Invasiva svampinfektioner Strama

Transkript

1 MEDICINSK INSTRUKTION 1 (9) MEDICINSK INDIKATION Det är i huvudsak två huvudgrupper av svamp som orsakar klinisk sjukdom hos människa; jästsvamp och mögelsvamp. Till gruppen jästsvamp räknas bl.a. candida spp och cryptokocker. Dominerande bland mögelsvampar är aspergillus, men dit räknas också zygomycetes, fusarium och scedosporium. Instruktionen koncentreras på Candida spp och Aspergillus spp, men nämner också, den numera tillhörande svampsläktet, Pneumocystis jirovecii. CANDIDA Candida är en endogen svamp som från magtarmkanalen snabbt koloniserar slemhinnorna hos multisjuka patienter då de får bredspektrumantibiotika. I de flesta fall stannar förloppet vid kolonisation, och många gånger kan det räcka med att sluta med antibiotika för att svampen ska försvinna. Vid besvär från munslemhinna eller urogenitalregionen rekommenderas kortvarig peroral behandling med framförallt flukonazol. I sällsynta fall utvecklas en fulminant candidemi, vilken symtomatiskt inte skiljer sig från en bakteriell septikemi. Svårigheten ligger i att tidigt identifiera patienter som lider av detta tillstånd. En rad riskfaktorer förknippas med invasiv candida infektion (ICI): IVA vård Bredspektrumantibiotika Neutropeni/cytostatikabehandling CVK/PAC Bukkirurgi Tumörsjukdom Patienter med flera av dessa riskfaktorer löper en ökad risk att utveckla ICI. Denna risk är dock inte så stor att det anses motiverat med en generell profylax, då en sådan riskerar att förutom biverkningar och resistensutveckling, även selektera fram naturligt resistenta arter av candida. Däremot krävs en ökad vaksamhet när det föreligger flera riskfaktorer. Kolonisation av slemhinnelokaler föregår ofta ICI, varför en del förespråkar regelbundna odlingar från bl.a., urin, sår, trachealsekret, dränage etc. på exempelvis IVA patienter. Ett kolonisationsindex på >0,5 skulle eventuellt motivera preemptiv behandling alt profylax, företrädesvis med flukonazol, hos denna begränsade grupp.

2 MEDICINSK INSTRUKTION 2 (9) De vanligaste arterna av Candida och deras känslighet för antibiotika redovisas nedan i tabellform. Tabellen bygger på 396 insamlade isolat från 28 av Sveriges 29 mikrobiologiska laboratorier S indikerar att >90% av isolaten var känsliga. Echinocandiner påstås ha en sämre effekt mot C. tropicalis som är den dominerande arten inom pediatriken, men i de 36 analyserade fallen var samtliga känsliga för caspofungin. Species flukonazol vorikonazol amfotericin B caspofungin C. albicans S S S S C. tropicalis S S S S C. glabrata S R S R S S C. krusei R S S S C. parapsilosis S S S R C. lusitaniae S S S R S Den helt dominerande arten av candida är i Sverige C. albicans. Vid en undersökning i Västmanland fördelade sig 48 isolat av ICI insamlade under åren enligt nedan. C. albicans 29 st C. glabrata 9 st C. parapsilosis 5 st C. krusei 2 st C. tropicalis 2 st C. lusitaniae 1 st Känsligheten för flukonazol hos de undersökta isolaten fördelade sig enligt nedan: S 83% I 11% R 6 % Utifrån dessa data dras slutsatsen