57 62. Steinberg HO, Brechtel G, Johnson A, Fineberg N, Baron AD. Insulin-mediated skeletal muscle vasodilation is nitric oxidedependent. A novel action of insulin to increase nitric oxide release. J Clin Invest 1994;94:1172-79 63. DeFronzo RA, CookeCR, Anders R, Faloona GR, Dvis PJ, The effect of insulin on renal handling of sodium, potassium, calcium and phosphate in man. J Clin 1975;55:845-55 64. Tripathy D, Mohanty P, Dhindsa S. Elevation on free fatty acids induces inflammation and impairs vascular reactivity in healthy subjects. Diabetes 2003;47:2882-87 65. Barbato A, Capuccio FP, Folkerd EJ. Metabolic syndrome and renal sodium handling in three ethnic groups living in England. Diabetologica 2004;47:40-46 23

7. TABELLER OCH DIAGRAM Tabell 1. Studiepopulation Kvinna Man Totalt Antal 942 (78%) 264 (22%) 1206 (100%) Medelålder 40,8 (±10) 43,7 (±10) 41,4 (±10) Medel-BMI 42.57 (±4.9) 42.93 (±4.78) 42.63 (±4.89) Medelmidjemått 122 (±11) 138 (±11) 126 (±) Värden som föregås av ± innebär standarddeviation. 24

Diagram 1. Åldersfördelning vid gastric bypassoperation 350 300 250 200 150 100 Män Kvinnor 50 0 18-29 år 30-39 år 40-49 år 50-59 år 60 år och äldre 25

Diagram 2. BMI vid gastric bypssoperation 400 350 300 250 200 150 Män Kvinnor 100 50 0 <35 35-39.9 40-44.9 45-49.9 50-54-9 >55 26

Tabell 2. Metabol samsjuklighet inför gastric bypass Kvinnor % Män % Totalt % (n=942) (n=264) (n=1206) Prediabetes 355 38% 104 39% 459 38% DM typ 2 102 11% 64 24% 166 14% MeS 631 67% 217 82% 848 70% Kranskärlssjukdom 10 1% 10 4% 17 1% OSA 77 8% 70 26% 147 12% Hypertension 213 27% 114 43% 327 27% Dyslipidemi 92 10% 32 12% 124 10% ALAT>normalt 170 18% 56 21% 226 19% Ingen metabol samsjuklighet 238 25% 20 8% 258 21% 27

Tabell 3. Ingen förekomst av metabol komorbiditet (n=258) Kvinnor Män Antal 238 20 Medelålder (år) 36 37 Medel-BMI (kg/m2) 42,1 42,5 Medelmidjemått (cm) 119 135 28

Tabell 4. Metabol samsjuklighet vid BMI 35-39.9 (medelålder kvinnor 41 år, män 45 år) Kvinnor (n=313) Män (n=72) Totalt (n=385) Prediabetes 93 (30%) 23 (32%) 116 (30%) DM 2 34 (11%) 24 (33%) 58 (15%) MeS 204 (65%) 60 (83%) 264 (69%) OSA 22 (7%) 20 (28%) 44 (11%) Hypertension 74 (23%) 38 (53%) 112 (29%) Dyslipidemi 19 (6%) 6 (8%) 25 (6%) Kranskärlssjukdom 5 (2%) 3 (4%) 6 (2%) Ingen metabol 79 (25%) 8 (11%) 87 (23%) samsjuklighet Värden i absoluta tal (procent) 29