MEDICINSK INSTRUKTION 1 (8) MEDICINSK INDIKATION Patienter med neutropeni, definierat som neutrofila granulocyter <0,5 x 10 9 /L, löper en betydligt ökad risk att drabbas av livshotande infektioner främst orsakade av bakterier och svampar. Det är viktigt att dessa patienter får ett snabbt och korrekt omhändertagande. Studier visar att mortaliteten minskar om de får adekvat empirisk antibiotikaterapi. Patienter med neutropeni och feber vårdas främst på hematolog och onkologklinikerna. Redan idag sker regelbundna infektionsronder på dessa avdelningar. Instruktionen är framtagen i samarbete mellan infektions, hematolog och onkologklinikerna och Strama Västmanland. TILLVÄGAGÅNGSSÄTT Huvudregeln är att om patienter med konstaterad neutropeni får feber >38,5 grader eller >38 grader vid två tillfällen bör patienten läggas in och bredspektrumantibiotika övervägas. Undantag från denna regel kan givetvis ske av ansvarig läkare exempelvis då patienten är ansluten till hemsjukvård. Diagnostik: En omgång blododlingar (aerob + anaerob flaska) tas från perifer ven Om förekomst av PAC/CVK tas en omgång blododlingar (aerob + anaerob flaska) ur denna. Om dubbellumen kateter tas en omgång ur vardera lumen. Märk på remissen varifrån odlingen är tagen. Urinodling Odling från sputum el NPH om luftvägssymptom Odling från sår och insticksställen i huden om lokala symptom CRP, blodstatus med diff, elstatus, leverstatus, PK INR, APTT, laktat Pulmrtg på vida indikationer. Om infiltrat bör man gå vidare med CT thorax och bronkoskopi NPH sekret med frågeställning Influensa och RS vid säsong och luftvägssymptom Vid diarré tas PCR för Clostridium difficile, samt odling för salmonella, shigella och campylobacter. Vid säsong även calici. Numera svarar laboratoriet ut tid till detektion (TTD) för blododlingar. I de fall en odling från CVK/PAC gett utslag >120 min innan den från perifer ven tyder detta på att infektionsfokus sitter i CVK/PAC, och denna bör i de flesta fall avlägsnas. Speciellt
MEDICINSK INSTRUKTION 2 (8) svårbehandlade är infektioner orsakade av Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa och Candida spp. Primärt val av antibiotika: Empirisk antibiotikabehandling ska täcka in både grampositiva och gramnegativa bakterier. Mer ovanliga bakterier som Pseudomonas aeruginosa är klart överrepresenterade i denna grupp, varför all initial behandling måste täcka upp även P. aeruginosa. Något av nedanstående preparat väljs. För att minska framselektionen av antibiotikaresistens är det önskvärt om de aktuella klinikerna driver ett växelbruk av de aktuella preparaten. Detta växelbruk bör ske på både kliniknivå och individnivå. D.v.s. den patient som fått meropenem vid ett tillfälle, bör få piperacillin/tazobaktam alt ceftazidim vid nästa neutropeniepisod. Inf meropenem 0,5 g x 4 Inf piperacillin/tazobaktam 4 g x 4 Inf ceftazidim 2 g x 3 Vid svår allmänpåverkan och sepsis kan tillägg ges i form av engångsdos tobramycin 4,5 7,0 mg/kg. Obs viktigt att beakta njurfunktion och vätskebalans Hos patienter där man inte förväntar sig någon djupare neutropenifas (neutrofila granulocyter 0,5 1,0 x 10 9 /L) kan man till lindrigt påverkad patient ge cefotaxim 1 g x 3. Vid svår allergi mot penicillin, typ 1 reaktion (uttalad urtikaria eller anafylaxi), kan kombinationen trimetoprim/sulfametoxazol 20 ml x 2 + amikacin 7,5 mg/kg x 2 övervägas, alternativt ciprofloxacin 400 mg x 2 + klindamycin 600 mg x 3. Naturalförloppet vid feber och neutropeni är att det tar i genomsnitt 4 dygn till feberfrihet även om antibiotikaterapin är korrekt. Därför är det ingen mening att byta antibiotikabehandlingen de första 72 timmarna. Stigande CRP hos en i övrigt opåverkad patient är inte indikation för antibiotikabyte. Observera att ceftazidim är sämre mot grampositiva bakterier, såsom stafylokocker och streptokocker. Vid verifierad infektion med något av dessa agens bör terapin modifieras. Indikationer för tillägg av vancomycin: Vancomycin behövs främst vid KNS sepsis utgången från infekterad PAC/ CVK. Dessa infektioner är oftast lågvirulenta och ger även hos den neutropene patienten ett långsammare förlopp, så man hinner invänta odlingssvar, som ofta kommer inom 24 timmar. Vancomycin ska endast användas på specifika indikationer och ska inte rutinmässigt ingå i den empiriska behandlingen. Skälet till detta är: Randomiserade studier har visat att det inte påverkar utgången för patienten.
