Information. från Läkemedelsverket. Behandling och profylax av invasiva svampinfektioner...4. Resistens hos danska huvudlöss... 3

Transkript

1 Information från Läkemedelsverket ÅRGÅNG 16 NUMMER 6 NOVEMBER 2005 Behandling och profylax av invasiva svampinfektioner...4 Läkemedelsverket har i samarbete med RAM (Referensgruppen för antimykotika) utarbetat nya rekommendationer för behandling och profylax av invasiva svampinfektioner. Förekomsten av invasiva svampinfektioner har ökat under de senaste decennierna. Några av de kända riskfaktorerna är sjukdomar som medför nedsatt immunförsvar, omfattande kirurgi inklusive transplantation, samt olika läkemedelsbehandlingar. Riskfaktorerna varierar dock mellan olika svamparter och i olika patientgrupper. Rekommendationerna omfattar såväl jäst- som mögelsvamp och tar bland annat upp diagnostik, val av farmakologisk behandling och när det kan vara motiverat att behandla profylaktiskt. Resistens hos danska huvudlöss... 3 En nyligen utkommen rapport från Skadedyrlaboratoriet i Danmark visar att det kan förekomma resistens mot läkemedel som används mot huvudlöss. De substanser som undersökts är malation och permetrin. Mardrömmar och andra sömnstörningar med simvastatin...76 Psykiska biverkningar inklusive mardrömmar eller sömnrubbningar är inte listade i produktinformationen för Zocord eller simvastatingenerika. Fallrapporter tyder dock på att vissa patienter kan få sådana besvär. Läkemedelsverket uppmanar nu läkarkåren att rapportera misstänkta fall av sömnbesvär eller andra psykiska biverkningar vid användning av simvastatin. Grapefruktkärneextrakt och interaktion med Waran (warfarin)...77 En produkt innehållande grapefruktkärneextrakt har rapporterats ge interaktion med Waranbehandling. Ett ämne i extraktet hämmar det enzym som metaboliserar warfarin, vilket resulterar i en ökad risk för blödningar och förhöjt INR värde. Bisfosfonater och osteonekros i käken...78 Ett antal fall av osteonekros i käken hos patienter som behandlas med bisfosfonater har rapporterats de senaste åren. I de flesta rapporterna rör det sig om intravenös behandling hos patienter med maligna sjukdomar. Nya läkemedel...80 Aloxi (palonosetron) Alvesco (ciklesonid) Topimax (topiramat) LFN informerar...85 Ingen subvention för Niferex LFN har avslagit ansökan om subvention för Niferex, som används vid behandling av järnbrist. Niferex är väsentligt dyrare än jämförbara behandlingsalternativ och företaget har inte visat att läkemedlet har sådana fördelar att det motsvarar den ökade behandlingskostnaden. Beviljad subvention för Octanate Octanate, som används för behandling av blödning hos personer med blödarsjuka, ska ingå i läkemedelsförmånerna. Länsrätten avslår överklagande för Periochip Länsrätten avslår företaget Vitaflo Scandinavias överklagande av LFN:s beslut att inte subventionera läkemedlet Periochip. 1 Information från Läkemedelsverket NN:2004 Läkemedelsverkets webbplats

2 Innehåll Observanda Resistens hos danska huvudlöss... 3 Utbytbart eller Får ej bytas ut -signering?... 3 Behandling och profylax av invasiva svampinfektioner Behandlingsrekommendation... 4 Behandling och profylax av invasiva svampinfektioner Bakgrundsdokumentation Invasive soppinfeksjoner patogenese, risikofaktorer og klinikk Invasiva svampinfektioner diagnostik Antimykotika farmakokinetik, farmakodynamik och klinisk effekt Resistensbestämning och resistensmekanismer Epidemiologi Diagnostik och behandling av candidainfektioner hos icke-neutropena patienter Diagnos och behandling av svampinfektioner hos patienter med hematologisk eller malign sjukdom Diagnostik och behandling av invasiv svampinfektion hos patienter som genomgått organtransplantation...58 Pneumocystisinfektioner Diagnostikk og behandling av invasive soppinfeksjoner hos barn Antifungal kemoprofylax med särskilt fokus på patienter med hematologiska maligniteter Endemiska primärpatogena mykoser Biverkningsnytt Mardrömmar och andra sömnstörningar av simvastatin Grapefruktkärneextrakt och interaktion med Waran (warfarin) Bisfosfonater och osteonekros i käken Läkemedelsmonografier Aloxi (palonosetron) Alvesco (ciklesonid) Topimax (topiramat) Publicerade monografier Läkemedelsförmånsnämnden informerar Ingen subvention för Niferex Beviljad subvention för Octanate Länsrätten avslår överklagande för Periochip Snabbguide till LFN:s beslut Biverkningsblanketter Biverkningsblankett för humanläkemedel Rapportering av läkemedelsbiverkningar Information från Läkemedelsverket Box 26, Uppsala Telefon Telefax Ansvarig utgivare: Gunnar Alvan Redaktion: Björn Beermann, Christina Brandt, Jowan Resul och Kristina Bergström. Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Enheten för läkemedelsinformation och läkemedel i användning ISSN AB Danagårds Grafiska Information från Läkemedelsverket 6:2005

3 Resistens hos danska huvudlöss En nyligen utkommen rapport från Skadedyrlaboratoriet i Danmark visar att det kan förekomma resistens mot läkemedel som används mot huvudlöss. De substanser som undersökts är malation (verksam substans i Prioderm kutan lösning och schampo) samt permetrin (verksam substans i Nix schampo). Lössen som undersöktes samlades in genom kamning på skolor, förskolor och fritids som alla signalerat problem med huvudlöss. Dessutom gjordes kamningar på ett antal personer som sökt sig till skadedjurslaboratoriet, där utvärderingen skedde. Sammanlagt genomfördes kamningar och hos 208 personer fann man huvudlöss (14 % av de som kammades). Eftersom inte lössen överlever någon längre stund utanför hårbotten gjordes de flesta resistensprövningarna på insamlingsstället med hjälp av ett rullande luslaboratorium. Lössen samlades in med hjälp av en sugkamningsmetod (kammen sitter på munstycket till en sugslang och när lössen kammas av håret sugs de ner och samlas upp i en filterbehållare). Lössen blev sedan utsatta för malation eller permetrin, i ett så kallat dropptest. Mängden gift i droppen anpassades så att lössen skulle dö inom fyra timmar. De löss som då fortfarande levde identifierades som resistenta. Man använde sig även av ett schampotest, då lössen placerades på avklippt hår som sedan schamponerades in med lusmedel. Resistens mot malation och permetrin undersöktes i 29 prover (varje prov innehöll löss från en skola, en förskola etc.). I 72 % av lusproverna identifierades resistens mot permetrin och i 35 % resistens mot malation. Det bör tilläggas att siffrorna inte är representativa för hela landet, eftersom proverna kom från områden och personer som signalerat stora problem med huvudlöss. Forskarna som står bakom undersökningen drar ändå slutsatsen att resistensen mot permetrin och malation är utbredd i Danmark och att båda medlen därmed har begränsad effekt mot huvudlöss. Det är därför viktigt att noga kontrollera resultatet av behandlingen när dessa medel används. I Sverige har inte någon resistensprövning gjorts, men det är inte omöjligt att resistens förekommer även här. Läkemedelsverket har tidigare diskuterat resistensproblematiken med Smittskyddsinstitutet och andra experter. Med anledning av den danska rapporten kommer diskussionerna att fortsätta och möjligheterna till en liknade undersökning i Sverige utredas. Det finns tre läkemedel mot huvudlöss godkända i Sverige. Prioderm kutan lösning och schampo som innehåller malation, Nix schampo som innehåller permetrin, samt Tenutex som innehåller disulfiram och bensylbensoat. Läkemedelsverket rekommenderar fortfarande Prioderm kutan lösning i första hand, något som även stöds i den danska rapporten. När inte detta medel fungerar rekommenderas Tenutex som andrahandspreparat. De två nyare medlen Paranix och Licatack är klassade som medicintekniska produkter och är inte utprövade på samma sätt som läkemedel. Det finns inte samma krav på visad effekt och säkerhet för dessa produkter. Oavsett vilket medel som används är det förstås fortfarande viktigt att följa behandlingsanvisningarna och att vara noga med kamning och smittspårning. Läs hela den danska rapporten insekticidresistens hos danske hovedlus på Utbytbart eller Får ej bytas ut -signering? Det har nu gått tre år sedan de nya reglerna för utbyte på apotek till det billigaste, likvärdiga läkemedlet som finns tillgängligt på det enskilda apoteket infördes. Reformen har inneburit avsevärt minskade läkemedelskostnader. Läkemedelsverket har vid upprepade tillfällen informerat om de överväganden som ligger till grund för beslut om utbytbarhet på vår webbplats, och i Information från Läkemedelsverket. Vid bedömningarna försöker vi så långt det är möjligt att identifiera de problem som skulle kunna uppstå vid utbyte, men våra överväganden måste baseras på bedömningar på gruppnivå. Många gånger ifrågasätts besluten och lämpligheten av utbyte, inte bara av läkemedelsindustrin utan även av förskrivare och patienter. De problem som redovisas gäller ofta farhågor för att utbyte till annat än förskrivet läkemedel leder till bristande behandlingsföljsamhet hos patienterna. Det kan till exempel gälla äldre patienter som har svårt att känna igen sina läkemedel eller som känner oro för att en utbytt tablett innebär fler biverkningar. Det kan gälla psykiskt sjuka patienter där förtroendet för vald läkemedelsbehandling riskerar att raseras. I sådana fall kan det vara medicinskt motiverat att motsätta sig utbyte. Med tanke på de kommentarer och frågor vi får om utbytbarhet verkar det således som om man många gånger förbisett möjligheten att signera i rutan Får ej bytas ut. I detta sammanhang vill vi också påminna om att även parallellimporterade läkemedel kan se annorlunda ut än originalet. I de fall man motsätter sig utbyte inte bara till ett generiskt läkemedel utan även till ett parallellimporterat, måste såväl läkemedelsnamn som företagsnamnet (innehavaren av försäljningstillstånd) anges på receptet och rutan Får ej bytas ut signeras. Sammanfattningsvis Läkemedelsverkets bedömning om utbytbarhet är en bedömning på gruppnivå vad som krävs för optimal läkemedelsbehandling för den enskilde patienten avgörs däremot i samråd mellan läkare och patient. Information från Läkemedelsverket 6:2005 3

