Invasiva svampinfektioner. Candida albicans Candida glabrata Candida parapsilosis Aspergillus fumigatus Aspergillus terreus Aspergillus flavus

Transkript

1 Invasiva svampinfektioner Candida albicans Candida glabrata Candida parapsilosis Aspergillus fumigatus Aspergillus terreus Aspergillus flavus

2 Predisponerande faktorer! Immunsuppression! Neutropeni! Cystisk fibros! Intravaskulära katetrar! Prematuritet! Steroidbehandling

3 Patogenes! Conidier i luften inhaleras! Lungmakrofager fagocyterar! Germinerar till hyfer! Neutrofiler fagocyterar o avdödar! Invasion

4 Aspergillus! Aspergillus fumigatus pneumoni, sepsis, aspergillom (hud)! Aspergillus flavus cerebral aspergillos! Aspergillus terreus pneumoni, ökat p.g.a. profylax med inhalerat amphotericin B?! Aspergillus niger kronisk otit

5 Varför ökar aspergillos?! Fluconazol-profylax - Detta har visats påverka uttryck av gener i Aspergillus spp! Lång ganciclovir-profylax (mot CMV)! Ökning av A flavus o A terreus beror trol. på bättre typningsmetoder.

6 Toll like receptors (TLRs)! Konserverade strukturer på mikrobytor! Receptorer för proteiner, kolhydrater o DNA-motiv!! signalering för cytokinproduktion o T- och dendritcellsaktivering

7

8 Aspergillus fumigatus! conidia!induktion av proinflammatoriska cytokiner via främst TLR4! Hyphae! induktion av antiinflammatoriska cytokiner via TLR2! Samma gäller för Candida albicans! Lipid-AMB aktiverar TLR4 på neutrofiler! svampresistens

9 Prostaglandinsyntes

10 Prostaglandiner och svamp! Eicosanoid (PGE 2 ) produceras av C albicans o Cryptococcus neoformans! PGD, PGE 2 och PGF 2! samt leukotriener produceras av A fumigatus, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Fusarium dimerum, Trichophyton rubrum, Microsporon canis m fl! Fosfolipas kan frisätta AA från fosfolipider

11 Prostaglandiner och svamp! Cyclooxygenas vitalt i svampmetabolismen! Cox-hämmare (indomethacin, etodolac osv) hämmar PGE-produktion hos C albicans och Cryptococcus neoformans! Blockering av Cox hämmade växt av svamp

12 Prostaglandiner och svamp! Leukotriener förstärker akut-fasstadiet! Prostaglandiner nedreglerar Th1-svaret! immunologisk tolerans! Kronisk infektion! Eicosanoider viktiga för utveckling av astma och allergi! Jfr allergisk bronchopulmonell mycos mfl

13 Virulensfaktorer?! Uttryck av hydrofob cellyta! adhesion till slemhinnor och resistens mot fagocytos! Invasiv förmåga! Cytochalasin B, f.ö.inga kända toxiner! HSP 90, HSP 88! Allergen Asp f 3, Asp f 9, Asp f 16

14 Aspergillus -diagnostik! Odling! Galactomannan/BAL, serum upprepade tester 2/vecka! (1 3)-"-D-glucan ej specifik! PCR på gång framledes

15 Galactomannan (Platelia)! Detekterar ß(1!5) galactofuranosyl sidokedjor, som ingår i polysacchariddelen av cellväggen! Galactoxylolmannan i Cryptococcus neoformans cellvägg korsreagerar ej.! Behandling med piperacillin/tazobactam el. amoxicillin-clavulansyra kan!falskt positivt resultat! Barn???

16 Resistensbestämning! E-test, tidigare assimilationstest! Anidalofungin (Caspofungin)! Amphotericin B! Posaconazol! Voriconazol! Fluconazol! Itraconazol

17 Vad betyder resistens mot antimykotika?! Metodologi OK! Högt MIC sämre behandlingseffekt för amphotericin B! Speciesidentifieringen viktig!! A terreus resistent mot amphotericin B! Resistens mot azoler hos A fumigatus 3 olika mutationer

18 Antimykotikakänslighet! Amphotericin B ung likvärdiga! Azoler hyphaer i lungvvn mer resistenta! Caspofungin conidier 128µg/ml men hyphae helt resistenta! Hyphae mer resistenta

19 Profylax?! Lipid-amphotericin B (penetrerar bättre i lunga, längre halveringstid, färre biverkningar)! Voriconazol! Caspofungin

20 Vaccin?! Leukemi och CF-patienter har dåligt immunsvar! Få identifierade bra antigen! Dåligt m adjuvans, kanske HSP, som via TLR2 och TLR4 inducerar antikroppsproduktion och Th1-svar eller CpG oligodeoxynucleotid, som ger Th1-svar! Mer lovande (kanske) i BAP

21 Quorom sensing -Reglerar genuttryck celltäthet -Farnesol, prod av C albicans, kan hämma jäst#hyphae o därmed biofilmbildning -Farnesol, ingår i förstadium t ergosterolsyntesen. -Exogent farnesol kan påverka ergosterolsyntesen o därmed påverka känslighet för antimykotika, som har ergosterol som mål (azoler)

22 Chemosensitizers Resistensutveckling mot kemoterapeutika liknar den mot antimykotika Växt- o kryddextrakt # (i) försämrad stresstolerans, (ii) förstörd membranintegritet, (iii) hämning av efluxpumpar, eller induktion av oxidativ stress

23 Övriga arter hos CF-patienter! Paecilomyces äv. keratit o djupa inf i andra organ multiresistent!! Zygomyceter (Mucor, Rhizopus, Rhizomucor, Absidia, Cunninghamella bertholletiae) invaderar och blockerar blodkärl bl a i lungan. Få i Sverige, mer utomlands

24 Artbestämning viktig! C glabrata o C krusei resistenta mot ketoconazoler! C tropicalis och C krusei mer resistenta än C albicans! A terreus resistent mot amphotericin B

25 Intravaskulära katetrar! När C albicans adhererar till silikon induceras omedelbar resistens mot fluconazol och efter 2 tim även mot andra conazoler och amphotericin B! Resistensen mot fluconazol ej biofilmberoende! Hyphae dominerar senare i biofilmen