MEDICINSK INSTRUKTION 3 (8) Det finns risk för resistensutveckling hos andra bakterier, (enterokocker) Biverkningar främst i form av nefrotoxicitet Kostnad Risk för framselektion av VRE Vancomycin rekommenderas vid: Verifierad infektion med bakterier resistenta mot betalaktamantibiotika; KNS, enterockocker, MRSA Verifierad tunnelinfektion vid CVK eller kring PAC. I dessa fall bör om möjligt katetern avlägsnas. Ovanstående rekommendation stöds av litteraturen och rekommenderas bl.a. av IDSA (Infectious Disease Society of America) och Hematologiskt Centrum, Karolinska universitetssjukhuset. Modifiering av initial antibiotikaterapi: Vid mikrobiologiskt fynd i blododling som bedöms som adekvat kan terapin riktas in. Dock ej om patienten fortfarande är gravt neutropen, då behålles bred antibiotikatäckning. I händelse av växt av stafylokocker eller streptokocker byts ceftazidim mot annat preparat med bättre effekt. Vid fynd av clostridium difficile tillägg av Inf/T. metronidazol. Vid infektion med resistenta grampositiva kocker (KNS, MRSA, enterokocker) byte till vancomycin eller linezolid (Zyvoxid ). Kontakt bör tas med infektionskonsult. Vid behandling med vancomycin risk för nefrotoxicitet, och vid behandling med linezolid risk för ytterligare benmärgspåverkan. Vid fynd av ESBL producerande gramnegativa bakterier byte till meropenem. Vid fynd av karbapenemasbildande gramnegativa bakterier (ESBL carba) byte till colistin (Tadim ) De flesta fall av bakteremi behöver i denna patientgrupp behandlas ca tio dagar med intravenös terapi. I de fall patienten efter tio dagar är fortsatt neutropen kan det vara aktuellt att förlänga tiden med bredspektrumbehandling tills neutrofila >0,5x10 9 /L alternativt normaliserat CRP. Övergång till peroral antibiotika: Patienter som mår kliniskt bra och endast haft symtom i form av feber och isolerad CRP stegring kan då de varit feberfria i >24 h sättas över på peroral behandling som sedan fortgår i 5 dygn polikliniskt. Lämplig peroral behandling är då ciprofloxacin 500 mg x 2 + amoxicillin/klavulansyra 500/125 mg x 3. Så kallade lågriskpatienter, definierade som patienter med en förväntad neutropenitid < 7 dagar och som inte lider av andra sjukdomar, kan efter en kortare tids observation på sjukhus behandlas polikliniskt med en kombination av
MEDICINSK INSTRUKTION 4 (8) ciprofloxacin 500 mg x 2 och amoxicillin/klavulansyra 500 mg x 3 alternativt ciprofloxacin 500 mg x 2 och klindamycin 300 mg x 3. Total behandlingstid 7 dagar. I dessa ovan beskrivna fall där man polikliniserar patienten är det viktigt att det finns möjlighet för patienten att dygnet runt komma i kontakt med vårdinrättningen. I de fall man isolerat en patogen bakterie riktas fortsatt terapi in mot denna. Om patienten är feberfri och inte längre neutropen räcker det med riktad peroral terapi. Intravenös behandling bör fortsätta så länge patienten är febril. Hos de patienter, som endast reagerat med feber, saknar CRP stegring och mår kliniskt bra, kan man överväga att sätta ut iv antibiotika 24 48 h efter feberfrihet. Någon ytterligare peroral behandling behövs inte. Fortsatt handläggning av patient som inte svarat på initial behandling: Alla neutropena patienter ska dagligen undersökas noggrant av ansvarig läkare. Eftersom