Farmakologisk behandling av opiatberoende gravida kvinnor

Farmakologisk behandling av opiatberoende gravida kvinnor En jämförelse mellan metadon och buprenorfin Alexander Holmberg Examensarbete i farmaci 15 hp Apotekarprogrammet 300 hp Rapporten godkänd: VT 2015 Handledare: Mattias Hedenström Examinator: Lisa Lundin

Sammanfattning Introduktion Farmakologisk behandling vid opiatmissbruk, s.k. substitutionsbehandling, sker framförallt med två substanser - metadon och buprenorfin. Dessa opioider har i studier visats ge positiva effekter avseende missbruk, kriminalitet och dödlighet. Substitutionsbehandling rekommenderas också till opiatberoende gravida kvinnor och anses vara mer gynnsamt både för kvinnan och för fostret, jämfört med ett aktivt missbruk som ofta innebär en destruktiv livsstil med många riskbeteenden. Samtidigt är de här läkemedlen starka narkotiska preparat som inte är helt ofarliga och negativa konsekvenser, t.ex. i form av neonatalt abstinenssyndrom (NAS) hos de nyfödda barnen, har visats i studier. Syfte Att jämföra metadon och buprenorfin vid behandling av gravida kvinnor och framförallt se hur det nyfödda barnet påverkas av de bägge preparaten. Metod Det här är en litteraturstudie som omfattar tio originalartiklar där både kontrollerade studier och observationsstudier gjorts, samtliga jämför metadon och buprenorfin hos gravida kvinnor. Sökningar efter artiklar har främst gjorts i databasen PubMed. Sju resultatmått har använts: förekomst av NAS, nyfödda i behov av NAS-behandling, längd på NAS-behandling, längd på sjukhusvistelse för nyfödda, födelsevikt, huvudets omkrets samt förekomst av prematura födslar. Resultat I metadongrupperna var förekomsten av NAS vanligare, fler behövde behandling för detta och behandlingen varade längre jämfört med buprenorfingrupperna. Metadonexponerade barn vägde också mindre, hade mindre huvudomkrets, vistades längre tid på sjukhus och föddes tidigare än de som exponerats för buprenorfin. Diskussion Många av resultaten saknar statistisk signifikans. Det finns också många källor till bias och det är markanta skillnader i studiernas upplägg och förutsättningar. Att studera den här patientgruppen innebär svårigheter eftersom deltagarna ofta har kaotiska liv och ett mångfacetterat beroende av flera droger som kan snedvrida resultaten. Högt bortfall är också vanligt. Slutsats Det finns en trend som pekar på att metadon medför fler och allvarligare konsekvenser för det nyfödda barnet jämfört med buprenorfin. Metadon kan möjligtvis få fler kvinnor att stanna kvar i behandlingen. Långsiktiga effekter är inte kända. Fler och större studier behövs inom området. Nyckelord: metadon, buprenorfin, substitutionsbehandling, graviditet

Innehållsförteckning 1. Introduktion s. 1 1.1. Substitutionsbehandling vid opiatmissbruk s. 1 1.1.1. Definitioner s. 1 1.1.2. Historia s. 1 1.2. Farmakologi s. 2 1.3. Fördelar med behandling s. 2 1.4. Neonatalt abstinenssyndrom (NAS) s. 2 1.5. Syfte s. 3 2. Metod s. 3 3. Resultat s. 4 3.1. Studiernas design och förutsättningar s. 4 3.2. NAS-relaterade mått s. 7 3.3. Allmänna födelsedata s. 9 4. Diskussion s. 11 4.1. Studieupplägg, confounding och bias s. 11 4.2. Resultatens signifikans s. 13 5. Slutsats s. 14 6. Referenser s. 15

1 Introduktion 1.1 Substitutionsbehandling vid opiatmissbruk 1.1.1 Definitioner Enligt Socialstyrelsens föreskrift SOSFS 2009:27 definieras läkemedelsassisterad behandling vid opiatberoende som behandling med metadon eller andra läkemedel som utgör narkotika och som godkänts för behandling av opiatberoende och ordineras i samband med psykosocial behandling vid sådant beroende. Andra, likabetydande ord som används, är substitutionsbehandling och underhållsbehandling. Opiater, t.ex. heroin, morfin och kodein, är substanser som härstammar från opiumvallmo. Opioider är substanser, kroppsegna eller syntetiska, som ger upphov till morfinliknande effekter, t.ex. endorfin, ketogan och tramadol. Ibland avser opioider alla substanser som kan binda till opioidreceptorerna i hjärnan, följaktligen inkluderas även opiater här. Opiater och opioider skiljer sig alltså åt i ordens bemärkelse men i detta sammanhang kommer bägge orden användas utan särskiljning. Missbruk och beroende är per definition två olika begrepp. Enligt DSM-IV (Diagnostic and statistic manual of mental disorders) ska minst tre av sju uppställda kriterier uppfyllas för att diagnosen beroende ska föreligga, bl.a. toleransutveckling, abstinens vid avbruten tillförsel, intag av större mängd än vad som avsågs och en varaktig önskan, eller misslyckade försök, att minska/kontrollera intag. För missbruk gäller fyra andra kriterier och minst ett av dessa ska uppfyllas, bl.a. upprepad droganvändning som leder till misslyckande i skola, arbete eller hem, och upprepade kontakter med rättvisan. Trots olika betydelse kommer dessa ord hädanefter användas synonymt då skillnader i innebörd, relaterat till syftet med detta arbete, saknar relevans. 1.1.2 Historia Sedan 1960-talet har metadon använts i Sverige vid behandling av opiatmissbruk [1]. Antalet individer som fick denna behandling, var relativt lågt fram till 2005 då Socialstyrelsen gav ut nya föreskrifter vilka avreglerade den tidigare begränsningen i hur många som kunde få behandling. De nya föreskrifterna omfattade också ett nytt preparat innehållande buprenorfin (Subutex), som registrerats 1999 på indikationen opiatberoende. Det bestämdes också att läkemedel som i framtiden visade effekt vid opiatberoende och var godkända av Läkemedelsverket för denna indikation skulle omfattas av föreskrifterna. 2014 rekommenderade Socialstyrelsen kombinationen buprenorfin-naloxon (Suboxone) i första hand, då enbart buprenorfin har högre missbrukspotential [2]. I andra hand rekommenderades metadon. Under åren har föreskrifterna reviderats ytterligare och kriterierna för att bli antagen till det s.k. LAROprogrammet (Läkemedelsassisterad rehabilitering vid opiatmissbruk) förändrats, på så sätt att kraven blivit mindre strikta bl.a. när det gäller deltagarnas dokumenterade tid i ett opiatmissbruk (SOSFS 2009:27). Detta har lett till en drastisk ökning de senaste åren av antalet personer som får substitutionsbehandling. 2004 var taket satt till 1 200 deltagare och sammanlagt 858 personer fick metadonbehandling i samband med regleringen 2005. År 2012 beräknades att drygt 5 200 personer i Sverige fick substitutionsbehandling [1]. 1