att flukonazol bör vara förstahandsval vid misstanke om ICI hos patienter som är cirkulatoriskt stabila och inte är neutropena. Patienter med hotande septisk chock eller svår sepsis, alternativt är neutropena (neutrofila granulocyter <0,5x10 9 /L) bör vid misstanke om ICI initialt behandlas med ett preparat med fungicid effekt. Där rekommenderas en echinocandin, företrädesvis caspofungin. (Se längre fram om skillnader mellan de olika echinocandinerna.) Alla fall av candidemi ska behandlas, och behandlingen bör fortgå till och med 14 dagar efter den senaste negativa blododlingen. Förloppet vid konstaterad candidemi bör således följas med förnyade blododlingar varannan dag tills de är negativa. I händelse av att patienten har en CVK eller PAC ska denna alltid om möjligt avlägsnas. Andra tillstånd av candidemi som ska behandlas är:

3 MEDICINSK INSTRUKTION 3 (9) Växt av jästsvamp i annan normalt steril vätska såsom likvor, led eller pleuravätska Växt av jästsvamp i prov taget under sterila förhållanden från en icke dränerad abscess Växt av jästsvamp i peritonealdialysvätska vid peritonit Påvisande av jästsvamp i vävnadsbiopsi från steril lokal Dessutom bör behandling övervägas vid: Växt av jästsvamp på CVK Växt av jästsvamp i peritonealvätska hos en patient med peritonit Växt av jästsvamp från icke steril lokal t.ex. bukabscess, med kvarliggande dränage Alla patienter med candidemi bör så snart som möjligt genomgå en ögonbottenundersökning för att utesluta nedslag och endoftalmit. Undantaget patienter med neutropeni då dessa inte alla gånger kan utveckla synliga infiltrat innan deras granulocyter återhämtat sig. Diagnostik av candida: Candidaarter kan växa ut i aeroba blododlingar men gör sällan det hos hematologpatienter. Vid disseminerad candidainfektion ses oftast nedslag i lever och mjälte, vilket kan ses på ultraljud eller CT. U arabinitol kvot kan tas. Förhöjt värde ses tidigt i förloppet. En svaghet är att C. glabrata som utgör ca 20 % av invasiva svampinfektioner inte detekteras med detta test. Provet skickas till Lund. PCR för candida i blod eller annan vätska kan övervägas. Provet analyseras på Karoliniska universitetssjukhuset Huddinge. Provresultatet kan vara svårt att värdera, då en avstängd infektionshärd såsom endoftalmit inte behöver ge ett positivt PCRsvar. Det finns också risk för överdiagnostik, eftersom candida är en endogen svamp och slemhinneskador och bredspektrumantibiotika kan predisponera för överväxt och sedan dissemination ut i blodbanan. Eventuellt kan en kvantitativ PCR vara bättre. Vid frågor kan man vända sig till Lena Klingspor Huddinge sjukhus. Endast positiv candidaodling i en lokal som faeces eller urin behöver inte indikera spridd candidainfektion, speciellt inte om patienten behandlats med bredspektrumantibiotika. Om det däremot växer candida i förment steril lokal eller i odlingar från många olika lokaler är sannolikheten för spridd candidainfektion större. Candida ger mycket sällan upphov till pneumoni. Växt av candida i BAL motiverar i princip aldrig behandling.