patienten inte har någon större mängd leukocyter blir infektionssvaret till en början mycket beskedligt. Patienten bör undersökas med avseende på: Svampinfektion och virusstomatit i munnen Blåsljud på hjärtat Tecken till septiska embolier på fingrar och tår PAC och andra iv infarter Sår perianalt (Obs att rektalundersökning bör undvikas pga. risk för bakteriell translokalisation) Tecken till DVT eller lungemboli Lungauskultation Tarmljud Om patienten inte svarat på initial terapi och blivit kliniskt försämrad, alternativt fortfarande har hög feber efter tre dygn måste annan orsak till patientens tillstånd övervägas. Infektionsfokus ska aktivt eftersökas. Följande orsaker/undersökningar bör övervägas: Bronkoskopi och BAL vid luftvägssymtom CT thorax och buk med frågeställning abscess Antibiotikabyte alternativt tillägg Lungemboli Tumörfeber Svampbehandling (Om inga fynd av svamp, ej indicerat med empirisk svampbehandling förrän efter ca 7 dagar)
MEDICINSK INSTRUKTION 5 (8) Bronkoskopi: Vid en bronkoskopi bör prover tas enligt följande: Bakterieodling Legionellaodling Pneumocystis jirovecii, direktpåv, PCR CMV PCR (svårtolkat, bör kombineras med kvantitativ CMV PCR i blod) Svampodling (aspergillus) Tuberkulos, odling, PCR och direktmikroskopi Galaktomannan (GM) (aspergillusantigen) Vid säsong influensa och RS virus Specifik bronkoskopiremiss finns att beställa från Kliniskt Mikrobiologiskt Laboratorium. Observera att fynd av Candida species, Enterococcus species och KNS i BAL eller odling tagen via bronkoskopi sällan har någon klinisk relevans. Svampdiagnostik: Två olika svampsorter kan förekomma, jästsvamp (candida) och mögelsvamp (aspergillus). Svampdiagnostik är svår och riktigt bra validerade metoder saknas. Candida spp kan växa ut i aeroba blododlingar men gör sällan det hos hematologpatienter. Vid disseminerad candidainfektion ser man ofta nedslag i lever och mjälte, vilket kan ses på ultraljud eller CT undersökningar. U Arabinitol kvot kan tas. Förhöjt värde ses tidigt i förloppet. Ett observandum är dock att C. glabrata som utgör ca 20 % av alla candidemier inte utsöndrar arabinitol. Provet skickas till Lund eller Umeå. Candida PCR i blod eller annan vätska kan övervägas. Provet analyseras på Karolinska sjukhuset Huddinge. Provresultatet kan vara svårt att värdera, då en avstängd infektionshärd såsom endoftalmit inte behöver ge ett positivt blod PCR svar. Det finns också risk för överdiagnostik. Ev. kan en kvantitativ PCR vara bättre. Vid frågor kan man vända sig till Lena Klingspor Huddinge sjukhus. Antikroppsbestämningar är av mindre värde hos immunsupprimerade patienter. Endast positiv candidaodling i en lokal som faeces eller urin behöver inte indikera spridd candidainfektion, speciellt inte om patienten behandlats med bredspektrumantibiotika. Om det däremot växer candida i förment steril lokal eller i odlingar från många olika lokaler är sannolikheten för spridd candidainfektion större. Candida ger mycket sällan upphov till pneumoni. Växt av candida i BAL motiverar i princip aldrig behandling. Aspergillus manifesterar sig oftast som bollformiga infiltrat på lungröntgen, men kan även kolonisera andra hålrum i kroppen, som sinus. CT thorax bör göras vid minsta misstanke på aspergillusinfektion.