1.2 Farmakologi Metadon, som är en full agonist och främst verkar på µ-opioidreceptorerna i hjärnan, kan på samma sätt som heroin och morfin ge upphov till bl.a. analgesi, andningsdepression, toleransutveckling och nedsatt tarmmotilitet [3]. Metadon tas främst som oral lösning men förekommer även i tablettform. P.g.a. sina egenskaper upplevs inte samma drog-eufori som av heroin men metadon har ändå missbrukspotential och kan ge upphov till beroende [4]. Buprenorfin är en partiell opioidagonist med en takeffekt vilket innebär mindre uttalad drog-eufori och minskad risk för överdosering [5]. Läkemedel innehållande buprenorfin administreras sublingualt, d.v.s. en tablett som ska placeras under tungan och lösas upp. Förutom blockad av heroinets eufori bidrar både metadon och buprenorfin till blockad av craving för heroin, alltså minskat drogsug, och reducerar därigenom risken för återfall [6]. De kemiska strukturerna för de opioider som diskuteras här visas i figur 1. Figur 1. Strukturformler för några opioider. 1.3 Fördelar med behandling Studier har visat att både metadon- och buprenorfinbehandling leder till minskat missbruk, mindre behov av sluten sjukhusvård, minskad kriminalitet, lägre dödlighet samt socialt förbättrade levnadsvillkor, jämfört med ett heroinmissbruk [1, 7, 8, 9, 10, 11]. Bägge preparaten rekommenderas, som en del av LARO-programmet, även till gravida kvinnor och anses i förhållande till ett aktivt opiatmissbruk ge både bättre hälsa och social situation för kvinnan, färre komplikationer i samband med graviditet och födsel samt förbättrade förhållanden för barnet [12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19]. Läkemedlen har en fördelaktig farmakologisk profil som leder till kvarstannande i behandling, vilket är gynnsamt för gravida kvinnor på så sätt att de som stannar kvar i behandling generellt tar bättre hand om sig själva. De missbrukar i mindre utsträckning andra droger och utsätter inte fostret för de toppar och dalar i opiatkoncentrationen som förekommer vid aktivt missbruk. De utsätter inte sig själva och barnet för samma riskbeteenden, som t.ex. prostitution och användning av orena verktyg. Kvinnorna i behandling har vanligtvis också bättre näringsintag och de sköter sina besök och kontroller i samband med graviditeten, bättre än de utan behandling. 1.4 Neonatalt abstinenssyndrom (NAS) Neonatalt abstinenssyndrom (NAS) kan uppstå hos ett nyfött barn, när modern under graviditeten exponerats för opiater eller opioider [19, 20, 21]. NAS uppträder olika snabbt, med olika svårighetsgrad, beroende på t.ex. opiatsort, metabolism hos kvinnan 2

och barnet, och förekomst av andra substanser. Symtomen kännetecknas av att barnen i olika omfattning får skakningar, blir irritabla och skrikiga, kräks och får diarré, äter dåligt och får sömnstörningar. Ibland kan kramper förekomma men det är ovanligt. Bedömning av graden av NAS kan ske med olika metoder, bl.a. The Finnegan Neonatal Abstinence Scoring System eller The Lipsitz Neonatal Drug-Withdrawal Scoring System. Den farmakologiska behandlingen sker ofta med hjälp av morfinhydroklorid men andra läkemedel förekommer. Behandling av barn med NAS kräver längre tid inom vården och innebär ökade kostnader. Det är oklart hur NAS påverkar barnens utveckling på lång sikt. 1.5 Syfte Med ett ökat antal personer i substitutionsbehandling kommer även antalet gravida kvinnor i denna behandlingsform öka. Vilka följder får användningen av dessa preparat under graviditeten, när det gäller det nyfödda barnet? Är det ena läkemedlet att föredra framför det andra? Syftet med den här studien är att titta närmare på de två huvudsakliga substanserna som idag används vid farmakologisk behandling av opiatmissbruk metadon och buprenorfin och studera konsekvenserna dessa kan ge upphov till då de används under graviditeten. Fokus kommer att ligga på det nyfödda barnet och jämförelser kommer att göras, både av rutinmässiga födelsedata, men även olika parametrar som är kopplade till NAS. 2 Metod I den här litteraturstudien har sökningar efter information gjorts i databaserna PubMed, MeSH, Cochrane Library och Google Scholar, samt på relevanta och vetenskapligt tillförlitliga hemsidor. Vissa dokument har hämtats direkt efter träffar på sökord i sökmotorn Google men dessa dokument finns ursprungligen att tillgå på hemsidor (dokument från Socialstyrelsen och SBU). Sökningarna utfördes mellan den 26 och 30 januari 2015. Det största faktautbudet hämtades från PubMed där både MeSH-termer, men även fritextfunktioner nyttjades. Där det var tillämpligt gjordes översättningar i SweMeSH. MeSH-termer och nyckelord som användes i sökningarna, och som kombinerades på olika sätt, var: buprenorphine, methadone, comparison, pregnancy, heroin dependence, maintenance agonist treatment och treatment outcome. Ur artiklar som hittades kunde nya söktermer identifieras; infant, newborn, neonatal abstinence syndrome och opiate substitution treatment. Referenserna från inhämtade artiklar var också användbara i sökandet. De avgränsningar som bestämdes, var att endast jämförande studier på människor och de som var skrivna på engelska eller svenska inkluderades i resultatet. Studier som jämförde metadon och buprenorfin, vars titlar och abstrakt överensstämde med denna studies syfte och hade jämförbara mätdata, valdes ut (se tabell 1). Insamlad data från studierna, som sammanställs i resultatet, innefattar totalt sju olika mått på både NASrelaterade parametrar och rutinmässiga födelsedata (se tabell 2). Valet av dessa mått baserades på att de är lämpliga i jämförande analyser och att de är vanligt förekommande i den litteratur som finns inom området. Utöver PubMed gjordes också sökningar efter bakgrundsfakta i ovan nämnda databaser och Socialstyrelsens, Läkemedelsverkets, SBUs och olika landstings hemsidor samt på fass.se och janusinfo.se. 3