4 MEDICINSK INSTRUKTION 4 (9) ASPERGILLUS: Aspergillus är en exogen svamp som nästan bara orsakar infektion hos patienter med ett gravt nedsatt immunförsvar. Bland cancerpatienter är det främst patienter med vissa hematologiska maligniteter som riskerar att drabbas; AML patienter med induktionsbehandling eller extra tuff konsolideringsbehandling, samt benmärgstransplanterade patienter. Aspergillusinfektioner kan också förekomma hos andra patientgrupper, men är ett mycket ovanligt tillstånd. En aspergillusinfektion sitter nästan alltid i lungorna, men kan i sällsynta fall förekomma i andra lokaler såsom CNS, tarmslemhinna, kutana former, etc. Förutom den pulmonella formen som orsakas av inhalation av sporer finns det också aspergillom som uppträder i redan existerande hålrum t.ex. efter lobektomi eller i sinus, samt en allergisk bronchopulmonell form av överkänslighetskaraktär. Den vanligaste formen som ger akut sjukdomsbild är aspergillusinfektion i lungorna, och som bör misstänkas hos gravt immunokomprometterade individer med symtom från lungorna. De behandlingsalternativ som finns är amfotericin B, echinocandin och vorikonazol, där vorikonazol är förstahandsmedel, som förutom god effekt också är det prismässigt mest fördelaktiga valet, samt är det enda som finns tillgängligt i peroral beredningsform. Diagnostik av aspergillus Aspergillus manifesterar sig oftast som bollformiga infiltrat på lungröntgen, men kan även kolonisera andra hålrum i kroppen, som sinus. CT thorax bör göras vid minsta misstanke på aspergillusinfektion. Halosigns och crescentförändringar är fynd som stärker misstanken. Aspergillus växer ut i vanliga odlingar från sputum eller BAL. Enbart fynd av aspergillus i sputum kan vara förorening och fyndet måste kopplas till kliniska bilden. Fynd av aspergillus i BAL tillmäts större betydelse. På senare tid har det kommit flera blodanalyser för att detektera aspergillusinfektion. PCR i blodet är sannolikt av stort värde eftersom aspergillus är en exogen svamp så felaktigt positiva svar påverkade av den endogena svampfloran torde inte förekomma. Antigenpåvisning i form av Galaktomannan (GM) förefaller vara av stort värde. Kan tas på både blod och helst på BAL vätska. En potentiell felkälla är samtidig behandling med piperacillin/tazobaktam som kan ge ett falskt positivt svar. Aspergillusantikroppar: Liksom vid all serologisk påvisning är det svårt att bedöma graden av aktivitet, varför den analysen i nuläget inte anses tillföra särskilt mycket.

5 MEDICINSK INSTRUKTION 5 (9) Sammanfattningsvis skall CT thorax och helst bronkoskopi med GM påvisning i BAL göras vid klinisk misstanke om aspergillusinfektion. Om bronkoskopi ej kan göras tas GM i blod. GENOMGÅNG AV AKTUELLA PREPARAT Amfotericin B (Fungizone, Ambisome ) Ett gammalt och mycket väl beprövat preparat som länge var det enda tillgängliga botemedlet vid invasiva svampinfektioner. Spektrumet är mycket brett och omfattar bl.a. de flesta arter av candida, cryptokocker, aspergillus, fusarium, scedosporium, histoplasmosis, och även leishmaniasis. Dessvärre är preparatet också toxiskt, så många patienter tål det inte i de koncentrationer som krävs. Biverkningar som infusionsrelaterad flebit, illamående, njurinsufficiens, hypokalemi, myalgier gör att man ofta tvingas avbryta behandlingen. Det finns numera liposomala beredningsformer som trots ett avsevärt högre pris är helt dominerande. Dessa tolereras bättre och doser på mg/kg kan ges. Konventionellt amfotericin B anges ofta som DOC i studier, och då många studier är designade att visa non inferiority gentemot den mer svårtolererade formen, och få jämförande studier är gjorda mellan liposomalt amfotericin B och nyare preparat är det möjligt att liposomalt amfotericin B är bättre än vad som antyds. En svaghet är emellertid på aspergillusinfektioner då den liposomala beredningen penetrerar sämre till lungvävnad. Flucytosin (Ancotil ) Preparat med effekt mot jästsvamp. Dock ganska stor resistens hos flera candidaarter. Preparatet används i kombination med framför allt amfotericin B för att behandla cryptokockinfektion eller djup candidainfektion. Flukonazol (Flukonazol, triazolderivat) Antimykotikum avsett för parenteralt eller peroralt bruk. Interfererar med svampcellernas ergosterolsyntes, vilket leder till defekter i svamparnas cellmembran. Spektrum omfattar flertalet Candida species. C. albicans är alltid känslig, På senare tid förefaller det som om non albicans arter ökar. Av dessa märks C. krusei som är resistent mot flukonazol och C. glabrata vars känslighet för flukonazol är omdebatterad. I fall av C. glabrata infektion ska man inte använda flukonazol. Cryptococcus neoformans är känslig. Aspergillus är resistent. Mycket god resorption som är oberoende av samtidigt födointag. Höga vävnadskoncentrationer, hög koncentration i likvor vid svampmeningit. Preparatet är också godkänt för behandling av svampinfektioner hos barn. Halveringstid ca 30 timmar. Biverkningsfrekvensen upp till 10 % vanligen huvudvärk och gastrointestinala besvär. Vid profylaktiskt bruk (neutropena och transplanterade patienter) föreligger risk för selektion av naturligt resistenta Candida species.