4 Behandling och profylax av invasiva svampinfektioner Behandlingsrekommendation För uppdatering av tidigare behandlingsrekommendationer som publicerades 1994 genomförde Läkemedelsverket i samarbete med RAM (Referensgruppen för antimykotika) den januari 2005 en workshop gällande profylax och behandling av invasiva svampinfektioner. Nytillkomna läkemedel sedan föregående behandlingsrekommendationer är vorikonazol, posakonazol och caspofungin. Rekommendationerna omfattar såväl jäst- som mögelsvamp. Jästsvamp består av encelliga, runda till ovala svamporganismer, som förökas genom knoppning. Candidaarter är typiska jästsvampar medan kryptokocker brukar benämnas jästliknande. Mögelsvamp, eller trådsvamp, formar långstäckta grenade hyfer (trådar) och förökar sig med sporer. Aspergillusarter och zygomyceter är typiska mögel. Dimorfa svampar växer i sin mögelform i naturen vid cirka 25 C men byter skepnad i värdorganismen vid 37 C och uppträder då som patogen jästsvamp. Epidemiologi Incidensen invasiva svampinfektioner har ökat under de senaste decennierna. Majoriteten av svampisolat utgörs av candidaarter, följt av Pneumocystis jiroveci (tidigare P. carinii) och aspergillusarter, medan t.ex. Cryptococcus neoformans är betydligt mer sällsynt. I Skandinavien är Candida albicans den vanligaste jästsvampen i blododlingar (cirka 70 %), följt av C. glabrata (cirka 15 %), därnäst C. parapsilosis och C. tropicalis. I högre åldersgrupper ses en ökad andel C. glabrata, medan C. parapsilosis är relativt vanligare hos nyfödda. I flera internationella studier har man sett en relativ ökning av arter med naturligt nedsatt känslighet för flukonazol, särskilt C. glabrata. Denna ekologiska förändring har i vissa studier kunnat kopplas till en ökad flukonazolanvändning. Candidainfektioner är endogena och har oftast sitt ursprung i gastrointestinalkanalen. Candida kan kolonisera kroppsfrämmande material och ge upphov till kateterinfektioner. Pneumocystis jiroveci klassificeras idag som svamp och ses uteslutande som opportunist-infektion hos immundefekta patienter. Aspergillus, Zygomycetes och Cryptococcus spp. är exogena patogener, som kan ge svåra infektioner, framför allt hos individer med nedsatt immunförsvar. Histoplasmos, coccidioidomykos, blastomykos och penicilliosis marneffei är exempel på dimorfa mykoser, som kan förekomma i enstaka fall som importsmitta, framför allt från Nord- och Sydamerika samt Sydost-asien. Expositionen kan då ha skett åratal tidigare och reaktivering skett i anslutning till nedsatt immunförsvar. Viktiga riskfaktorer för invasiv svampinfektion Den relativa betydelsen av kända riskfaktorer varierar mellan olika svamparter och i olika patientgrupper. Eftersom kolonisering med jäst- eller mögelsvamp i de flesta fall föregår en infektion utgör kolonisering en additiv riskfaktor hos patienter med risk för invasiv svampinfektion. Mikrobiologisk diagnostik Den mikrobiologiska diagnostiken vid invasiv svampinfektion baseras i första hand på odling. Med tanke på den varierande känsligheten för olika antimykotika är identifiering på artnivå väsentlig. Vid sidan av odling intar sedan länge direktmikroskopi och histopatologiska metoder en viktig plats. Därtill finns nu ytterligare ett antal diagnostiska metoder såsom påvisande av antigen/cellväggskomponenter eller metaboliter, liksom molekylärbiologiska tester (PCR, sekvensering). Flera av dessa metoder är för närvarande under utveckling och/eller utvärdering. För detaljer v.g. se bakgrundsinformationen. Antigen Aspergillus-antigentest är av värde vid invasiv aspergillos. En ELISA-metod för galaktomannan, Platelia Aspergillus: BioRad, har i några studier visat en sensitivitet på 90 % och en specificitet på 85 %, när en serie av serumprover analyserats. Resultaten mellan olika laboratorier varierar dock betydligt. Falskt positiva reaktioner kan förekomma, bl.a. vid behandling med Tazocin (piperacillin/tazobaktam). Den bäst validerade antigentesten är Cryptococcus neoformans-antigentest på likvor och serum. Den kan ibland också utnyttjas på urin och BAL-vätska. Cirka 90 % av patienterna med kryptokockmeningit har ett positivt Latexagglutinationstest. Titrarna är oftast högre hos AIDS-patienter än hos andra patienter med kryptokockmeningit. Antikroppar Hos immunkompetenta individer kan fynd av höga eller stigande antikroppstitrar tala för aktiv infektion. Antikroppsbestämning är mindre användbar för immunsupprimerade patienter. Precipiterande Aspergillus-antikroppstester är användbara vid de icke-invasiva formerna av aspergillos, ABPA (allergic bronchopulmonary aspergillosis) och aspergillom, samt vid subakut/kronisk aspergillos hos patienter med inte alltför nedsatt infektionsförsvar. 4 Information från Läkemedelsverket 6:2005

5 Behandlingsrekommendation Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner Riskfaktorer Neutropeni Hiv-relaterad immunsvikt Glukokortikoider GVHD/kronisk rejektion Cytostatika Immunosuppressiv medicinering CMV-sjukdom Omfattande kirurgi (abdominal, thorax) Centrala venkatetrar Total parenteral nutrition Bredspektrumantibiotika-terapi Prematuritet (<1000 g) Defekt NADPH-oxidas Omfattande brännskada Njursvikt Ketoacidos Deferoxaminterapi Malnutrition Byggnadsarbete i omgivningen Svamp Candida, Aspergillus, Zygomycetes Pneumocystis, Cryptococcus, Aspergillus Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Pneumocystis, Zygomycetes Aspergillus, Pneumocystis Candida, Pneumocystis, Cryptococcus Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Pneumocystis Aspergillus, Candida Candida Candida Candida Candida Candida Aspergillus Candida, Aspergillus Candida Zygomycetes Zygomycetes Candida Aspergillus Kombinerade antikropp-antigen-tester Platelia Candida Antikropp-test (Biorad) är en ELISA-metod som detekterar anti-mannan antikroppar i humant serum och Platelia Candida Antigentest (Biorad) en ELISA-test som detekterar mannan i humant serum. Om resultaten av bägge testerna kombineras uppges en sensitivitet på 80 % och en specificitet på cirka 90 %. Känsligheten av de kombinerade testerna varierar med svampart. D/L-arabinitolkvot L-arabinitol produceras normalt i kroppen och utsöndras via njurarna. C. albicans, samt i varierande grad även andra candidaarter, kan bilda enantiomeren D-arabinitol. Såväl D- som L-arabinitol kan påvisas med gaskromatografiska metoder. Koncentrationen i serum och urin påverkas av njurfunktionen, varför man använder sig av kvoten D/L-arabinitol. Arabinitolkvoten i urin har i några studier visats vara av varierande värde vid invasiv candidainfektion hos neutropena patienter och inom neonatologin. B-1,3-D-glucan B-1,3-D-glucan (Fungitell, Associates of Cape Cod Inc) är en cellväggskomponent som kan förekomma i blod hos patienter med infektioner orsakade av en rad olika svamppatogener som Candida, Aspergillus, Fusarium, Saccharomyces, Trichosporon och Acremonium species. Metoden skiljer dock inte mellan dessa svampar. Molekylärbiologiska metoder Realtids-PCR för detektion av aspergillus- och candida-dna i blod, BAL (bronko-alveolärt lavage/bronksköljvätska) och i ett flertal andra kroppsvätskor samt vissa biopsier har en känslighet på 1-5 CFU (colony forming units)/ml. Metoderna är under utvärdering. Sekvensering av svampisolat kan i utvalda fall vara av diagnostiskt värde. Klinik och diagnostik Candidos Invasiv candidos definitioner A) Lokala infektioner Exempelvis bukhåla, pleura, urinvägar, skelett B) Hematogent disseminerade infektioner Candidemi Akut disseminerad candidos Kronisk disseminerad candidos Candida (framför allt C. albicans) förekommer naturligt på slemhinnor som en del av normalfloran. Orofaryngeal och esofageal candidos är vanligen inte invasiv. Candida kan passera tarmepitel, i särskilt hög grad hos patienter med skadad slemhinna. Mag-tarmkanalen är därför oftast ingångsporten vid disseminerad candidainfektion hos immundefekta patienter. Patienter med tarmperforation (spontan eller efter kirurgi) har också betydligt ökad risk för candidemi. Nedre urinvägarna är sällan ingångsport för invasiv candidos, men kolonisering kan förekomma, främst i samband med KAD. Positiv odling vid blåspunktion hos nyfödda anses bero på hematogent spridd infektion och indikerar då invasiv candidos. Vid akut disseminerad candidos (ADC) är de kliniska symtomen vanligen ospecifika och domineras ofta av antibiotikarefraktär feber. Ibland kan den kliniska bilden utvecklas mot svår sepsis, eventuellt med chockutveckling. Ett flertal organ kan drabbas, t.ex. ögon (endoftalmit/chorioretinit), hud, njurar, lungor, hjärta (endokardit), skelett och CNS. Information från Läkemedelsverket 6:2005 5