Tabell 1. Sökningar i PubMed (originalartiklar som resultatdelen baseras på) Datum Sökord Begränsningar Antal träffar 26-30/1 2015 26-30/1 2015 (("Buprenorphine"[Mesh]) AND "Methadone"[Mesh]) AND "Pregnancy"[Mesh] (("Neonatal Abstinence Syndrome"[Mesh]) AND "Methadone"[Mesh]) AND "Buprenorphine"[Mesh] Humans, Comparative study Humans, English Valda referenser 21 22, 25, 26, 29, 30, 31 49 23, 24, 27, 28 Tabell 2. Jämförande mått hos nyfödda barn till metadon- och buprenorfin-exponerade kvinnor, och de studier där de förekommer Mått Studier Förekomst av NAS 22, 23, 31 Nyfödda i behov av NAS-behandling 22, 23, 24, 25, 27, 28, 29, 30 Längd på NAS-behandling 25, 26, 27, 28, 30 Födelsevikt 22, 23, 24, 25, 27, 28, 29, 30, 31 Längd på sjukhusvistelse för nyfödda 22, 24, 25, 27, 29 Huvudets omkrets 22, 24, 25, 27, 28, 29 Förekomst av prematura födslar 22, 23, 25, 26, 27, 28, 30, 31 3 Resultat 3.1 Studiernas design och förutsättningar Av de tio studier som inkluderats är fyra randomiserade kliniska studier (RCT), tre är prospektiva kohortstudier, en är retrospektiv och två kohortstudier är både retrospektiva och prospektiva (se tabell 3). Studierna är utförda i sju olika länder mellan åren 1982 och 2006 och omfattar totalt 1070 graviditeter, av vilka 580 är metadon-exponerade och 490 är buprenorfin-exponerade. De genomsnittliga doser av respektive substans som de gravida kvinnorna exponerats för i studierna, redovisas i tabell 4. I tre av RCT-studierna gavs flexibla doser, d.v.s. dosjusteringar var möjliga inom ett givet intervall [24, 26, 27]. Dessa tre studier var också dubbelblindade och hade en s.k. dubbeldummy-design, vilket innebar att administreringen av det aktiva läkemedlet medföljdes av en placebo, som till utseende och smak liknade det andra läkemedlet. Deltagarna fick alltså vid samma tillfälle, både sublinguala tabletter och oral lösning. Inklusions- och exklusionskriterna varierade mycket mellan de olika studierna och i de tre nämnda RCT-studierna fanns bl.a. krav på frånvaro av annat missbruk, andra psykofarmaka och andra psykiska sjukdomar samt uppsatta gränser för vilka graviditetsveckor kvinnorna kunde befinna sig i vid antagning till studien. Resultatet av dessa stränga kriterier visar sig i antalet kvinnor som genomgick randomisering, i förhållande till antalet screenade kvinnor. I flera av studierna ingick både kvinnor som redan hade substitutionsbehandling innan de blev gravida och de som påbörjade behandlingen under graviditeten. I en av studierna inkluderades de som inte mötte kriterierna, eller inte var intresserade av att delta, i en annan klinisk prövning [25]. Även när det gäller kriterier för att bli antagen till själva behandlingsprogrammen skiljer sig flera av studierna. I en av studierna gällde ett års 4

Tabell 3. Tio jämförande studier hos nyfödda barn till metadon- och buprenorfin-exponerade kvinnor Studie Design Antal graviditeter Land År Jones, 2010 [27] Fischer, 2006 [26] Jones, 2005 [24] Binder, 2008 [31] Lacroix, 2011 [23] Welle- Strand, 2013 [28] Pritham, 2012 [29] Metz, 2011 [25] Lejeune, 2006 [30] Kakko, 2008 [22] RCT Dubbelblind Dubbeldummy Flexibla doser Multicenter RCT Dubbelblind Dubbeldummy Flexibla doser RCT Dubbelblind Dubbeldummy Flexibla doser RCT Jämför med heroin Prospektiv kohort Multicenter Kohort - Prospektiv/retrospektiv Retrospektiv Registerdata Prospektiv kohort Jämför med en RCT Prospektiv kohort Multicenter Kohort Prospektiv/retrospektiv 1074 screenades 175 randomiserades 131 slutförde (73 metadon, 58 buprenorfin) 146 screenades 18 randomiserades 14 slutförde (6 metadon, 8 buprenorfin) 1490 screenades 30 randomiserades 20 slutförde (11 metadon, 9 buprenorfin) 147 randomiserades 117 slutförde (32 metadon, 38 buprenorfin, 47 heroin) 135 (45 metadon, 90 buprenorfin) 139 (90 metadon, 49 buprenorfin) 152 (136 metadon, 16 buprenorfin) 77 (51 metadon, 26 buprenorfin) 260 (101 metadon, 159 buprenorfin) 82 (35 metadon, 47 buprenorfin) USA, Kanada, Österrike 2005-2008 Österrike 2000-2002 USA 2000-2003 Tjeckien 2002-2007 Frankrike 1998-2006 Norge 1996-2009 USA 2005-2007 Österrike 2005-2009 Frankrike 1998-1999 Sverige 1982-2006 dokumenterat opiatmissbruk för att få behandling med buprenorfin, för metadon var gränsen satt till fyra år [22]. I en annan studie behövde kvinnorna vara över 25 år och ha ett dokumenterat opiatmissbruk på minst fem år för att kunna få substitutionsbehandling, oavsett vilken typ [28]. I andra studier angavs inte vilka antagningskrav som gällde. Det är i flera studier oklart om kvinnorna fick ta med sig sin medicin hem, eller om de behövde komma och ta den på någon mottagning, och i så fall hur ofta. I tre av de fyra RCT-studierna fick kvinnorna komma dagligen till en klinik och under övervakning ta sin medicin, i den fjärde framkommer inte vilket tillvägagångssätt som tillämpades [31]. I några av studierna beskrivs hur patienterna initialt får komma och ta sin medicin på kliniken, med tiden blir besöken mer sporadiska och till sist får de ta all sin medicin hemma [22, 25, 28]. En artikelförfattare 5