6 MEDICINSK INSTRUKTION 6 (9) Eftersom flukonazol är en potent hämmare av CYP450 och en måttlig hämmare av CYP3A4, är interaktionsrisken betydande. Koncentrationen av ett flertal läkemedel som metaboliseras via dessa system kan påverkas varför monitorering av serumkoncentrationer kan vara av värde. Dock har de flesta interaktioner setts vid användning av flukonazol i högre doser (200 mg dagligen eller högre). Detta betyder att risken för interaktion är betydligt lägre i dosen 50 mg per dag. Voriconazol (Vfend, gruppen azolpreparat) Bredspektrumantimykotikum för peroralt och parenteralt bruk. Medlet är registrerat i huvudsak för behandling av invasiv aspergillos och flukonazolresistenta invasiva candidainfektioner. Det är tänkt som alternativ vid behandling av livshotande infektioner hos immunsupprimerade patienter. Antimykotiskt spektrum omfattar flertalet candidaarter och Aspergillus. Vissa flukonazolresistenta candidaisolat är känsliga för vorikonazol. Effekten på C. glabrata är dock tveksam. Verkningsmekanismen innebär hämning av ergosterolsyntesen. I kliniska studier har vorikonazol visats vara likvärdigt med amfotericin B vid behandling av invasiv aspergillos. Framgång har också nåtts vid behandling av candidainfektioner resistenta mot andra antimykotika. Vorikonazol har dock enbart fungistatisk effekt på candida varför echinocandin rekommenderas som förstahandsalternativ vid behandling av förmodad eller konstaterad svår candidainfektion hos svårt sjuk patient. Mycket hög oral biotillgänglighet överstigande 95 % oberoende av ventrikel ph. Metaboliseras i levern. Halveringstid ca 6 timmar. Bland biverkningar märks övergående synrubbningar hos 25 % inkluderande dimsyn och fotofobi. Förändringar av blodbild förekommer. Tack vare den goda biotillgängligheten är preparatet ett attraktivt alternativ då den perorala beredningen är betydligt billigare än gängse iv preparat. Caspofungin (Cancidas, gruppen echinocandiner) Ett antimykotikum för parenteralt bruk. Det är ett potent medel med fungicid effekt på candida species, (möjligen något sämre effekt mot C. parapsilosis), och med en fungistatisk effekt på aspergillus. Preparatet rekommenderas numera som ett av förstahandsmedlen vid infektion med Candidaarter hos patienter med gravt nedsatt immunförsvar eller som visar tecken till mycket allvarlig infektion. Caspofungin inhiberar glukansyntesen hos de flesta Candidaarter och flertalet Aspergillusarter med cell lys som följd. Risken för resistensutveckling anses mycket liten. I kliniska studier har preparatet befunnits likvärdigt med amfotericin B vid behandling av aspergillos och till och med antytt bättre vid behandling av candidoser. Hög proteinbindning, ca 97 %. Långsam polyfasisk eliminering över åtskilliga dygn. Doseringsjustering ej nödvändig vid njursvikt. Caspofungin metaboliseras långsamt i levern genom hydrolysering och acetylisering, men påverkar inte CYP450 systemet. Viss risk för påverkan på koncentrationen av flera andra läkemedel, vilket kan motivera dosjustering. Biverkningarna är generellt

7 MEDICINSK INSTRUKTION 7 (9) milda och drabbar < 4 % av patienterna. Huvudvärk och kräkningar hör till de vanligaste biverkningarna. Anidulafungin (Ecalta, gruppen echinocandiner) Det andra preparatet inom denna relativt nya grupp av svampläkemedel. Spektrumet är detsamma som för caspofungin, men preparatet saknar indikationen empirisk behandling av trolig svampinfektion hos neutropena patienter. Anidulafungin genomgår dock inte någon levermetabolism och skulle därför kunna vara ett alternativ vid behandling av livshotande candidainfektion hos patienter med annan behandling som inducerar levermetabolism. Exempelvis patienter med pågående behandling med