6 Behandlingsrekommendation Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner Diagnostiken vid ADC bygger främst på upprepade blododlingar. Dessa har dock låg sensitivitet. Utbytet vid blododling kan förbättras genom användandet av särskilda odlingsmedier och/eller större provtagningsvolymer. Vid organaffektion är ultraljud, CT (computed tomography) och MR (magnetic resonance imaging tomography) vanligen negativa i tidigt skede. Biopsier från hudlesioner eller organbiopsier med specifik histologisk och/eller immunhistologisk detektion kan eventuellt verifiera diagnosen. Påvisande av endoftalmit/chorioretinit är en viktig diagnostisk ledtråd hos icke-neutropena patienter. Kronisk disseminerad candidos (CDC) ger abscesser i lever och mjälte, men kan även drabba andra organ t.ex. njurar och lungor. Tillståndet karakteriseras av låggradig feber, sjukdomskänsla, buksmärtor samt stegring av alkaliska fosfataser i serum. Ultraljud, CT och MR visar ofta abscesser av varierande storlek. Vid CDC är odlingar från blod och biopsier oftast negativa. Diagnosen kan konfirmeras genom direktmikroskopi och/eller PAD på vävnadspreparat. PCR på abscess/biopsimaterial är en ny lovande metod. Vid såväl ADC som CDC är antikroppstester av litet värde. Antigentester samt PCR-metoder är för närvarande under utveckling och utvärdering. Test för D/L-arabinitol i urin som markör för invasiv infektion är ännu otillräckligt utvärderad. Kolonisationsodlingar kan vara av värde för att bedöma risken för invasiv infektion hos vissa riskgrupper, samt i vad mån patienten är koloniserad med resistenta stammar. Aspergillos Invasiv aspergillos definitioner Akut invasiv aspergillos Invasiv pulmonell aspergillos Sinuit Trakeobronkit Disseminerad aspergillos Subakut /kronisk aspergillos Vanligen pulmonell infektion Aspergillusinfektion kan vara lokaliserad till lungor, sinus eller trakeobronkialträd, men kan även vara disseminerad med engagemang av ett flertal organ. Patofysiologiskt utgör tromboser i de infekterade vävnaderna en viktig komponent. Kliniken vid lunginfektioner är ibland helt ospecifik med antibiotikarefraktär feber som enda symtom. I övrigt förekommer ett brett spektrum av symtom, såsom hosta, hemoptys och andningskorrelerade bröstsmärtor. Konventionell lungröntgen är i tidigt skede ofta negativ, varför CT eller HRCT (high resolution computed tomography) bör utföras vid klinisk misstanke. Halo -tecken ses endast tidigt i förloppet medan air crescent sign kan ses senare. CNS är en vanlig och mycket allvarlig lokalisation utanför luftvägarna. Aspergillus kan ge upphov till hjärnabscess, ev. med relativt akuta CNS-symtom. Hos lungtransplanterade ses ibland trakeobronkit med ulcerationer och pseudomembranbildning. Aspergillus isoleras sällan från blod, urin eller likvor. Positiv odling från BAL, i samband med bronkoskopi inkl. borstprov, kan i förening med misstänkta lungförändringar stödja diagnosen. Ett positivt odlingsfynd vid BAL kan dock vara uttryck för såväl invasiv infektion som kolonisation, varför fyndet måste ställas i relation till övrig klinik. Eftersom negativ odling är vanligt förekommande vid invasiv aspergillos krävs ofta riktad biopsi med histopatologi för att säkerställa diagnosen. Sådan undersökning möjliggör även differentialdiagnostik mot andra mögelsvampar med bl.a. immunhistokemiska metoder. Antigentest (galactomannan) har ett visst värde. Såväl falskt positiva som falskt negativa resultat förekommer och sensitiviteten varierar i olika kliniska material. PCR-metoder är under utvärdering. Vid subakut/kronisk aspergillusinfektion hos ickeneutropena patienter kan antikroppsbestämning vara av värde. Infektion med Pneumocystis jiroveci Pneumocystis jiroveci ger upphov till pneumoni (PCP). Hos hiv-patienter med immundefekt (CD4+ <200/ µl) ses oftast en långsam symtomutveckling över veckor månader med tilltagande torrhosta, låggradig feber samt gradvis ökande dyspné. Hos andra immundefekta patienter ses i regel ett mer akut insjuknande med snabbt progredierande symtombild. Lungröntgen kan vara negativ i det tidiga skedet, varför HRCT då är av värde. Påvisande av organismen med immunofluorescens på BAL eller inducerat sputum konfirmerar diagnosen. Sputum har dock lägre sensitivitet. Hos icke-hiv-patienter är känsligheten för bägge dessa metoder lägre. PCR-diagnostik har utvecklats, men tolkningen av positiva resultat är vansklig eftersom asymtomatisk kolonisation är vanlig. Ett negativt PCR-svar på BAL har dock ett högt negativt prediktivt värde. Kryptokockos Ingångsporten är lungorna. Patienter med nedsatt infektionsförsvar får ofta lungsymtom. Spridning, först och främst till CNS, är vanligt. Kliniken vid CNSaffektion domineras av subakut meningit med feber, långvarig huvudvärk, tecken till stegrat intrakraniellt tryck samt personlighetsförändring. Även andra organ, t.ex. urogenitalorganen, skelett och hud, kan drabbas. Diagnosen kryptokockos baserar sig främst på direktmikroskopi, odling (likvor, blod) samt antigenpåvisning i likvor. Sistnämnda metod är mycket känslig och specifik. Den kan också användas på serum, men sensitiviteten är då lägre. 6 Information från Läkemedelsverket 6:2005

7 Behandlingsrekommendation Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner Sällan förekommande svampinfektioner Zygomycetes, Fusarium och Scedosporium spp. är grupper av mögelsvampar som i sällsynta fall kan orsaka aspergillosliknande invasiv sjukdom. Riskfaktorerna är huvudsakligen desamma som för infektioner orsakade av Aspergillus spp. Saccharomyces, som kan orsaka candidosliknande infektioner, och Malassezia, som kan ses vid kateterrelaterade infektioner hos små barn, är exempel på andra invasiva infektioner, vars incidens i Skandinavien emellertid är låg. Importerade endemiska mykoser (dimorfa svampar) Dessa infektioner kan drabba individer med normalt infektionsförsvar. Efter genomgången infektion kan risk för reaktivering finnas om infektionsförsvaret senare i livet skulle försämras. Patienter som kommer från eller har besökt andra världsdelar och har långdragna symtom med hosta, feber och lunginfiltrat, kan vara smittade med en primärpatogen dimorf svamp. Det är därför alltid viktigt att vid denna symtomatologi efterfråga eventuell utlandsvistelse. Smittan sker via mögelsporer i naturen, vilka i lungan omvandlas till patogen jästsvamp. Vanligaste importerade dimorfa mykosen är histoplasmos, vilken förekommer i sydöstra USA, Centralamerika, Sydamerika, Sydasien och Ostasien m.fl., även sällsynt i Europa. Diagnosen ställs med blododling, sputumodling och ev. körtelbiopsi. Möjlighet till serologisk diagnostik finns i Sverige. Coccidioidomykos är särskilt vanlig i Arizona, USA och finns bara på västra halvklotet. Sputumodling, ev. biopsi rekommenderas. Möjlighet till serologisk diagnostik finns i Sverige. Penicilliosis marneffei förekommer i norra Thailand, Indien och södra Kina. Inhalerade mögelsporer ger sjukdom hos främst immunsupprimerade personer, vanligast hiv-patienter. Blododlingar är ofta positiva, liksom luftvägsprov och lymfkörtelbiopsi. Serologisk diagnostik finns men utförs inte i Sverige. Farmakologisk översikt Tillgängliga svampmedel innefattar fyra läkemedelsklasser, se Tabell I. Nyligen har den första substansen, caspofungin, i en helt ny läkemedelsklass (echinocandiner), med svampens cellvägg som angreppspunkt godkänts. Triazolklassen har utökats med ett nytt läkemedel, vorikonazol, som har ett utvidgat antimykotiskt spektrum. Triazoler Tre medel, flukonazol, itrakonazol och vorikonazol används idag för behandling av invasiva svampinfektioner. Gemensamt för dessa medel är att alla har en hämmande effekt på olika isoenzym av enzymsystemet cytokrom P450, vilket ger en fungistatisk effekt. Graden av hämning varierar mellan triazolerna. Eftersom detta enzymsystem är betydelsefullt för metabolismen av många läkemedel är risken för interaktioner stor. Interaktionsproblematiken är mer uttalad för itrakonazol och vorikonazol än för flukonazol. Listan på läkemedelsinteraktioner är lång, inklusive ett antal kontraindicerade läkemedel. Detta gör att all samtidig medicinering, inklusive senare insatt, hos en patient som behandlas med triazoler måste noga övervakas. Tabell I. Verkningsmekanismer för svampmedel mot invasiva infektioner Klass/Läkemedel Påverkan på svampens cellmembran Polyener Amfotericin B (Fungizone ) Lipidformuleringar av amfotericin B (AmBisome, Abelcet ) Triazoler Flukonazol (Diflucan, Fluconazol + företagsnamn) Itrakonazol (Sporanox ) Vorikonazol (Vfend ) Posakonazol (Noxafil ) Påverkan på svampens cellvägg Echinocandiner Caspofungin (Cancidas ) Inverkan på svampens RNA-syntes Nukleosidanalog 5-Flucytosin (5-FC) (Ancotil ) Verkningsmekanism Interaktion med ergosterolsyntesen, bildande av vattenkanaler/porer, ökad membranpermeabilitet, celldöd Interaktion med cytokrom P450; hämning av 14α-demetylering av lanosterol vilket leder till brist på ergosterol och ansamling av aberranta toxiska steroler i cellmembranet Hämning av syntesen av β-1,3- D-glukan, vilket leder till brist på cellväggsglukan innebärande osmotisk instabilitet, lys och celldöd Intracellulär konversion till 5-fluorouracil; interferens med RNA-syntes/funktion Information från Läkemedelsverket 6:2005 7

8 Behandlingsrekommendation Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner För detaljerad information (inklusive om den nya triazolen posakonazol) var god se bakgrundsmanus och produktresumé/fass. Flukonazol Flukonazol har ett förhållandevis smalt antimykotiskt spektrum innefattande olika candida- och cryptococcusarter. C. albicans är oftast känslig medan C. glabrata-stammar har nedsatt känslighet eller är resistenta. C. krusei, C. norvegensis och C. inconspicua är resistenta. Medlet saknar effekt mot mögelsvampar såsom Aspergillus spp. Flukonazol har nästan fullständig biotillgänglighet efter oral tillförsel och medlet kan även ges intravenöst. Flukonazol metaboliseras i mycket liten omfattning och utsöndras huvudsakligen via njurarna. Halveringstiden är cirka 30 timmar och förlängs vid njurinsufficiens. Detta föranleder dosminskning vid kreatininclearance <50 ml/min. På grund av den långa halveringstiden bör dubbel startdos ges för att förkorta tiden till steady state. Flukonazol tolereras i regel väl, men leverpåverkan kan förekomma. Kontroll av koncentrationen i serum kan övervägas vid dialysbehandling. Itrakonazol Itrakonazol har ett bredare antimykotiskt spektrum än flukonazol och har effekt både mot candidaarter och en del mögelsvampar, inklusive Aspergillus spp. Medlet saknar effekt mot zygomycetes. Vissa nonalbicans candidaarter såsom C. glabrata har nedsatt känslighet för itrakonazol. Flukonazolresistenta candidaarter är i allmänhet inte känsliga. Den orala biotillgängligheten för kapslar är mycket variabel, både inter- och intraindividuellt. En oral lösning med förbättrad biotillgänglighet finns tillgänglig och rekommenderas i första hand. Halveringstiden är timmar. Intravenös beredning är inte godkänd i Sverige. Leverpåverkan kan förekomma och hjärtsvikt har rapporterats. Vid behandling av allvarliga infektioner med itrakonazol bör med hänsyn till den variabla biotillgängligheten koncentrationen i serum kontrolleras. Vorikonazol Vorikonazol har ett bredare spektrum än tidigare azoler med aktivitet mot flertalet candidaarter, inklusive flukonazolresistenta stammar. Kliniska isolat med nedsatt känslighet för vorikonazol har dock identifierats och viss korsresistens föreligger mellan triazolerna. Medlet har också fungicid effekt mot mögelsvampar såsom aspergillus-, scedosporium- och fusariumarter. Medlet saknar effekt mot zygomycetes. In vitro-studier har visat att vorikonazol också har aktivitet mot vissa endemiska mykoser. Vorikonazol finns som tabletter, oral suspension och infusionslösning. Medlet doseras med en laddningsdos första dygnet. Vid nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <50 ml/min) sker en ackumulering av vehikeln i infusionslösningen, varför dessa patienter i första hand bör ges peroral behandling. Dosjustering behöver eventuellt ske för patienter med nedsatt leverfunktion (se produktresumé/fass). Vorikonazol absorberas snabbt och nästan fullständigt. Det bör tas en timme före eller efter måltid. På djur har god penetration in i CNS visats. Medlet elimineras via levermetabolism. Den terminala halveringstiden är dosberoende och är cirka sex timmar vid 200 mg. Långsamma metaboliserare (CYP2C19, prevalens 3 5 %) får i genomsnitt fyra gånger högre exponering av vorikonazol. Generellt var vorikonazol i kliniska studier i högre grad associerat med biverkningar än flukonazol. Tre typer av biverkningar bör särskilt beaktas vid behandling med vorikonazol: synstörningar, leverfunktionspåverkan och hudreaktioner. I de kliniska studierna upplevde cirka 30 % av patienterna förändrad syn, såsom dimsyn, förändrat färgseende eller fotofobi. Synstörningarna var i regel övergående inom 60 minuter, reversibla och resulterade sällan i avbrytande av terapin. Leverpåverkan, vanligen som förhöjda leverenzymer, förekom hos % av patienter i de kliniska studierna. Sällsynta fall med allvarlig leverreaktion har rapporterats. Hudreaktioner är vanliga (19 %), men i regel milda. Fototoxiska reaktioner är inte ovanliga. Sällsynta fall av allvarliga hudreaktioner finns också rapporterade. Biverkningar som yrsel, hallucinationer och psykiska reaktioner, liksom påverkan på blodbilden, kan också förekomma. Koncentrationsbestämning kan vara av intresse i enstaka fall, främst vid interaktionsfrågeställningar och nedsatt leverfunktion. Echinocandiner Echinocandiner är en helt ny klass av svampmedel med en ny verkningsmekanism involverande hämning av cellväggssyntesen. Det första läkemedel från denna klass som har godkänts innehåller caspofungin som aktiv substans. Caspofungin Caspofungin har fungistatisk effekt mot aspergillusarter och vissa dimorfa mögelsvampar, samt fungicid effekt gentemot Candida albicans och andra candidaarter, inkluderande azol-resistenta isolat. Det finns ingen risk för korsresistens med triazoler pga. skilda verkningsmekanismer. Medlet saknar effekt mot kryptokocker, Fusarium, Scedosporium och Zygomycetes spp. Caspofungin finns bara i intravenös formulering. Medlet doseras med en laddningsdos. För patienter med måttligt nedsatt leverfunktion rekommenderas en reducerad daglig dos. Caspofungin elimineras via kemisk degradering. Den terminala halveringstiden är cirka 45 timmar. Endast en mycket liten del av caspofungin utsöndras oförändrat i urinen. Läkemedlet har en låg risk för interaktion med andra läkemedel. Vid samtidig administration med ciklosporin har dock leverenzymstegringar observerats. Caspofungin påverkar takrolimus (sänkt nivå med ~20 %) och blodkoncentrationer av takrolimus måste alltid 8 Information från Läkemedelsverket 6:2005