berättar att det vanligtvis är striktare uppföljning för metadonpatienterna än för de som får buprenorfin [23]. En annan säger att förskrivning av metadon vanligtvis sker vid specialistcentra och att buprenorfin förskrivs på vanliga sjukhusmottagningar eller hos privata läkare [30]. En del studier baserar mätningarna av kvinnornas droganvändning främst på deras egna rapporteringar [28, 29]. I andra studier där urinprover tagits varierar omfattningen av dessa, men en genomsnittlig frekvens är ungefär två till tre provtagningstillfällen per vecka [24, 25, 26, 27]. Vid bedömning av NAS användes Finnegan-skalan i tre studier [23, 26, 31]. En modifierad Finnegan-skala användes också i tre studier [24, 25, 27] och Lipsitz-skalan var det huvudsakliga instrumentet för NAS-bedömning i en av studierna [30]. NAS bedömdes enligt vårdande läkares omdöme fram till 1996 i en studie [22], därefter användes Finneganskalan. Både Finnegan- och Lipsitz-skalorna nyttjades i en annan studie [28], och i en nämns inte vilken metod som användes [29]. Den farmakologiska NAS-behandlingen av de nyfödda skedde oftast med morfinlösning [22, 24, 25, 26, 27, 28, 30] men även opiumtinktur, fenobarbital, bensodiazepiner och andra läkemedel förekom [22, 28, 29, 30, 31]. I en artikel saknas uppgifter om vilket preparat som användes vid NASbehandlingen [23]. Andra mått som användes i studierna, förutom de som sammanfattas här, var t.ex. födelselängd, total mängd morfin för behandling av NAS och högsta NAS-poäng. Förekomst av missbildningar, missfall och plötslig spädbarnsdöd nämns ibland och är då ofta kopplat till allvarligt drogmissbruk, inga jämförelser av dessa mått med signifikanta skillnader avseende substitutionsbehandling finns i de berörda studierna. I fyra av studierna gjorde man sekundära analyser där man justerade resultaten i förhållande till olika störfaktorer som t.ex. rökning, kvinnornas ålder och droganvändning [22, 23, 27, 28]. Tabell 4. De dagliga doserna av metadon och buprenorfin som de gravida kvinnorna fick, i de ingående studierna. Daglig medeldos Studie Daglig medeldos metadon (mg) a buprenorfin (mg) b Kakko, 2008 [22] 71.3 15.4 Lacroix, 2011 [23] 38-42 c 5.1 6.3 c Jones, 2005 [24] 79.1 (flexibla doser, 20 18.7 (flexibla doser, 4 24) 100) Metz, 2011 [25] 74.16 9.85 Fischer, 2006 [26] 47.5 (flexibla doser, 40 13.5 (flexibla doser, 8 24) 100) Jones, 2010 [27] Flexibla doser, 20 140 Flexibla doser, 2-32 Welle-Strand, 2013 [28] 89.9-101.6 c 13.3 15.8 c Pritham, 2012 [29] 131.3 18.6 Lejeune, 2006 [30] 57 5.4 Binder, 2008 [31] ~80 d ~8 d a Rekommenderad daglig underhållsdos i Sverige är ungefär 60-120 mg b Rekommenderad daglig underhållsdos i Sverige är ungefär 8-16 mg c Vid slutet respektive början av graviditeten d Ska enligt artikelförfattarna motsvara 1 g heroin 6

3.2 NAS-relaterade mått Förekomsten av NAS, som mättes i tre studier, sträckte sig från 63 100 % bland de som exponerats för metadon och mellan 40 86 % för de som exponerats för buprenorfin. I samtliga tre studier var det en större andel metadon-exponerade graviditeter som ledde till att de nyfödda barnen uppvisade symtom på NAS (se figur 2). Andelen nyfödda som var i behov av NAS-behandling och behandlades farmakologiskt för detta, var mellan 44 85 % i metadongrupperna och mellan 15 69 % i buprenorfingrupperna. I sex av åtta studier visades en högre andel nyfödda som exponerats för metadon vara i behov av behandling för NAS (se figur 3). Längden på NAS-behandlingen varierade mellan i snitt 5,3 38,6 dagar och 4,1 27,7 dagar, för nyfödda barn till metadon- respektive buprenorfin-exponerade kvinnor. I samtliga fem studier som studerat detta var metadon kopplat till en längre tids NASbehandling (se figur 4). Förekomst av NAS Metadon Buprenorfin 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Kakko [22] (n=35/47) Lacroix [23] (n=45/90) Binder [31] (n=32/38) Figur 2. Förekomst av neonatalt abstinenssyndrom (NAS), uppdelat efter vilken substans de gravida kvinnorna exponerats för. X-axeln anger vilka studier mätdata är hämtad från, och antalet studerade metadon-/buprenorfin-exponerade graviditeter. Y-axeln anger andelen nyfödda barn som uppvisade symtom på NAS. 7

Nyfödda i behov av NAS-behandling Metadon Buprenorfin 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Figur 3. Nyfödda i behov av behandling för neonatalt abstinenssyndrom (NAS), uppdelat efter vilken substans de gravida kvinnorna exponerats för. X-axeln anger vilka studier mätdata är hämtad från, och antalet studerade metadon-/buprenorfin-exponerade graviditeter. Y-axeln anger andelen nyfödda barn som behövde farmakologisk behandling för NAS. Längd på NAS-behandling (dagar) Metadon Buprenorfin 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Metz [25] (n=51/26) Fischer [26] (n=6/8) Jones [27] (n=73/58) Welle-Strand [28] (n=90/49) Lejeune [30] (n=101/159) Figur 4. Genomsnittlig längd på behandling för neonatalt abstinenssyndrom (NAS), uppdelat efter vilken substans de gravida kvinnorna exponerats för. X-axeln anger vilka studier mätdata är hämtad från, och antalet studerade metadon-/buprenorfin-exponerade graviditeter. Y-axeln anger hur många dagar de nyfödda i genomsnitt behandlades för NAS. 8