MEDICINSK INSTRUKTION 6 (8) PCR i blod är sannolikt av stort värde eftersom aspergillus är en exogen svamp så felaktigt positiva svar påverkade av den endogena svampfloran torde inte förekomma. Antigenpåvisning i form av Galaktomannan (GM) kan tas på både blod och helst på BAL vätska. Aspergillusantikroppar saknar värde vid diagnostik av inflammatorisk aspergillusinfektion. Sammanfattningsvis skall CT thorax och helst bronkoskopi med GM påvisning i BAL göras vid kliniks misstanke om aspergillusinfektion. OM bronkoskopi ej kan göras tas GM i blod Svampbehandling: Det råder oklarheter när i förloppet empirisk svampbehandling ska sättas in men behövs sannolikt inte under den första veckan med feber och neutropeni. I de fall man väljer att behandla patienten för en empirisk eller verifierad systemisk svampinfektion finns i dagsläget fyra alternativ. De tre första har indikationen empirisk behandling av förmodad svampinfektion hos neutropen patient. Effektmässigt och spektrummässigt är de i princip likvärdiga, men då många patienter har svårt att tåla konventionellt amfotericin B faller det alternativet ofta bort, men kan prövas på njurfriska patienter. Det fjärde preparatet vorikonazol, är främst ett preparat för behandling av aspergillos, där det är förstahandspreparat. Det har dessutom god effekt mot de flesta candida arter, och vid verifierad candidemi med känslig art, är det ett utmärkt alternativ, då det även finns i en tablettberedning. amfotericin B (Fungizone) 0,5 mg/kg. liposomalt amfotericin B (Ambisome) 3,0 mg/kg caspofungin (Cancidas) 70 mg bolusdos dag 1 följt av 50 mg dagligen vorikonazol (Vfend) 6 mg/kg x 2 dag 1 följt av 4 mg/kg x 2 dagligen. Till en patient som inte står på profylaktisk flukonazolbehandling och bedöms ha låg risk för aspergillusinfektion (negativ lungröntgen/ct thorax), kan man överväga att behandla med flukonazol 400 mg/dag. (Laddningsdos 800 mg dag 1) Alla fall av candidemier ska behandlas och i de fall patienten har central infart bör denna avlägsnas. De flesta fall av candidainfektioner orsakas av candida albicans som alltid är känslig för flukonazol. Emellertid kan både artdiagnostik och resistensbestämning ta lång tid, varför patienter med påvisad candidemi alltid bör handläggas i samråd med infektionskonsult. Alla patienter med verifierad candidemi bör genomgå ögonundersökning, så snart som möjligt i förloppet. (För neutropena patienter kan man vänta tills LPK återhämtat sig.)