9 Behandlingsrekommendation Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner kontrolleras om läkemedlen ges samtidigt. Vid samtidig administrering av vissa läkemedel som inducerar transportproteiner t.ex. rifampicin, fentyoin, efavirenz bör en höjning av caspofungindosen övervägas (se produktresumé/fass). Caspofungin förefaller ha en fördelaktig säkerhetsprofil, men ännu är den kliniska erfarenheten begränsad. Att notera är att histaminmedierade symtom kan förekomma, inklusive i sällsynta fall anafylaxi. Polyener Amfotericin B Amfotericin B har ett brett spektrum och fungicid effekt, innefattande de flesta patogena jäst-och mögelsvampar som är av kliniskt intresse. Candida species är i regel fullt känsliga, liksom Cryptococcus neoformans och de vanligaste aspergillusarterna. Vissa nonalbicans candidaarter kan vara mindre känsliga, såsom C. lusitaniae, och Aspergillus terreus, scedosporium och fusariumarter är ofta primärt resistenta. Resistensutveckling under terapi är ytterst sällsynt. Amfotericin B distribueras väl ut i vävnaderna, men penetrationen till CNS är dålig. Halveringstiden i plasma är 15 dagar i eliminationsfasen. Amfotericin B metaboliseras sannolikt ej och vävnadskoncentrationen kvarstår därför i många veckor. Endast en mindre del elimineras via njurarna (2 5 %). Farmakokinetiska interaktioner med andra läkemedel är få. Koncentrationsbestämning av amfotericin B i serum görs ej i klinisk praxis. Biverkningar är vanliga vid behandling med amfotericin B. I samband med infusion förekommer ofta feber, muskel- och ledvärk, illamående och huvudvärk. Riklig vätsketillförsel och premedicinering kan minska de infusionsrelaterade symtomen. Under behandling är dosrelaterade toxiska effekter på njurarna vanliga, med minskad glomerulär filtration, kreatininstegring och hypokalemi. Behandlingen bör följas med regelbunden kontroll av njurfunktion och elektrolyter. Extra tillförsel av kalium, natrium och magnesium är ofta nödvändig. I många fall kan höga doser kalium behövas. Njurtoxiciteten är som regel reversibel. Den totala dosen avgörs av det kliniska förloppet, men bör i regel inte överstiga 3 g. Med totaldoser på 5 g eller mer finns en påtaglig risk för permanenta njurskador. Njurtoxiciteten ökar vid samtidig tillförsel av andra njurtoxiska läkemedel t.ex. ciklosporin, takrolimus och aminoglykosider. Barn tolererar i allmänhet amfotericin B bättre än vuxna. Infusion över 24 timmar har föreslagits för att minska risken för infusionsrelaterade symtom. Detta administrationssätt kan dock för närvarande inte rekommenderas med tanke på att man ej säkert visat att den kliniska effekten vid 24-timmarsinfusion är likvärdig med den man ser vid kortare infusionstid. Mot 24-timmarsinfusion talar att den farmakodynamiska effekten har visats vara beroende av toppkoncentration/mic. Behandling med amfotericin B inleds vanligen med en mindre testdos på 1 5 mg given på minuter för att utröna den individuella känsligheten. Därefter ges, efter eventuell premedicinering, resterande dos upp till 0,5 mg/kg. Varierande infusionstider har använts och vanligen rekommenderas infusionstider på någon till ett par timmar. Infusion på en timme har fördelen av en högre toppkoncentration men innebär ökad risk för infusionsrelaterade biverkningar och kräver tillgång till central ven. Fulldos 0,6 1,0 mg/kg 1 bör nås så snart som möjligt, helst inom ett till två dygn. Med antipyretika, antiemetika, petidin och eventuell annan symtomatisk behandling kan de infusionsrelaterade biverkningarna avsevärt reduceras. Med ökat antal doser minskar de infusionsrelaterade biverkningarna. Lipidberedningar av amfotericin B AmBisome är en sammansatt produkt av amfotericin B inkapslat i liposomer. Abelcet innehåller amfotericin B i komplex med fosfolipider. Båda medlen är godkända för invasiva svampinfektioner hos patienter som har refraktär infektion, inte tolererar konventionellt amfotericin B eller där kontraindikationer bedöms föreligga pga. nedsatt njurfunktion eller samtidig administrering av andra njurtoxiska läkemedel. AmBisome är också godkänt för empirisk behandling av förmodad svampinfektion hos neutropena patienter med feber. Farmakokinetiska skillnader finns mellan preparaten. I jämförelse med konventionellt amfotericin B har lipidberedningarna lägre toxicitet, men biverkningarna är fortfarande dosberoende. Infusionsrelaterade biverkningar är färre och mindre uttalade med AmBisome än Abelcet. En nackdel med bägge preparaten är det höga priset. I Sverige finns störst klinisk erfarenhet med AmBisome, som på många sjukhus i stort sett kommit att ersätta konventionellt amfotericin B. Nukleosidanaloger Flucytosin Flucytosin (5-FC) som är ett äldre svampmedel används numera sällan, men kan vara ett komplement till amfotericin B vid mycket svåra invasiva candidainfektioner. Flucytosin ges enbart i kombination med andra svampmedel på grund av risk för resistensutveckling. Medlet har fungicid effekt men ett begränsat antimykotiskt spektrum som huvudsakligen omfattar jästsvampar inkluderande Cryptococcus neoformans. Flucytosin absorberas mycket bra från tarmen. Penetrationen till CNS är god. Medlet elimineras genom njurarna utan föregående metabolisering. Halveringstiden är cirka tre timmar, men förlängs vid nedsatt njurfunktion. Det är viktigt att koncentrationen i serum kontrolleras under behandling och lämpligt terapeutiskt intervall är vanligen mg/l. Koncentrationer över 100 mg/l kan medföra toxiska effekter på benmärgen. Flucytosin finns både som intravenös beredning och tabletter men i Sverige är numer endast den intravenösa beredningen registrerad. Information från Läkemedelsverket 6:2005 9

10 Behandlingsrekommendation Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner Kombinationsbehandling Kombinationsbehandling av flucytosin och amfotericin B har dokumenterad effekt på kryptokockmeningit. Annan kombinationsbehandling av preparat med olika verknings-mekanismer prövas i ökande utsträckning hos svårt sjuka patienter med terapisvikt, men det saknas evidens från kontrollerade kliniska studier. Doseringsrekommendationer De doseringar som rekommenderas för olika antimykotiska läkemedel presenteras i Tabell II. Denna ska ses som en riktlinje och gäller enbart för invasiva svampinfektioner. Doseringar av läkemedlen måste ofta anpassas individuellt med hänsynstagande till många olika faktorer. För svampinfektioner lokaliserade i hud och slemhinnor rekommenderas andra doser (se produktresumé/fass och behandlingsrekommendationer om dermatomykoser och vulvo-vaginit på Vad avser läkemedel för behandling av pneumocystisinfektioner hänvisas till bakgrundsmanus. Också för dosering av posakonazol hänvisas till bakgrundsmanus. Antimykotiska medel utvärderade hos barn Generellt gäller för flertalet medel att dokumentationen för användning hos barn är mera sparsam än hos vuxna. Endast ett fåtal medel är godkända för behandling av barn. För vissa medel finns dock både klinisk erfarenhet och publicerade data, som stöder sådan användning. Tabell III är ett försök att sammanfatta kunskapsläget. Resistensförhållanden Det finns idag standardiserade metoder för resistensbestämning av jäst- och mögelsvamp. De flesta jästoch många mögelsvampar har förutsägbar känslighet för antimykotika (Tabell IV). Korrekt artidentifiering ger värdefull information om känslighet. För mögelsvampar finns inga fastställda brytpunkter för något antimykotikum och därför är tolkningen av resistensbestämning svårare. Resistensbestämning är viktig för identifiering av resistenta stammar, påvisning av resistensutveckling under behandling och epidemiologisk övervakning. Resistensbestämning rekommenderas på isolat från sterila lokaler och även på andra isolat från allvarligt sjuka patienter. Resistensutveckling är idag i Sverige ett relativt litet problem, men kan uppstå vid långvarig behandling, både för Candida och Aspergillus spp. Många olika resistensmekanismer finns beskrivna för antimykotika. Vad gäller azoler är effluxpumpar viktiga eftersom de kan ge korsresistens mellan olika preparat. Profylax och behandling av invasiva jästsvampinfektioner hos patienter inom intensivvården och efter större kirurgi Profylax Risken för utveckling av invasiv candidainfektion ökar med antalet riskfaktorer. Små kontrollerade studier talar för att flukonazolprofylax till patienter med hög risk utan pågående infektionssymtom kan minska frekvensen av invasiv svampinfektion (Evidensgrad 3). Av detta skäl kan profylax vara motiverat till högriskpatienter, t.ex. med återkommande episoder av tarmläckage. I de få fall detta kan bli aktuellt, ges flukonazol under den tid problemen kvarstår. Oral lokalbehandling med nystatin minskar inte risken för invasiv svampsjukdom (Evidensgrad 1). Indikation för behandling Patienter med säkerställd invasiv jästsvampinfektion Nedanstående fynd indikerar invasiv infektion och bör alltid leda till behandling (Rekommendationsgrad A): Växt av jästsvamp i blododling dragen från perifert kärl eller från CVK. Växt av jästsvamp i normalt steril vätska; t.ex. likvor, led- eller pleuravätska. Växt av jästsvamp i prov taget under sterila förhållanden från ej dränerad abscess. Växt av jästsvamp i peritonealdialysvätska vid peritonit. Påvisande av jästsvamp i vävnadsbiopsi från steril lokal. Patienter med kliniska infektionssymtom utan säkerställd invasiv jästsvampinfektion Behandlingseffekten vid starkt misstänkt men ej säkerställd invasiv svampinfektion har inte varit föremål för systematiska studier men mot bakgrund av den allvarliga prognosen och svårigheterna att ställa diagnos, föreligger relativt stor internationell konsensus om att vissa patientgrupper bör erhålla behandling även om svampdiagnosen ej säkerställts (Evidensgrad 5). Behandling bör övervägas vid: Växt av jästsvamp på CVK-spets. Växt av jästsvamp i peritonealvätska från patient med peritonit. Växt av jästsvamp från icke steril lokal vid misstänkt lokalt invasiv svampinfektion, t.ex. dränagevätska från en bukabscess. 10 Information från Läkemedelsverket 6:2005