3.3 Allmänna födelsedata Mått på de nyföddas vikt fanns tillgängligt i nio av de tio studierna (se figur 5). Den genomsnittliga vikten sträckte sig från 2729 3133 gram bland de som exponerats för metadon och mellan 2843 3530 gram bland de buprenorfin-exponerade. I den tionde studien, som inte hade några mått på födelsevikten, hade ändå jämförelser gjorts och det konstaterades att det inte fanns någon signifikant skillnad i vikt mellan grupperna [26]. Längden på sjukhusvistelsen för de nyfödda mättes i fem av tio studier och var i snitt mellan 8,1 29,4 dagar samt 6,8 13,9 dagar, för metadon- respektive buprenorfinexponerade barn (se figur 6). Tiden på sjukhus var längre i metadongrupperna i alla fem studier. I sex av studierna fanns jämförbara mått på huvudets omkrets hos de nyfödda (se figur 7). I en annan studie mättes andelen av de nyfödda som hade en huvudomkrets vilken befann sig under den tionde percentilen, enligt franska standardiserade tillväxtkurvor [30]. I denna studie låg 16 % av de nyfödda vars mödrar exponerats för metadon, under den tionde percentilen, jämfört med 9 % hos de buprenorfin-exponerade. Förekomst av prematur födsel, här definierat som förlossning före den 37:e graviditetsveckan, mättes i åtta av tio studier (se figur 8). Några av studierna hade även ytterligare delat upp sina mätdata avseende förekomsten av prematur födsel, baserat på olika graviditetsveckor. I en studie preciseras inte vilken vecka som definierade en prematur födsel, men det framkommer att 9,1 % i metadongruppen, och ingen i buprenorfingruppen, föddes för tidigt [24]. Födelsevikt (gram) Metadon Buprenorfin 4 000 3 800 3 600 3 400 3 200 3 000 2 800 2 600 2 400 2 200 2 000 Figur 5. Genomsnittlig födelsevikt hos de nyfödda, uppdelat efter vilken substans de gravida kvinnorna exponerats för. X-axeln anger vilka studier mätdata är hämtad från, och antalet studerade metadon- /buprenorfin-exponerade graviditeter. Y-axeln anger den genomsnittliga födelsevikten i gram. 9

Längd på sjukhusvistelse för nyfödda (dagar) Metadon Buprenorfin 30 25 20 15 10 5 0 Kakko [22] (n=35/47) Jones [24] (n=11/9) Metz [25] (n=51/26) Jones [27] (n=73/58) Pritham [29] (n=136/16) Figur 6. Genomsnittlig längd på sjukhusvistelsen för de nyfödda, uppdelat efter vilken substans de gravida kvinnorna exponerats för. X-axeln anger vilka studier mätdata är hämtad från, och antalet studerade metadon-/buprenorfin-exponerade graviditeter. Y-axeln anger hur många dagar de nyfödda i genomsnitt vistades på sjukhus. Huvudets omkrets (cm) Metadon Buprenorfin 35 35 34 34 33 33 32 32 31 31 30 Kakko [22] (n=35/47) Jones [24] (n=11/9) Metz [25] (n=51/26) Jones [27] (n=73/58) Welle-Strand [28] (n=90/49) Pritham [29] (n=136/16) Figur 7. Huvudets omkrets hos de nyfödda, uppdelat efter vilken substans de gravida kvinnorna exponerats för. X-axeln anger vilka studier mätdata är hämtad från, och antalet studerade metadon- /buprenorfin-exponerade graviditeter. Y-axeln anger de nyföddas genomsnittliga huvudomkrets i centimeter. 10

Förekomst av prematura (< v37) födslar Metadon Buprenorfin 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Figur 8. Andelen födslar som skedde före 37:e graviditetsveckan, uppdelat efter vilken substans de gravida kvinnorna exponerats för. X-axeln anger vilka studier mätdata är hämtad från, och antalet studerade metadon-/buprenorfin-exponerade graviditeter. Y-axeln anger andelen prematura födslar. 4 Diskussion 4.1 Studieupplägg, confounding och bias Den här litteraturstudien har försökt sammanfatta sju resultatmått från tio studier som är gjorda med olika design och förutsättningar. De prospektiva kohortstudierna saknar många av de kontrollerande komponenterna som gör RCT-studier bättre på att eliminera många bias. Exempelvis kan patienternas och läkarnas vetskap om vilken medicin som ges snedvrida ett resultat om det finns olika förväntningar på de olika läkemedlen. På samma sätt kan nyfödda barn med NAS vårdas på olika sätt om den som behandlar barnen vet vilka substanser mammorna exponerats för och har olika preferenser för dessa substanser. Samtidigt har kohortstudierna oftast fler deltagare och simulerar verkligheten bättre än RCT-studier, de båda studieuppläggen kompletterar varandra. Studier som helt eller delvis är retrospektiva har en större osäkerhet i de rapporterade uppgifterna och tillgängligheten till journaler och register varierar [22, 28, 29]. Fyra av studierna var randomiserade [24, 26, 27, 31] men i en av dessa finns ingen information om hur randomiseringen gick till [31], denna studie var inte heller dubbelblindad eller kontrollerad på samma sätt som de övriga tre och saknar bl.a. information om hur och var deltagarna fick sin medicin. Två av RCT-studierna hade få deltagare [24, 26], något som bidrar till begränsad statistisk styrka. Stränga inklusionskriterier i några av studierna gjorde att en stor andel av de som screenades inte var kvalificerade för att delta [24, 26, 27], här finns en risk för selektionsbias. Den största av de randomiserade studierna var den som gjordes i USA, Kanada och Österrike mellan åren 2005 2008 och som kallades Maternal Opioid Treatment: Human Experimental Research (MOTHER) project [27]. Av 175 randomiserade 11