cytostatika, eller för hiv eller tuberkulos. Micafungin (Mycamine, gruppen echinocandiner) Micafungin har ett brett antifungalt spektrum, som omfattar de flesta arter av candida och aspergillus. Dock saknas indikationen empirisk behandling vid neutropen feber. Liksom för övriga echinocandiner är MIC värdena något högre för C. parapsilosis. Preparatets egenskaper och aktivitet skiljer sig inte så mycket från övriga inom gruppen, med ett viktigt undantag. Det finns prekliniska studier som antyder en ökad risk för utveckling av levertumörer hos råtta. Det är oklart vilken signifikans detta har, men tillsvidare bör preparatet endast användas efter noggrann risk nytta värdering. Dock finns omfattande klinisk erfarenhet av micafungin från både USA, Japan och många Europeiska länder. Val av echinocandin Caspofungin är den echinocandin som funnits längst och är därigenom den som vi i Västmanland har den största kliniska erfarenheten av. Effektmässigt finns det inget som skiljer ut preparaten. Anidulafungin har mindre risk för biverkningar då det inte har någon levermetabolism, och det behövs ingen laddningsdos, vilket innebär att det blir något billigare. Micafungin har haft svårt att komma in på den svenska marknaden då det finns en skrivelse om eventuell ökad risk för levertumörer hos råttor. Detta har dock inte hindrat IDSA och flera Europeiska länder från att rekommendera och använda preparatet. Både det svenska Läkemedelsverket och FASS uttrycker sig dock reserverande och bedömer att preparatet ska användas då andra antimykotika är olämpliga. Priset är dock gynnsamt i förhållande till övriga echinocandiner.

8 MEDICINSK INSTRUKTION 8 (9) Ett förslag till användning är följande: Nedsatt leverfunktion el leverpåverkan Initialbehandling (3 4d) Full behandling (14d+) Långtidsbehandling Febril neutropeni Anidulafungin Caspo/Mica/Anidula Mica/Anidula/Caspo Anidula/Caspo Caspofungin SVAMPBEHANDLING: Vid konstaterad ICI hos immunfrisk patient som inte är septisk rekommenderas Inf flukonazol 400 mg x 1. Startdos 800 mg x 1. Vid konstaterad ICI hos kraftigt immunsupprimerad, t.ex. neutropen patient eller septisk patient rekommenderas Inf Micafungin 100 mg x 1. När resistensbesked kommit och patientens tillstånd har stabiliserats rekommenderas byte till flukonazol 400 mg x 1 om känslig art. Observera att en del candidaarter är resistenta mot en del av medlen. Se tabell ovan. Vid konstaterad eller starkt misstänkt aspergillusinfektion rekommenderas T vorikonazol 200 mg x 2. Första dygnet ges startdos 400 mg x 2. Empirisk behandling av förmodad svampinfektion hos immunfriska patienter förekommer mycket sällan. Undantaget är svårt sjuka patienter med flera riskfaktorer, enl. ovan. Rekommenderat preparat är flukonazol enl. ovan. Empirisk behandling av gravt immunsupprimerad, t.ex. neutropen patient Det råder oklarheter när i förloppet empirisk svampbehandling ska sättas in men behövs sannolikt inte första veckan. Behandlingsförslag : Om liten misstanke på aspergillusinfektion ges initialt caspofungin, som så snart som möjligt byts till flukonazol. Om misstanke om aspergillus ges initialt vorikonazol alternativt caspofungin. Om patienten av någon anledning inte tål dessa förslag rekommenderas liposomalt amfotericin B. caspofungin (Cancidas ) 70 mg bolusdos dag 1 följt av 50 mg dagligen liposomalt amfotericin B (Ambisome ) 3,0 5,0 mg/kg vorikonazol (Vfend ) 6 mg/kg x 2 dag 1 följt av 4 mg/kg x 2 dagligen Vorikonazol är främst ett preparat för behandling av aspergillos, där det är förstahandspreparat. Det har dessutom god effekt mot de flesta candidaarter, och vid verifierad candidemi med känslig art, är det ett utmärkt alternativ, då det även finns i en tablettberedning.