11 Behandlingsrekommendation Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner Tabell II. Dosering av antimykotika vid behandling av invasiva svampinfektioner hos vuxna patienter Läkemedel Laddningsdos Daglig underhållsdos Flukonazol Intravenös beredning/kapslar 800 mg 1 dag mg 1 Itrakonazol Kapsel/oral lösning 200 mg 3 4 i 4 dagar 200 mg 2 Vorikonazol Intravenös beredning Tabletter/oral suspension Kroppsvikt >40 kg Kroppsvikt <40 kg Se även Tabell III 6 mg/kg 2 dag mg 2 dag mg 2 dag 1 4 mg/kg mg mg 2 Caspofungin Intravenös beredning 70 mg 1 dag 1 50 mg 1 Flucytosin Intravenös beredning Ingen laddningsdos mg/kg (uppdelat på 4 doser) Amfotericin B Intravenös beredning Testdos 1 5 mg följt av dosökning till fulldos inom 1 2 dagar 0,6 1 mg/kg 1 AmBisome Intravenös beredning Ingen laddningsdos 3 5 mg/kg 1 Observanda/varningar (se SPC/FASS) Beakta läkemedelsinteraktioner! Dosjustering vid nedsatt njurfunktion. Beakta läkemedelsinteraktioner! Ev. dosjustering vid nedsatt leverfunktion. Pga. variabel biotillgänglighet bör serumkoncentrationer bestämmas vid invasiva infektioner. Beakta läkemedelsinteraktioner! IV-beredning bör ej användas vid nedsatt njurfunktion (kreatininclearence <50 ml/min). Eventuell dosjustering vid nedsatt leverfunktion. Vid otillräcklig behandlingseffekt kan underhållsdosen ökas, se SPC/FASS. Ökad daglig dos (70 mg) hos patienter som väger >80 kg och vid samtidig behandling med vissa interagerande läkemedel. Dosjustering (35 mg) vid måttligt nedsatt leverfunktion. Interaktion med takrolimus. Koncentrationsbestämningar bör göras regelbundet (terapeutiskt intervall mg/l). Dosjustering vid nedsatt njurfunktion. Infusionsrelaterade biverkningar Njurtoxicitet. Bör ej ges samtidigt med andra nefrotoxiska läkemedel. Regelbunden kontroll av serum-kreatinin och elektrolyter. Mindre infusionsrelaterade biverkningar och lägre njurtoxicitet än amfotericin B. Vid invasiv aspergillos rekommenderas 5 mg/kg. Abelcet Intravenös beredning Ingen laddningsdos 5 mg/kg 1 Lägre njurtoxicitet än amfotericin B. Tabell III Antimykotika vid behandling av invasiva svampinfektioner hos barn Flukonazol Itrakonazol Vorikonazol Amfotericin B AmBisome och Abelcet Caspofungin Flucytosin Godkänt för behandling av barn i alla åldrar Utvärdering saknas för barn <12 år, men viss klinisk användning finns rapporterad. Godkänt för behandling av barn i åldern 2 till <12 år*. Utvärdering saknas för barn yngre än 2 år. Stor klinisk erfarenhet och publicerade data finns för behandling av barn i alla åldrar. Utvärdering saknas för barn <12 år, men klinisk erfarenhet och publicerade data finns. Utvärdering saknas för barn <12 år, men viss klinisk användning finns rapporterad. Klinisk erfarenhet och publicerade data finns för behandling av barn i alla åldrar. * Intravenös beredning: 7 mg/kg 2 (ingen laddningsdos), tabletter/oral suspension: 200 mg 2 (ingen laddningdos) Information från Läkemedelsverket 6:

12 Behandlingsrekommendation Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner Tabell IV. Sannolik in vitro-känslighet för olika antimykotika* Art Amfotericin B Flukonazol Itrakonazol Vorikonazol Caspofungin C. albicans S S S S S C. glabrata S I/R I/R S S C. parapsilosis S S S S S C. tropicalis S S S S S C. krusei S R I/R S S C. lusitaniae S/I/R S S S S C. neoformans S S/I S S R A. fumigatus S R S S S A. flavus S R S S S A. terreus R R S S S Rhizopus spp. S R R R R Mucor spp. S R R R R * Fastställda brytpunkter finns bara för candidaarter för flukonazol och itrakonazol. För amfotericin B, vorikonazol och caspofungin har arter med MIC 1 mg/l ansetts som känsliga. In vitro-känslighet har angivits som S, I och R: S betyder sannolikt känslig, R resistent och I betyder förhöjt MIC-värde. Vid intermediär (I) känslighet bör dosen höjas om läkemedlet bedöms vara indicerat alt. annat läkemedel väljas. Antibiotikarefraktär feber/inflammation hos koloniserad patient med multipla riskfaktorer utan annan påtaglig inflammationsorsak. Riskfaktorer i denna patientgrupp utgörs främst av föregående större kirurgi särskilt bukkirurgi, nekrotiserande pankreatit, akut eller kronisk njursvikt, neutropeni, mer än en veckas vårdtid på intensivvårdsavdelning, CVK (högre risk vid flerlumen CVK), total parenteral nutrition och behandling med bredspektrumantibiotika. Kolonisering med svamp kan förekomma t.ex. i sår, faeces, urin, dränage och luftvägar. Risken för invasiv svampinfektion ökar med antalet koloniserade lokaler. Påvisande av candidaantigen, positiv candida-pcr, positiv glucantest och förhöjd D/L-arabinitolkvot i urin kan ge ytterligare information, men saknar för närvarande avgörande diagnostiskt värde. För övriga patientgrupper saknas indikation för systemisk behandling med antimykotika. Positiv urinodling (>10 4 CFU/mL) från patienter utan KAD kan såväl hos vuxna som barn utgöra tecken på disseminerad candidemi, vilket i så fall bör bli föremål för utredning och behandling. Patienter med enbart kolonisering av KAD-urin skall däremot inte behandlas (Rekommendationsgrad B). Val av antimykotikabehandling Candidemi och ADC Förstahandsläkemedel vid påvisad eller misstänkt invasiv infektion med Candida albicans utan allvarlig septisk bild är flukonazol (Rekommendationsgrad C). Vid svår sepsis eller septisk chock föredras fungicida medel som caspofungin eller liposomalt amfotericin B (AmBisome) (Rekommendationsgrad D). Vid fungemi med C. glabrata eller C. krusei rekommenderas i första hand caspofungin eller liposomalt amfotericin B (Rekommendationsgrad D). Konventionellt amfotericin B och vorikonazol utgör alternativ om njurfunktionen ej är nedsatt. Behandlingen bör inledas intravenöst. Om peroralt intag är möjligt, kan efter förbättring övergång ske till peroral behandling med flukonazol. I och med vorikonazol finns nu även en peroral behandlingsmöjlighet i fall med resistenta candidaarter. Behandlingen följs upp med blododlingar. I allmänhet utfaller blododling negativt inom två till fem dagar. Generellt bör antimykotisk behandling pågå minst två veckor efter den första negativa odlingen. Oftalmologisk undersökning utförd av ögonspecialist i syfte att utesluta endoftalmit/chorioretinit bör genomföras efter två veckor, eller tidigare om patienten snabbt förbättrats. Vid konstaterad endoftalmit/chorioretinit bör den antifungala behandlingen fortsättas till dess ögonförändringarna försvunnit eller stabiliserats, vilket i allmänhet tar sex till tolv veckor. Patientens CVK bör avlägsnas. Vid behov av ny CVK bör denna läggas i ett annat kärl (Rekommendationsgrad B). Detsamma gäller troligen för övriga intravasala katetrar men dokumentationen för detta är svag. Om möjligt, bör det gå något dygn mellan borttagande av CVK och inläggning av ny (Rekommendationsgrad D). Barn, inklusive nyfödda, kan behandlas med flukonazol, konventionellt amfotericin B eller liposomalt amfotericin B. Lokalt invasiv candidainfektion Klinisk erfarenhet talar för att flukonazol och liposomalt amfotericin B (AmBisome) vid abscess, peritonit etc. ger god utläkning om etiologiskt agens är känsligt för given behandling (Evidensgrad 4). Förhöjda doseringar kan övervägas vid svåråtkomliga foci. 12 Information från Läkemedelsverket 6:2005