kvinnor skedde här ett väsentligt bortfall på 33 % i buprenorfingruppen och 18 % i metadongruppen. Det var en betydligt högre andel buprenorfin-exponerade deltagare som föll bort p.g.a. missnöje med behandlingen, något som kan indikera att metadon bidrar till att fler kvinnor stannar kvar i behandling. Den slutsatsen har även dragits i en annan studie [9]. Man skulle också kunna resonera så att bortfallet i detta sammanhang tyder på att kvinnor med ett allvarligare missbruk väljer att hoppa av behandlingen. Då finns en risk för att substansen som användes av den grupp där denna typ av bortfall skedde, till synes kommer att ha en skyddande effekt i resultaten. Skillnader i farmakologisk profil mellan preparaten, där buprenorfin i motsats till metadon har en takeffekt, kan göra att patienterna känner sig nöjdare med metadon. I studierna av Fischer et al. [26] och Jones et al. [24] skedde också ett stort procentuellt bortfall men då dessa studier var små och orsakerna till bortfallen inte skiljer sig signifikant är det svårt att dra några slutsatser av detta. I en tjeckisk studie av Binder et al. [31] föll totalt 30 av 147 randomiserade kvinnor bort, anledningen för samtliga bortfall var att de lämnade positiva drogtester och därmed inte följde randomiseringskriterierna (15 i buprenorfin-, 14 i heroin-, och en i metadongruppen). Doserna av respektive läkemedel varierade mellan studierna (se tabell 4) och kan ha påverkat både storleken på bortfallet, drogintag och t.ex. förekomst och grad av NAS. I den tjeckiska studien inkluderades de som hade ungefärliga doser på 8 mg buprenorfin och 80 mg metadon per dag, något som enligt artikelförfattarna skulle motsvara ett gram heroin. Samtidigt ansåg en annan författare att 14 mg buprenorfin per dag, som var den genomsnittliga dosen i dennes studie, kunde anses vara lågt [26]. I en studie var medeldoserna för buprenorfin och metadon 5,4 mg och 57 mg [30], i en annan var motsvarande siffror 18,6 mg och 131,3 mg [29]. I två RCT-studier [24, 27] belönades deltagarna med värdekuponger när de lämnade negativa urinprover, något som bidrog till att resultaten blev mindre snedvridna till följd av annat droganvändande. Det är annars ett stort bekymmer i studier av denna typ att det ofta förekommer omfattande blandmissbruk och att flera substanser, t.ex. bensodiazepiner och nikotin påverkar just de parametrar man avser studera hos det nyfödda barnet [32, 33, 34], de är s.k. confounders. Resultaten från droganalyser varierade mellan studierna, likaså användningen av urinprovstagningar. Det innebär att det inte bara är den bekräftade användningen av andra droger som snedvrider mätdata, det är också svårt att veta i vilken omfattning droganvändandet egentligen förekommit. Utöver alkohol, tobak, narkotika och övriga läkemedel finns det andra omständigheter som är kopplade till missbruk och som kan påverka graviditeten negativt, t.ex. våld i hemmet, bristfälligt näringsintag, infektioner, psykiska sjukdomar och social utsatthet [17, 25, 26]. Det kan också finnas skillnader mellan de kvinnor som redan stått på underhållsbehandling innan de blev gravida och de som befunnit sig i ett aktivt missbruk tills de upptäckte att de var gravida och då sökte behandling. I de icke-randomiserade studierna kan det egna valet av substitutionspreparat, som oftast sker i samråd med läkare, ha betydelse. Längden på och graden av kvinnornas beroende kan, förutom att påverka bortfallsfrekvensen, ha en direkt eller indirekt effekt på resultaten och några studier indikerar att de som får metadon i regel har ett längre och mer omfattande missbruk än de som får buprenorfin [22, 25, 28, 29, 30]. Något som även speglar detta är antagningskriterierna för att kunna få substitutionsbehandling där det i vissa fall krävdes fyra års dokumenterat opiatmissbruk för metadonbehandling, jämfört med ett år för buprenorfin [22]. Dessa skillnader gör att deltagarnas egenskaper kan skilja sig åt i de olika grupperna och att bias till följd av selektionsfel kan uppstå. Olika instrument för bedömning av NAS och olika val av preparat för behandling av NAS gör att skillnader i resultat som berör detta område kan vara svårtolkade. Några studier är gjorda på en och samma plats med samma personal, andra har inkluderat ett 12

flertal olika sjukhus och kliniker vilket innebär att det är fler läkare, sjuksköterskor och barnmorskor inblandade i bedömning och behandling av kvinnorna och deras nyfödda barn. Detta medför en större risk för att systematiska fel uppstår p.g.a. skillnader i kompetens och tolkning av symtom, s.k. inter-observer bias. 4.2 Resultatens signifikans Alla resultat i den här studien har inte statistisk signifikans och det finns många faktorer som kan påverka trovärdigheten även när det föreligger signifikanta skillnader. I den svenska studien av Kakko et al. [22] fann man t.ex. att förekomsten av NAS var nästan dubbelt så vanlig i metadongruppen, att tre gånger så många nyfödda i denna grupp behövde behandling och att sjukhusvistelsen för de nyfödda var dubbelt så lång. Dessa resultat var statistiskt signifikanta. Samtidigt ska man ha i åtanke att den här studien hade både en prospektiv och en retrospektiv del och endast metadonpatienter inkluderades i den retrospektiva delen. Metoderna för bedömning och behandling av NAS varierade också under studieperioden. Droganvändningen under graviditeten var vanligare i metadongruppen och fler kvinnor som stod på metadon hade påbörjat sin substitutionsbehandling innan de blev gravida. Även demografiska skillnader mellan grupperna kan göra resultaten mer svårtolkade och i den svenska studien var metadonpatienterna signifikant äldre än de som fick buprenorfin. I andra studier sågs andra relevanta skillnader i olika referensvärden vid studiernas start (baseline), t.ex. hade kvinnorna som fick metadon ofta ett längre missbruk än de som fick buprenorfin [27, 28, 30]. I den franska studien av Lacroix et al. [23] var det en signifikant större andel kvinnor med hepatit B i metadongruppen. Den studien hade också en högre heroinanvändning under graviditeten bland de metadon-exponerade. När man tog hänsyn till detta i en sekundär analys visade det sig att skillnaden i förekomst av NAS, som var vanligare i metadongruppen, inte längre var signifikant. Det var däremot fortfarande resultatet av andelen nyfödda i behov av NAS-behandling, ett resultatmått som för övrigt saknade signifikans i sex av åtta studier. När det gäller längden på NAS-behandlingen var två av studiernas resultat inte statistiskt signifikanta [26, 30], två visade på en signifikant längre behandlingstid för metadon-exponerade barn [25, 27] och en av studierna pekade på samma sak men man konstaterade att resultatet var nästan signifikant [28]. I studien av Jones et al. [27], som var den största av de randomiserade och en väl beskriven studie, kvarstod signifikansen av resultatet även efter att man justerat för en mängd olika faktorer i sekundära analyser. Man tog bl.a. hänsyn till cigarettrökning, droganvändning och SSRI-användning. Även sjukhusvistelesens längd för de nyfödda var i den studien fortsatt signifikant längre för de som exponerats för metadon. För att se om det kunde vara så att de i metadongruppen hade ett mer allvarligt opioidberoende gjordes även en post hoc-analys där de 25 deltagare med en metadondos över 100 mg exkluderades, resultaten var fortfarande signifikanta. Födelsevikten visade i samtliga nio studier där detta jämfördes att de barn som exponerats för buprenorfin vägde mer än de som exponerats för metadon. Resultaten hade signifikans i tre av dessa studier [22, 25, 28] men försvann i en av dem efter att man justerat för bl.a. kvinnornas ålder, missbrukets längd, dosstorlek och droganvändning under graviditeten [28]. I den tjeckiska studien av Binder et al. [31] fastslog man att den enda skillnaden i födelsevikt som var relevant var att de som i studien exponerats för heroin födde barn som vägde mindre, jämfört med både metadon- och buprenorfingruppen. 13