9 MEDICINSK INSTRUKTION 9 (9) Hos patient som inte står på profylaktisk flukonazolbehandling och bedöms ha låg risk för aspergillusinfektion (negativ lungröntgen/ct thorax), kan man överväga att behandla med flukonazol 400 mg/dag. (Laddningsdos 800 mg dag 1). Profylax till patienter med ökad risk för invasiv svampinfektion: Ingen profylax rekommenderas till immunfriska patienter. Patienter med solid tumör eller kronisk hematologisk malignitet såsom KLL, myelom rekommenderas inte rutinmässig svampprofylax. Patient med AML och myelodysplastiskt syndrom (MDS) samt stamcellstransplantation (SCT) får profylax med flukonazol 400mg x 1, men enbart under neutropenifas, samt noggrann monitorering avseende GM och CT thorax. Behandling av Pneumocystis jiroveci pneumoni (PCP): Pneumocystis jiroveci, tidigare carinii orsakar svår pneumoni främst hos T cellssupprimerade individer. Initiala symtom kan vara mycket diskreta. Dyspné är det vanligaste. Då behandlingen är behäftad med hög biverkningsfrekvens är det viktigt med korrekt diagnostik. Vid misstanke om PCP kan man börja med sputumprov (Ag påvisning och PCR, utförs på SMI) som har god sensitivitet. Är det dock negativt men misstanken kvarstår, bör bronkoskopi göras akut (inom 24 h) för att ta adekvata prover från nedre luftvägar. Inf trimetoprim/sulfametoxazol (Eusaprim ) 15 resp. 75 mg/kg/dygn uppdelat på tre dostillfällen. (Maxdos 20 ml x 3) T trimetoprim/sulfametoxazol (Bactrim Forte, Eusaprim Forte ) 2 x 3 Dessa doser är något lägre än de i FASS rekommenderade, men är de som i praktiken ges. Om patient kan ta tabletter är det tillfyllest, då absorptionen är >90%. Enligt FASS kan man ge dessa doser till patienter med ett clearance >25, men stor försiktighet rekommenderas till patient med känd eller akut njursvikt. Koncentrationsbestämning av trimetoprim som bör ligga > 5 mikrogram/ml för full effekt bör göras vid tveksamhet. Likaledes kan man koncentrationsbestämma sulfametoxazol som inte bör överstiga 600 mikromol/l. För detaljerad info se FASS. Provet skickas till baktlab för vidarebefordran. Vid kraftig andningspåverkan ges tillägg av steroid; prednisolon mg. Vid allergi mot trimetoprim/sulfametoxazol ges pentamidincarinat iv, alternativt kombinationen klindamycin och licenspreparatet primaquine. All konstaterad pneumocystisinfektion ska handläggas i samråd med infektionsspecialist.