13 Behandlingsrekommendation Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner hos patienter med hematologisk eller malign sjukdom eller som genomgått transplantation Profylax Primär profylax Profylax mot candida- och aspergillusinfektioner rekommenderas inte generellt till mottagare av solida organtransplantat. Profylax mot candidainfektioner är dock indicerat till särskilda patientgrupper med förhöjd risk såsom mottagare av tunntarms- och pankreastransplantat, samt för vissa levertransplantationspatienter med hög risk (Rekommendationsgrad B). Flukonazol (Rekommendationsgrad A) eller liposomalt amfotericin B (Rekommendationsgrad B) kan användas för profylax. Profylax mot PCP är indicerat under minst sex månader hos alla organtransplanterade patienter (Rekommendationsgrad A). Förstahandsmedlet är trimetoprim-sulfa (Rekommendationsgrad A). Flera olika doseringsregimer är bevisat effektiva. Pentamidininhalationer är det rekommenderade alternativet vid sulfaallergi (Rekommendationsgrad B). Gott stöd i litteraturen finns för profylaktisk behandling med flukonazol till mottagare av allogena stamcellstransplantat i det tidiga efterförloppet till transplantationen (Evidensgrad 1). Resultaten baseras på utländska patientmaterial, där invasiva svampinfektioner förekommer i högre frekvens än i Sverige. Itrakonazol lösning och liposomalt amfotericin B är andrahandsalternativ för denna patientkategori (Rekommendationsgrad C). Profylax mot PCP är indicerat under minst sex månader hos alla mottagare av allogena stamcellstransplantat (Rekommendationsgrad A). Hos patienter med hematologiska maligniteter, då främst akuta leukemier, har studier med flukonazol givit motsägelsefulla resultat beträffande skydd mot invasiva svampinfektioner. Itrakonazollösning har i en metaanalys visats minska risken för invasiv svampinfektion. Båda preparaten är säkra och troligen likvärdiga vid låg aspergillusincidens. Profylax kan övervägas till högriskpatienter men generell profylax rekommenderas ej (Rekommendationsgrad B). PCP-profylax rekommenderas till högriskgrupper såsom vid autolog SCT (stamcellstransplantation) och ALL. Det bör även ges till patienter med lymfoproliferativa sjukdomar, inkl KLL och myelom, som erhållit behandling med T-cellssupprimerande medel (t.ex. fludarabin, alemtuzumab) eller högdos steroider (Rekommendationsgrad B C). Hos barn med primär immundefekt med defekt T-cellsfunktion ges profylax mot PCP (Rekommendationsgrad A) och candida (Rekommendationsgrad C). Riktad profylax mot aspergillos med inhalerat amfotericin B bör ges till lungtransplantationspatienter med påvisad slemhinnekolonisation (Rekommendationsgrad D). Patienter med kronisk granulomatös sjukdom (CGD) riskerar aspergillusinfektioner. Itrakonazol har i en studie visats vara en effektiv profylax (Evidensgrad 1b). Incidensen i Norden förefaller dock vara relativt låg, varför primär profylax främst rekommenderats till patienter med titerstegring mot aspergillus eller som befinner sig i en speciell risksituation (Rekommendationsgrad D). Sekundär profylax Patienter som har haft en sannolik eller bevisad aspergillos och som skall genomgå allogen SCT eller få ytterligare kemoterapi för hematologisk malignitet rekommenderas sekundär profylax (Rekommendationsgrad C). Vorikonazol och liposomalt amfotericin B är möjliga alternativ (Rekommendationsgrad C). Granulocyttransfusioner har även provats till patienter med sannolik/bevisad invasiv aspergillos som skall genomgå allogen SCT (Rekommendationsgrad C). Barn med CGD skall ges sekundär profylax med itrakonazol. Sekundär profylax bör ges efter PCP-infektion under minst sex månader eller till dess att den underliggande immundefekten har bedöms ha restituerats i tillräcklig utsträckning (Rekommendationsgrad C). Empirisk behandling Empirisk behandling av svampinfektion innebär att neutropena eller andra tungt immunosupprimerade patienter med långdragen feber som inte svarar på antibiotika ges behandling med antimykotika. Två små äldre randomiserade studier hos neutropena cancerpatienter har visat lägre dödlighet med empirisk behandling jämfört med placebo (Evidensgrad 2). När behandling skall sättas in är fortfarande oklart men varierar rimligen beroende på patienternas riskfaktorer (Evidensgrad 4). Amfotericin B, liposomalt amfotericin B och caspofungin har jämförts i stora, randomiserade studier. Effekterna av dessa preparat är jämförbara men biverknings- och interaktionsprofiler skiljer sig (Evidensgrad 1). Flukonazol kan övervägas hos patienter med låg risk för aspergillusinfektion. Preemptiv behandling Preemptiv behandling är en strategi som förutsätter monitorering med validerat diagnostiskt test av riskpatienter. De patienter som har positivt test behandlas utan att kliniska symtom föreligger. Det mest använda testet har varit aspergillusantigen men även PCR och arabinitoltestet har studerats. Ytterligare studier behövs innan denna strategi kan rekommenderas. Behandling av invasiv svampsjukdom Vid misstanke på svampinfektion bör man sträva efter en mikrobiologisk diagnos, då den kliniska bilden ofta är ospecifik och många olika infektiösa agens kan ge liknande sjukdomsbilder. Vävnadsmaterial är av stort värde för att differentiera mellan olika svampar. Såväl histopatologisk som validerad mikrobiologisk metodik bör användas. Vid misstänkt lungaffektion bör bronkoskopi med lämplig teknik utföras (Rekommendationsgrad B). Information från Läkemedelsverket 6:

14 Behandlingsrekommendation Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner Behandling av invasiv candidainfektion Alla invasiva candidainfektioner inklusive candidemier skall behandlas (Rekommendationsgrad A). Behandling av invasiv candidainfektion bör anpassas efter olika arters känslighet för antimykotika. Om candidemi föreligger bör en central infart om möjligt avlägsnas (Rekommendationsgrad C). Amfotericin B eller amfotericin B i lipidberedning har god effekt på de flesta candidaarter. Dock kan C. lusitaniae och C. guilliermondii vara resistenta. Ingen jämförande studie har gjorts mellan konventionellt amfotericin B och lipidberedning av amfotericin B vid behandling av invasiv candidos. Flukonazol har jämförts med amfotericin B för behandling av candidemi och kan vara ett alternativ om inte flukonazolprofylax givits eller infektionen orsakas av stam med nedsatt känslighet (Rekommendationsgrad B). Caspofungin är effektivt mot det stora flertalet candidaarter och har använts för behandling av invasiv candidos och hade i en randomiserad studie likartad effekt och färre biverkningar än konventionellt amfotericin B (Evidensgrad 3). Behandling av invasiv aspergillusinfektion Vorikonazol rekommenderas idag som förstahandsmedel vid behandling av invasiv aspergillos (Rekommendationsgrad A). Läkemedelsinteraktioner är viktiga att beakta. Försiktighet måste iakttas vid intravenös behandling av patienter med nedsatt njurfunktion. Behandlingen måste vanligtvis fortgå under lång tid. Andrahandsmedel är liposomalt amfotericin B i hög dos, >5 mg/kg och caspofungin (Rekommendationsgrad C). Behandling av infektioner orsakade av andra mögelsvampar Infektioner med andra mögelsvampar än Aspergillus spp. är ofta svårbehandlade. Liposomalt amfotericin B i hög dos har effekt mot flertalet arter med undantag av Scedosporium spp. Voriconazol kan prövas mot Fusarium spp. och Scedosporium spp., medan posakonazol (ej registrerat i Sverige eller Europa) förefaller ha effekt på zygomyceter (Evidensgrad 2). Behandling av Pneumocystis jiroveci pneumoni (PCP) Trimetoprimsulfa i hög dos är förstahandsbehandling (Rekommendationsgrad A). Klindamycin-primaquin har visats ha en klinisk aktivitet som är jämförbar med den hos trimetoprimsulfa vid mild till måttligt svår PCP (Evidensgrad 2). Flera andra regimer har visats ha effekt, men jämförande studier saknas (se Tabell i bakgrundsdokumentationen). Dessa preparat kan behöva användas vid trimetoprim- eller sulfa-allergi (Rekommendationsgrad C). Vid allvarlig infektion med påverkad andningsfunktion bör prednisolon ges samtidigt som antibiotika (Rekommendationsgrad A hos hiv-patienter; rekommendationsgrad D hos andra patientgrupper). Behandling av kryptokockinfektioner De flesta studier av kryptokockinfektionsbehandling är utförda på AIDS-patienter. Den rekommenderade behandlingen är en kombination av amfotericin B och 5-flucytosin som induktionsbehandling följt av flukonazol givet under minst tio veckor (Rekommendationsgrad B). Ett särskilt problem är att 5-flucytosin är benmärgstoxiskt och koncentrationsbestämningar är därför nödvändiga. Kombinationsbehandling med antimykotika av andra infektioner än kryptokocker In vitro-studier och djurstudier har givit divergerande resultat. Inga kontrollerade studier har genomförts med kombinationer av antimykotika och den kliniska erfarenheten är hittills begränsad. Kombinationsbehandling kan idag inte generellt rekommenderas. Icke-medikamentell behandling av invasiv svampinfektion Kirurgi för lungaspergillos är idag vanligen inte indicerat, men vid solitärt aspergillom bör det övervägas (Rekommendationsgrad D). Kirurgisk intervention för sinusaspergillos är vanligen indicerat (Rekommendationsgrad D). Då antimykotika vid zygomycetinfektion generellt sett förefaller ha mindre effekt än vid aspergillusinfektion, är indikationen för kirurgi vid zygomykos starkare. Granulocyttransfusioner från G-CSF stimulerade givare har prövats hos patienter med långdragen neutropeni och svårbehandlade svampinfektioner. Kontrollerade studier saknas. Gynnsam effekt har rapporterats i okontrollerade studier (Evidensgrad 3). 14 Information från Läkemedelsverket 6:2005

15 Behandlingsrekommendation Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner Kvalitetsgradering av evidens (efter NHS Research and Developement, 1999; 1 a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet 1 b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie 1 c Allt eller intet uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla 2 a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet 2 b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.) 2 c Utfallsstudier ( Outcomes Research ) 3 a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet 3 b Individuella fall-kontrollstudier 4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet 5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc. Gradering av rekommendationer A Baseras på evidensgrad 1a, b eller c B Baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3a och b C Baseras på evidensgrad 4 D Baseras på evidensgrad 5 Deltagarlista Deltagarnas jävsdeklarationer kan erhållas från Läkemedelsverket. Professor Tore G Abrahamsen Barneklinikken Rikshospitalet 0027 Oslo Norge Professor Rune Andersson FoU-centrum Skaraborgs sjukhus Kärnsjukhuset Skövde Professor Björn Beermann Läkemedelsverket Box Uppsala Seniorrådgiver Magnhild Berge Statens legemiddelverk Avd. for legemiddelbruk, Seksjon for legemiddelovervåking Sven Oftedals vei Oslo Projektsamordnare Christina Brandt Läkemedelsverket Box Uppsala Mikrobiolog, med dr Erja Chryssanthou, Mykologi/Mykobakteriologi Avd för klinisk mikrobiologi L2:02 Karolinska Universitetslaboratoriet Karolinska Universitetssjukhuset/Solna Stockholm Professor Bo G Ericzon Transplantationskliniken, B 56 Karolinska universitetssjukhuset Huddinge Stockholm Professor Anders Fasth Avdelning för pediatrik Göteborgs universitetssjukhus Drottnings Silvias barn- och ungdomssjukhus Göteborg Assistent Kristina Bergström Läkemedelsverket Box Uppsala Professor Magnus Björkholm Centrum för hematologi Karolinska universitetssjukhuset/solna Stockholm Överläkare Vanda Friman Infektionskliniken SU/Östra Göteborg Professor Stig Frøland Infeksjonsmedisinsk avd. Rikshospitalet 0027 Oslo Norge Information från Läkemedelsverket 6:

16 Behandlingsrekommendation Profylax och behandling av invasiva svampinfektioner Specialistläkare Barbro Gerdén Läkemedelsverket Box Uppsala Docent Bengt Gårdlund Infektionskliniken, Karolinska universitetssjukhuset Huddinge Stockholm Docent Hans Holmberg Infektionskliniken USÖ Örebro Docent Martin Höglund Verksamhetsområde Hematologi OTM-divisionen Akademiska sjukhuset Uppsala Professor Mats Kalin Infektionskliniken Karolinska universitetssjukhuset/solna Stockholm Överläkare Lena Klingspor Klin Bakt. Lab Karolinska universitetssjukhuset Huddinge Stockholm Professor Per Ljungman Hematologiskt centrum Karolinska universitetssjukhuset Huddinge Stockholm Professor Gudmar Lönnerholm Akademiska barnsjukhuset Uppsala Biträdande överläkare Gisela Otto Infektions kliniken Universitetssjukhuset Lund Docent Björn Petrini Avd Klinisk Mikrobiologi Karolinska universitetssjukhuset/solna Stockholm Overlege Per Sandven Mikrobiologisk institutt Rikshospitalet 0027 Oslo Norge Överläkare Jan Sjölin Infektionskliniken Akademiska Uppsala Överläkare Elda Sparrelid Infektionskliniken Karolinska universitetssjukhuset Huddinge Stockholm Docent Ingrid Uhnoo Läkemedelsverket Box Uppsala och Infektionskliniken Akademiska sjukhuset Uppsala Docent Johan Wiström Infektionskliniken Norrlands universitetssjukhus Umeå Överläkare Gunnar Mårtensson Avd för lungmedicin och Allergi Sahlgrenska universitetssjukhuset Göteborg 16 Information från Läkemedelsverket 6:2005

17 Behandling och profylax av invasiva svampinfektioner Bakgrundsdokumentation Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarnas enskilda manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet. Invasive soppinfeksjoner patogenese, risikofaktorer og klinikk Stig Frøland Gjennom de siste 20 år har det vært en dramatisk økning i insidensen av invasive soppinfeksjoner i alle vestlige land. Denne økningen skyldes først og fremst en betydelig økning av immunkompromitterte pasientgrupper på grunn av bl.a. stadig økende og mer aggressiv anvendelse av gamle og nye cytotoksiske og immunosuppressive medikamenter, bredspektrede antibiotikaregimer, intravenøse katetre og omfattende kirurgiske prosedyrer, både innen transplantasjonsmedisin og annen hjerte- og abdominalkirurgi. Også pasienter med primære immunsviktsykdommer som på grunn av medisinske fremskritt lever lenger i dag enn tidligere, er utsatt for invasive soppinfeksjoner, liksom fremskritt i intensivmedisin og traumekirurgi er ledsaget av infeksiøse komplikasjoner inkludert soppinfeksjoner. Også AIDS-epidemien har ført til en økning av alvorlige soppinfeksjoner. De dominerende patogenene ved invasive soppinfeksjoner i Skandinavia er candida, aspergillus, cryptococcus og pneumocystis. Internasjonalt sees imidlertid en tendens til økende forekomst av sjeldnere sopparter som zygomycetes, fusarium, scedosporium og andre (1), som vi også må regne med i de nordiske land i årene fremover. I det følgende blir hovedvekten først og fremst lagt på invasive infeksjoner med candida, aspergillus og cryptococcus. Morbiditet og mortalitet ved candida- og aspergillusinfeksjoner er fortsatt meget høy; ved enkelte former for aspergillusinfeksjon er mortaliteten nær 100 % (2). Disse forholdene skyldes en rekke viktige faktorer. Betydelige diagnostiske problemer på grunn av lite spesifikke kliniske manifestasjoner og mangelfull mikrobiologisk diagnostikk er et kardinalproblem som ofte fører til for sen diagnose og terapi. Selv om flere nye soppmedikamenter som representerer betydelige fremskritt, er blitt tilgjengelige i de siste par årene, er det fortsatt et meget stort behov for mere effektive terapiformer. Anvendelse av medikamentell profylakse er et aktuelt, men kontroversielt felt. Mens det er klart at et kompromittert immunforsvar er av avgjørende betydning i de aller fleste tilfeller av invasive soppinfeksjoner, kan patogenesen ikke betraktes som klarlagt ved de aktuelle formene for soppinfeksjon. Samtidig skal det understrekes at kartlegning av patogenetiske mekanismer kan få avgjørende betydning for videre fremskritt i profylakse, diagnostikk og behandling av invasive soppinfeksjoner. Forståelse av sentrale risikofaktorer som er viktig både for rasjonell profylakse og diagnostikk, må baseres på sentrale patogenetiske mekanismer. Det samme gjelder evt. fremtidige fremskritt i immunterapi og vaksinasjon som i dag er aktuelle forskningsområder med et betydelig klinisk potensiale. Generelle trekk ved immunforsvar og immunpatogenese ved invasive soppinfeksjoner Det faktum at invasive soppinfeksjoner stort sett sees bare hos immunkompromitterte individer, er i seg selv evidens for at mennesket har er meget effektivt immunforsvar overfor sopp-patogener. Mange års forskning som særlig har vært fokusert på cryptococcus, candida og aspergillus, har vist at interaksjonen mellom patogen og immunsystem er meget kompleks. Det er hensiktsmessig å dele det antimikrobielle immunforsvaret i to hovedkomponenter: Naturlig ( innate ) immunitet og adaptiv eller ervervet immunitet (3). Mens de førstnevnte mekanismer representerer førstelinjeforsvaret som trer i kraft meget raskt etter soppinvasjon, kreves noe lengre tid for aktivering av det adaptive immunforsvar, dvs. B- og T-cellemedierte immunmekanismer. De to typene av immunforsvar er imidlertid i intim interaksjon. Naturlige immunitetsreaksjoner primer aktivering av adaptiv immunitet på ulike måter, samtidig som adaptive immunmekanismer forsterker naturlig immunitet mot sopp-patogener. Naturlig immunitet Denne formen for immunforsvar er basert på fagocytter (nøytrofile granulocytter, monocytter og makrofager) og NK-celler og en rekke humorale faktorer, bl.a. komplementsystemet og collectiner f. eks. Information från Läkemedelsverket 6:

18 pentraxin og mannosebindende lectin (3,4,5). Det tradisjonelle syn har vært at disse forsvarsmekanismene mot sopp først og fremst har vært basert på fagocytose og påfølgende drap av sopporganismer, f. eks. aspergillusconidier, og fagocyttangrep på sopphyfer hvor fagocytose ikke har ført til eliminasjon (4). Mikrobedrap etter fagocytose medieres dels av respiratory burst med generering av bioaktive oksygenradikaler, dels av nonoksydative mekanismer, bl.a. defensiner. Fagocyttene bidrar også mer indirekte i soppbekjempelsen ved å secernere proinflammatoriske cytokiner og kjemokiner som dels kan ha direkte antifungal effekt, dels kan ha protektive effekter på kjemotakse, migrasjon og aktivering av immunceller i soppbekjempelsen (3,5,6). Nylig er det imidlertid vist at monocytters og nøytrofiles rolle i soppforsvaret er basert på ganske sofistikerte molekylære interaksjonsmekanismer. Disse cellene har på sin membran en rekke såkalte pattern recognition receptors (PRRs) som medierer en relativt spesifikk gjenkjennelse og identifikasjon av såkalte pathogen-associated molecular patterns (PAMPs). Interaksjonen mellom korresponderende molekylære species aktiverer fagocyttene på ulike måter med konsekvenser for bekjempelsen av patogenet (7). Helt sentralt blant PRRs er TLR-familien som består av hittil 10 oppdagede proteinreceptorer hos menneske. Særlig TLR2 og TLR4 har vært studert, og det er vist at en rekke sopparter interagerer med disse (5,7,8). De forskjellige TLRs har dels felles intracellulære aktiveringsveier, men enkelte TLRs kan også mediere ulike aktiveringsresultater etter stimulering, avhengig av celletype og sopptype (9). Dyreeksperimenter tyder på at aktivering av TLRs kan spille en viktig rolle i naturlig immunitet mot sopp, men det er også eksempler på at visse sopparter kan utnytte interaksjon med TLRs til å unnvike immunforsvaret (7,10). Oppdagelsen av TLR-familien og erkjennelsen av den immunologiske betydningen av PRRs og PAMPs representerer et viktig fremskritt i vår oppfatning av naturlig immunitet ved infeksjonssykdommer inkludert invasive soppinfeksjoner, men klarlegningen av deres betydning i soppforsvaret er foreløpig i sin begynnelse. Adaptiv immunitet En invasiv soppinfeksjon induserer også en adaptiv immunrespons, som kan være av avgjørende betydning for den videre bekjempelse av infeksjonen, samtidig som den er en forutsetning for utvikling av immunologisk hukommelse overfor det aktuelle patogen. Av de to former for adaptiv immunrespons er det særlig T-celleresponsen, og da først og fremst CD4+T-celleresponsen som er sentral ved de fleste soppinfeksjoner (3,5), mens B-celleresponsen med produksjon av antistoffer bare unntagelsesvis synes å ha protektiv betydning overfor enkelte patogener (5,11). Selv om konseptet representerer en betydelig forenkling, er det nyttig å skille mellom to former for CD4-cellerespons, Th1- og Th2-typerespons, som skiller seg bl.a. ved profilen av produserte cytokiner og ulike oppgaver i infeksjonsforsvaret. Ved alle former for soppinfeksjon som er studert, er det særlig Th1-responsen som har protektiv betydning (3,5). Denne responsen er bl.a. karakterisert ved produksjon av IFN gamma, IL-2 og TNF alfa, som alle er tillagt protektiv effekt mot soppinfeksjoner både i in vitro- og in vivo-studier. Patologiske forhold som svekker balansen mellom Th1- og Th2-responsen overfor sopp-patogener i disfavør av Th1, svekker også infeksjonsforsvaret. Tilsvarende er flere av de cytokiner som karakteriserer Th2-respons, bl.a. IL-4 og IL-10, vist å ha ugunstig effekt på bekjempelsen av soppinfeksjoner, mens nøytralisering av disse cytokinene begunstiger forsvaret (3,5). Cytokinet IL-12 er viktig i det naturlige immunforsvaret, og en sentral funksjon for dette cytokinet er nettopp å stimulere Th1-responsen. I dyreeksperimentelle modeller for soppinfeksjon er IL-12 klart protektivt. IL-12 produseres av mange ulike levkocyttyper. Det er interessant at nøytrofile granulocytter synes å være en viktig kilde for IL-12 ved visse soppinfeksjoner, for eksempel candidiasis, og dette kan delvis forklare at disse cellene synes å være viktige for induksjon av en protektiv Th1-respons mot sopppatogener (12). I generell immunologi er dendrittiske celler for lengst etablert som den mest effektive antigenpresenterende celletype. Nyere studier av soppinfeksjoner har vist at denne celletypen trolig spiller en sentral rolle i samspillet mellom naturlig og adaptiv immunitet, spesielt ved induksjon av protektiv Th1-respons (5). Dendrittiske celler produserer bl.a. IL-12, men nye studier hos mus viser at denne celletypen viser betydelig funksjonell plastisitet i responsen på ulike sopparter og morfologiske former av den enkelte art, bl.a. mediert av TLRs (9). Som nevnt er den rådende oppfatning at protektiv immunitet ført og fremst er knyttet til Th1-medierte immunmekanismer, mens Th2-mekanismer ofte fremstår som ugunstige. Imidlertid er det atskillig evidens for at sistnevnte mekanismer også kan være gunstige for verten på noe lengre sikt ved å nedregulere Th1-utløste inflammatoriske prosesser som kan bidra ved patogenesen av kliniske manifestasjoner. Ovenstående er en sterkt forenklet skisse av noen viktige konsepter i dagens oppfatning av immunforsvaret mot invasive soppinfeksjoner. Det er imidlertid etter all sannsynlighet betydelige forskjeller mellom ulike soppinfeksjoner. Videre er disse konseptene i vesentlig grad basert på dyremodeller, særlig mus, og det er klart at konklusjonene ikke uten videre kan overføres til menneske hvor de eksperimentelle mulighetene selvsagt er langt mer begrenset. 18 Information från Läkemedelsverket 6:2005