Längden på sjukhusvistelsen för de nyfödda studerades i fem studier och resultaten var i samtliga fall signifikanta. De visade alla på att barn till kvinnor som exponerats för metadon vistades betydligt längre på sjukhus än de buprenorfin-exponerade kvinnornas barn. Man ska komma ihåg att en av RCT-studierna som kom fram till detta hade ett väldigt lågt deltagarantal [24]. En annan studie var retrospektiv och hade en ojämn fördelning av deltagare i de bägge grupperna samtidigt som uppgifter saknas om hur NAS-bedömningen skedde [29]. Användningen av marijuana under graviditeten var också vanligare bland metadonpatienterna i den studien, som tillsammans med den norska studien [28] var de enda som hade signifikanta skillnader i resultaten av huvudets omkrets på de nyfödda. Huvudomkretsen var större i buprenorfingrupperna. Förekomsten av prematura födslar definierades här som födslar före vecka 37 och visade inte på några statistiskt signifikanta skillnader mellan grupperna i någon av studierna. Däremot konstaterades i två studier att graviditeterna varade ungefär en vecka längre för de som exponerats för buprenorfin, jämfört med de som exponerats för metadon [25, 31]. 5 Slutsats Det är svårt att dra några definitiva slutsatser av resultaten i den här studien och anledningarna till det är många. De ingående studiernas design och förutsättningar varierar, med ofta förekommande confounding och många källor till bias. Det kanske största och även vanligaste problemet som kan snedvrida resultaten är missbruket av droger. Även om man i ett par studier belönat deltagarna när de lämnat negativa urinprover är det svårt att helt och hållet eliminera denna faktor. Vid screening till RCT-studier kan man även ha strikta kriterier där man t.ex. exkluderar de som har ett dokumenterat beroende av bensodiazepiner och alkohol, men det är ingen hundraprocentig metod för att avlägsna dessa confounders och risken är att sådana kriterier resulterar i ett lågt deltagarantal. Den här litteraturstudien har inkluderat mått som i originalstudierna både varit primära och sekundära och det finns även en risk för att viktiga mått inte inkluderats här, mått som kanske har större betydelse vid den här typen av jämförelse. Samtliga mått är också kortsiktiga och det går inte att uttala sig om de långsiktiga konsekvenserna av substitutionsbehandling för gravida kvinnor. Det man kan säga är att även om bara några av resultaten är statistiskt signifikanta, finns en trend som pekar på att det i den här litteraturstudien finns en association mellan buprenorfin och mer gynnsamma resultat. Samtidigt finns det indikationer på att de som får buprenorfin har en större benägenhet att avsluta behandlingen och återgå till aktivt missbruk, det sämsta alternativet för både kvinnan och barnet. Det behövs fler större studier där man jämför de här preparatens effekter på gravida kvinnor och deras barn, både randomiserade, blindade, placebokontrollerade studier, men även kohortstudier som speglar hur verkligheten ser ut och som kan studera mer långsiktiga effekter. 14

6 Referenser 1 Kartläggning av läkemedelsassisterad behandling vid opiatberoende. Socialstyrelsens hemsida. Hämtat från http://www.socialstyrelsen.se/publikationer2012/2012-11-5, [publicerat november 2012]. 2 Nationella riktlinjer för missbruks- och beroendevård 2014 stöd för styrning och ledning. Socialstyrelsens hemsida. Hämtat från http://www.socialstyrelsen.se/publikationer2014/2014-3-24, [publicerat mars 2014]. 3 Metadon. Produktresumé. Läkemedelsverkets hemsida. Hämtat från http://www.lakemedelsverket.se/lmf/lakemedelsinformation/?nplid=20090804000034&type=product, [uppdaterat 2014-08-13]. 4 Läkemedelsassisterad behandling av heroinmissbrukare en kunskapsöversikt. Socialstyrelsens hemsida. Hämtat från http://www.socialstyrelsen.se/publikationer2004/2004-110-11, [publicerat juni 2004]. 5 Buprenorfin. Produktresumé. Läkemedelsverkets hemsida. Hämtat från http://www.lakemedelsverket.se/lmf/lakemedelsinformation/?nplid=20100715000112&type=product, [uppdaterat 2015-01-02] 6 Heilig M och Håkansson A. Narkotikaberoende. Läkemedelsboken 2014. Läkemedelsverket. Hämtat från http://www.lakemedelsboken.se/t3_ber_narkotika_2013fm10.html?search=opiatmissbruk&iso=false&im o=false&nplid=null&id=t3_25 7 Behandling av alkohol- och narkotikaproblem en evidensbaserad kunskapssammanställning. SBUs hemsida. Hämtat från http://www.sbu.se/sv/publicerat/gul/behandling-av-alkohol-ochnarkotikaproblem/, [publicerat augusti 2001]. 8 Johnson RE, Chutuape MA, Strain EC, Walsh SL, Stitzer ML, Bigelow GE. A comparison of levomethadyl acetate, buprenorphine, and methadone for opioid dependence. N Engl J Med. 2000 Nov 2;343(18):1290-7. 9 Mattick RP, Breen C, Kimber J, Davoli M. Buprenorphine maintenance versus placebo or methadone maintenance for opioid dependence. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Feb 6;2:CD002207. 10 Connock M, Juarez-Garcia A, Jowett S, Frew E, Liu Z, Taylor RJ, Fry-Smith A, Day E, Lintzeris N, Roberts T, Burls A, Taylor RS. Methadone and buprenorphine for the management of opioid dependence: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess. 2007 Mar;11(9):1-171. 11 Kakko J, Svanborg KD, Kreek MJ, Heilig M. 1-year retention and social function after buprenorphineassisted relapse prevention treatment for heroin dependence in Sweden: a randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2003 Feb 22;361(9358):662-8. 12 Gravida kvinnor med opiatmissbruk eller beroende. Socialstyrelsens hemsida. Hämtat från http://www.socialstyrelsen.se/nationellariktlinjerformissbruksochberoendevard/gravidakvinnormedopiatmissbruk, [publicerat 2007]. 13 Läkemedel och fosterpåverkan. Metadon. JANUS. Hämtat från http://www.janusinfo.se/beslutsstod/lakemedel-och-fosterpaverkan/?docid=1752, [publicerat 2013-08- 22]. 14 Läkemedel och fosterpåverkan. Buprenorfin. JANUS. Hämtat från http://www.janusinfo.se/beslutsstod/lakemedel-och-fosterpaverkan/?docid=827 [publicerat 2013-08- 16]. 15 Hulse GK, Milne E, English DR, Holman CD. The relationship between maternal use of heroin and methadone and infant birth weight. Addiction. 1997 Nov;92(11):1571-9. 16 Schmid M, Kuessel L, Klein K, Metz V, Fischer G, Krampl-Bettelheim E. First-trimester fetal heart rate in mothers with opioid addiction. Addiction. 2010 Jul;105(7):1265-8. 17 Maeda A, Bateman BT, Clancy CR, Creanga AA, Leffert LR. Opioid abuse and dependence during pregnancy: temporal trends and obstetrical outcomes. Anesthesiology. 2014 Dec;121(6):1158-65. 15