MEDICINSK INSTRUKTION 7 (8) Blododlingar ska upprepas var tredje dag till negativa blododlingar. Behandlingstidens längd är individuell beroende på tid till negativa odlingar och neutropenifasens längd, minimum 14 dagar. Förutom caspofungin finns det nu på marknaden två ytterligare echinocandiner; anidulafungin (Ecalta ) som har en något mer gynnsam biverkningsprofil och framförallt vid leversjukdom utgör ett intressant alternativ, och micafungin (Mycamine ) som har en kostnadsfördel. Dessa båda preparat saknar dock indikationen empirisk behandling vid febril neutropeni, varför dessa preparat i nuläget betraktas som andrahandspreparat. Se vidare instruktion svampinfektioner. Behandling av Pneumocystis jiroveci pneumoni (PCP): Pneumocystis jiroveci, tidigare carinii orsakar svår pneumoni främst hos T cellssupprimerade individer. Initiala symtom kan vara mycket diskreta. Dyspné är det vanligaste. Då behandlingen är behäftad med hög biverkningsfrekvens är det viktigt med korrekt diagnostik. Vid misstanke om PCP kan man börja med sputumprov (Ag påvisning och PCR, utförs på SMI) som har god sensitivitet. Är det negativt men misstanken kvarstår, bör bronkoskopi göras akut, (inom 24 h) för att ta adekvata prover från nedre luftvägar. Behandlingen är: Inf trimetoprim/sulfametoxazol (Eusaprim) 15 resp. 75 mg/kg/dygn uppdelat på tre dostillfällen. (Max dos 20 ml x 3) T trimetoprim/sulfametoxazol (Bactrim Forte, Eusaprim Forte) 2 x 3 Dessa doser är något lägre än de i FASS rekommenderade, men är de som i praktiken ges. Om patienten kan ta tabletter är det tillfyllest, då absorptionen är >90%. Enligt FASS kan man ge dessa doser till patienter med ett clearance >25, men stor försiktighet rekommenderas till patient med känd eller akut njursvikt. Koncentrationsbestämning av trimetoprim som bör ligga > 5 mikrogram/ml för full effekt bör göras vid tveksamhet. Likaledes kan man koncentrationsbestämma sulfametoxazol som inte bör överstiga 600 mikromol/l. För detaljerad info se FASS. Provet skickas till baktlab för vidarebefordran. Vid kraftig andningspåverkan ges tillägg av steroid; prednisolon 30 50 mg. Vid allergi mot trimetoprim/sulfametoxazol ges pentamidincarinat iv, alternativt kombinationen klindamycin 600 mg x 3 och licenspreparatet primaquine (15 mg bas x 1). All konstaterad pneumocystisinfektion ska handläggas i samråd med infektionsspecialist.
MEDICINSK INSTRUKTION 8 (8) Profylax i samband med behandling som förväntas ge övergående neutropeni: Antibakteriell profylax: Rekommenderas ej rutinmässigt. Stor risk för resistensutveckling och framselektion av svårbehandlade bakterier som t.ex. VRE. Till patienter där den förväntade neutropenitiden är >7 dagar (framförallt patienter som genomgått allogen benmärgstransplantation eller som genomgår induktionsbehandling för akuta leukemier) samt som sekundärprofylax till patient som fått gramnegativ sepsis under tidigare neutropenifas rekommenderas ciprofloxacin 500 mg x 2. Att därutöver ge profylax med grampositivt spektrum har inte visat sig ytterligare förbättra överlevnaden, och bör därför undvikas. Profylaxen ska avslutas så snart som patientens neutrofiler är > 0,5 x 10 9 /L. Profylax mot herpes simplex: Patienter med hematologiska maligniteter och stamcellstransplantation (SCT) rekommenderas profylax med aciklovir 400 mg x 2 3. Vid solida tumörer är det inte nödvändigt. Profylax mot svampinfektion: Profylax mot candidainfektion rekommenderas till patienter som genomgått SCT eller patienter med akut leukemi som genomgår induktionsterapi. Vissa patienter som är höggradigt koloniserade med candida eller som tidigare under behandlingen haft invasiv candidainfektion kan också komma i fråga. Flukonazol 400 mg x 1. Profylax mot PCP: Profylax mot PCP är indicerad hos SCT patienter, och högriskgrupper som ALL och lymfompatienter med T cellssupprimerande behandling. (T. Bactrim Forte 1x2 mån, ons, fre)