19 Alle faktorer som i alvorlig grad kompromitterer de sentrale komponentene i forsvaret mot sopp-patogener, representerer risikofaktorer av klinisk betydning. Dette gjelder en rekke av de risikofaktorer som er nevnt i Tabell I. Svarende til forskjeller i de enkelte komponentenes rolle i forsvaret mot ulike sopparter vil også de enkelte risikofaktorenes relative betydning variere. Candidainfeksjon Patogenese Candidaarter koloniserer i betydelig utstrekning slimhinner særlig i gastrointestinaltractus og vagina, men også hud. Invasiv candidainfeksjon er i de fleste tilfeller en følge av hematogen spredning av organismer fra gastrointestinaltractus, oftest ved translokasjon, eller via sentrale venøse katetre. Immunforsvaret synes i hovedtrekkene å følge de ovenfor beskrevne konseptene. Nøytrofile granulocytter er sentrale i førstelinjeforsvaret og spiller en viktig rolle i stimuleringen av en protektiv Th1-respons, bl.a. via IL-12-produksjon (12). Candidainfeksjon er også et eksempel på dendrittiske cellers evne til å svare differensiert på eksposisjon for ulike soppformer, idet responsen på gjærformer skiller seg klart fra responsen på hyfer (9). Den kliniske betydning av dette er fortsatt uklar. Interaksjon mellom candida og endotelceller synes å være sentral for patogenesen ved disseminert candidainfeksjon (13). Migrasjonen av candida fra blodbanen og ut i vevene skjer ved at organismene først adhererer til endotelcellene og så invaderer endotelcellene ved å indusere sin egen endocytose. Denne prosessen fører til endotelcellenes død, og tap av integritet i endotellaget som tillater penetrasjon av organismene ut i vevene. Endotelcellene svarer på candidaangrepet ved bl.a. syntese og ekspresjon av proinflammatoriske cytokiner og kjemokiner og adhesjonsmolekyler som kan tiltrekke og aktivere levkocytter til bekjempelse av soppen (13). Det er interessant at nøytrofile granulocytter kan drepe invaderende candidaorganismer uten å skade endotelcellene, trolig ved utveksling av molekylære signaler. Candidaarter har en rekke virulensfaktorer som åpenbart spiller en rolle i interaksjonen med immunsystemet. Evnen til adheranse til bl.a. epitelmembraner og syntetisk materiale er knyttet til virulens. Det samme gjelder evnen til rask fenotypisk switching mellom gjær- og hyfeform som kan hjelpe soppen til å unnvike immunreaksjoner. Risikofaktorer En rekke viktige risikofaktorer for invasiv candidainfeksjon er nevnt i Tabell I. Det skal imidlertid understrekes at enkelte faktorers rolle fortsatt er kontroversiell, og at de enkelte faktorers rolle etter all Tabell I. Viktige risikofaktorer for invasive soppinfeksjoner Risikofaktorer Sopp Viktige pasientgrupper Nøytropeni Cand, Asp, Zyg Hematologisk cancer, benmarg/ stamcelletranspl., aplastisk anemi Corticosteroider Cand, Asp, Crypt, Zyg Hematologisk cancer, autoimmune sykd, GVHD, organtransplantasjon Cytostatika Cand, Crypt Hematologisk cancer Immunosuppressive medikamenter Cand, Crypt, Asp Autoimmune sykdommer, transplanterte pas Bredspektret antibiotikaterapi Cand, Asp Mange pasientgrupper, bl.a. intensivpasienter Omfattende kirurgi (abdominal, Cand Postoperative pasienter thorax) Sentrale venekatetre Cand Mange pasientgrupper, bl.a. intensivpasienter Kolonisering Cand, Asp Mange pasientgrupper Defekt NADPH-oxidase Asp Kronisk granulomatøs sykdom CMV-sykdom Asp, Cand Mange pasientgrupper, bl.a. benmarg/stamcelle-transplanterte Hiv-relatert immunsvikt Crypt, Asp Hiv-pasienter Akutt nyresvikt Cand Intensivpasienter Ketoacidose Zyg Diabetes Deferoxaminterapi ved jernakkumulering Zyg Hemokromatose Omfattende byggearbeid Asp Benmarg/stamcelletranspl. Cand=candida, Asp=aspergillus, Crypt=cryptococcus, Zyg=zygomycetes Information från Läkemedelsverket 6:

20 sannsynlighet varierer mellom ulike pasientpopulasjoner (14 18). Nøytropeni og behandling med corticosteroider og immunosuppressive medikamenter inkludert cytostatika er viktige risikofaktorer. I tillegg til de klassiske effektene corticosteroider har på monocytter/makrofager og nøytrofile granulocytter, øker disse medikamentene også adhesjonen av candida til epitel og øker candidabyrden i gastrointestinaltractus og dermed tendensen til translokasjon (18). Omfattende kolonisering av slimhinner og hud er en risikofaktor, det samme gjelder bredspektret antibiotikaterapi ved å redusere resistens mot kolonisering. Klinikk Det er nødvendig å skille mellom overfladiske (mucocutane) og invasive (dype) candidainfeksjoner (19). Bare sistnevnte skal omtales her. De invasive formene kan igjen klassifiseres i lokaliserte og disseminerte infeksjoner. Det er klinisk viktig å være klar over at mens disseminerte infeksjoner alltid er hematogene, er sannsynligvis også flertallet av lokaliserte infeksjoner resultatet av hematogen spredning. Ved tilsynelatende lokalisert infeksjon bør klinikeren derfor alltid overveie muligheten av affeksjon også av andre organer. Disseminerte candidainfeksjoner kan igjen klassifiseres i to former: Akutt disseminert candidiasis(adc) og kronisk disseminert candidiasis (CDC) ofte også kalt hepato-splenisk candidiasis (20). Majoriteten av candidainfeksjoner (i Norge %) forårsakes av Candida albicans, men en rekke andre species opptrer også som patogener, for eksempel C. tropicalis, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. lusitaniae og C. guilliermondi. Insidensen av infeksjoner med de enkelte species varierer atskillig mellom ulike pasientkategorier. Forskjeller i patogenisitet har vært foreslått, men dette er kontroversielt (21). Lokaliserte, invasive candidainfeksjoner I motsetning til candidaøsofagitt som oftest er superficiell uten særlig invasive trekk, er infeksjon i ventrikkel, duodenum og tarm ikke sjelden dypt invasiv og kan gi multiple ulcerasjoner, av og til med perforasjon. Bortsett fra feber og blødning, oftest okkult, gir disse infeksjonene ofte få kliniske manifestasjoner. I motsetning til kolonisering som følge av urinkatetre og antibiotikaterapi er genuin candidainfeksjon sjelden i urinveiene. Pyelonefritt kan sees som følge av instrumentering på nyrebekkenet kombinert med obstruksjon og/eller diabetes mellitus. Papillenekrose har vært sett i denne sammenhengen. Candidapnevmoni kan en sjelden gang sees som følge av aspirasjon. Akutt disseminert candidiasis (ADC) For å forstå de kliniske manifestasjonene ved ADC er det viktig å kjenne de histopatologiske trekkene ved invasiv candidainfeksjon. De karakteristiske lesjonene er tallrike ganske små abscesser, evt. mikroabscesser, som består av nekrotisk debris, hyfer, psevdohyfer og gjærformer med varierende tilblanding av betennelsesceller som kan mangle hos dypt nøytropene pasienter (19,22). Siden disse abscessene er så små, vil de oftest ikke fremstå tydelig ved CT, ultralyd eller MR-undersøkelser selv ved utbredt infeksjon i en rekke organer. Initialmanifestasjonene kan variere ved ADC, men er oftest ganske uspesifikke. Pasienten kan nokså plutselig få feber, evt. med hypotensjon, tachykardi og tachypnoe. I andre tilfeller utvikler feberen seg gradvis med varierende affeksjon av almenntilstanden. En ADC kan også manifestere seg med en gradvis forverrelse av pasientens tilstand uten feber. De fleste organer og vev kan affiseres ved ADC. Forskjellige pasientgrupper kan ha noe ulike profiler når det gjelder organaffeksjon (22). Pulmonal candidiasis Lungene er ofte affiserte ved ADC, og lesjonene kan unntagelsesvis sees radiologisk og kan da ligne andre lungekomplikasjoner hos immunkompromitterte pasienter, for eksempel pneumocystispnevmoni. Oftest mangler både kliniske og radiologiske manifestasjoner. Candidiasis i sentralnervesystemet Ved autopsi sees ofte mikroabscesser i sentralnervesystemet, men diagnosen stilles sjelden ante mortem, siden mikroabscessene ikke sees ved CT- eller MRundersøkelser, og fokalnevrologiske utfall og patologiske funn i cerebrospinalvæsken oftest mangler. Hjerteaffeksjon Multiple mikroabscesser i myocard er et hyppig funn ved autopsi ved ADC, men cardial affeksjon mistenkes sjelden ante mortem, selv om slik affeksjon kan være assosiert med arytmier. Endokarditt er en sjelden komplikasjon ved ADC, men kan skyldes infeksjon ved hjertekirurgi, som så kan gi opphav til ADC. Nyreaffeksjon Nyrene er svært ofte affisert ved ADC med bilaterale, symmetrisk distribuerte mikroabscesser. Affeksjonen kan gi hematuri, kreatininstigning, evt. oliguri, men blir sjelden diagnostisert ante mortem. Påvisning av candiduri har beskjeden nytte, med mindre urinen er aspirert fra nyrebekkenet. Leveraffeksjon Ved autopsi sees svært ofte candidaaffeksjon i både lever og milt, særlig hos levkemipasienter, men lesjonene er for små til å la seg visualisere ved CT, MR eller ultralyd, i motsetning til ved CDC (se nedenfor). 20 Information från Läkemedelsverket 6:2005