18 Jones HE, Finnegan LP, Kaltenbach K. Methadone and buprenorphine for the management of opioid dependence in pregnancy. Drugs. 2012 Apr 16;72(6):747-57. 19 Park EM, Meltzer-Brody S, Suzuki J. Evaluation and management of opioid dependence in pregnancy. Psychosomatics. 2012 Sep-Oct;53(5):424-32. 20 Magnusson Å, Hjelm A, Carlén C, Lundgren K, Sarman I. Graviditet i samband med missbruk/beroende. Stockholms läns landstings hemsida. Hämtat från http://www.viss.nu/psykiatristod/psykiatriprogram/narkotikaberoende/missbruk--beroende-i-sambandmed-graviditet/, [publicerat februari 2014]. 21 Jansson LM, Velez M, Harrow C. The opioid-exposed newborn: assessment and pharmacologic management. J Opioid Manag. 2009 Jan-Feb;5(1):47-55. Review. 22 Kakko J, Heilig M, Sarman I. Buprenorphine and methadone treatment of opiate dependence during pregnancy: comparison of fetal growth and neonatal outcomes in two consecutive case series. Drug Alcohol Depend. 2008 Jul 1;96(1-2):69-78. 23 Lacroix I, Berrebi A, Garipuy D, Schmitt L, Hammou Y, Chaumerliac C, Lapeyre-Mestre M, Montastruc JL, Damase-Michel C. Buprenorphine versus methadone in pregnant opioid-dependent women: a prospective multicenter study. Eur J Clin Pharmacol. 2011 Oct;67(10):1053-9. 24 Jones HE, Johnson RE, Jasinski DR, O'Grady KE, Chisholm CA, Choo RE, Crocetti M, Dudas R, Harrow C, Huestis MA, Jansson LM, Lantz M, Lester BM, Milio L. Buprenorphine versus methadone in the treatment of pregnant opioid-dependent patients: effects on the neonatal abstinence syndrome. Drug Alcohol Depend. 2005 Jul;79(1):1-10. 25 Metz V, Jagsch R, Ebner N, Würzl J, Pribasnig A, Aschauer C, Fischer G. Impact of treatment approach on maternal and neonatal outcome in pregnant opioid-maintained women. Hum Psychopharmacol. 2011 Aug;26(6):412-21. 26 Fischer G, Ortner R, Rohrmeister K, Jagsch R, Baewert A, Langer M, Aschauer H. Methadone versus buprenorphine in pregnant addicts: a double-blind, double-dummy comparison study. Addiction. 2006 Feb;101(2):275-81. 27 Jones HE, Kaltenbach K, Heil SH, Stine SM, Coyle MG, Arria AM, O'Grady KE, Selby P, Martin PR, Fischer G. Neonatal abstinence syndrome after methadone or buprenorphine exposure. N Engl J Med. 2010 Dec 9;363(24):2320-31. 28 Welle-Strand GK, Skurtveit S, Jones HE, Waal H, Bakstad B, Bjarkø L, Ravndal E. Neonatal outcomes following in utero exposure to methadone or buprenorphine: a National Cohort Study of opioid-agonist treatment of Pregnant Women in Norway from 1996 to 2009. Drug Alcohol Depend. 2013 Jan 1;127(1-3):200-6. 29 Pritham UA, Paul JA, Hayes MJ. Opioid dependency in pregnancy and length of stay for neonatal abstinence syndrome. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs. 2012 Mar;41(2):180-90. 30 Lejeune C, Simmat-Durand L, Gourarier L, Aubisson S; Groupe d'etudes Grossesse et Addictions (GEGA). Prospective multicenter observational study of 260 infants born to 259 opiate-dependent mothers on methadone or high-dose buprenorphine substitution. Drug Alcohol Depend. 2006 May 20;82(3):250-7. 31 Binder T, Vavrinková B. Prospective randomised comparative study of the effect of buprenorphine, methadone and heroin on the course of pregnancy, birthweight of newborns, early postpartum adaptation and course of the neonatal abstinence syndrome (NAS) in women followed up in the outpatient department. Neuro Endocrinol Lett. 2008 Feb;29(1):80-6. 32 Choo RE, Huestis MA, Schroeder JR, Shin AS, Jones HE. Neonatal abstinence syndrome in methadoneexposed infants is altered by level of prenatal tobacco exposure. Drug Alcohol Depend. 2004 Sep 6;75(3):253-60. 33 Seligman NS, Salva N, Hayes EJ, Dysart KC, Pequignot EC, Baxter JK. Predicting length of treatment for neonatal abstinence syndrome in methadone-exposed neonates. Am J Obstet Gynecol. 2008 Oct;199(4):396.e1-7. 34 Wachman EM, Newby PK, Vreeland J, Byun J, Bonganzi A, Bauchner H, Philipp BL. The relationship between maternal opioid agonists and psychiatric medications on length of hospitalization for neonatal abstinence syndrome. J Addict Med. 2011 Dec;5(4):293-9. 16

Kemiska institutionen 901 87 Umeå, Sweden Telefon : 090-786 50 00 Texttelefon 090-786 59 00 www.umu.se