Kliniska prövningar inom läkemedelsindustrin Magnus Dahlbäck, Docent 2016 11 29
När utför man kliniska prövningar? Man utför forskningsstudier i syfte att utvärdera en medicinsk behandling med eller utan läkemedel eller medicinsk utrustning för att se om den är säker och effektiv för att användas på patienter
Typ av kliniska prövningar Läkemedelsstudier För att se hur nya läkemedel fungerar Vävnadsinsamlingsstudier För att öka kunskapen om en viss sjukdom För att kunna ta beslut i projekt med hjälp av biomarkörer PoM, PoP, PoC, proof of mechanism proof of principal proof of concept
Biomarkör En biomarkör är en markör som är objektivt mätt och utvärderad som en indikator på en biologisk-, patologisk- process eller farmakologisk effekt på en läkemedelsbehandling The National Institutes of Health Biomarkers Definitions Working Group defined in 1998 Biomarkers Definitions Working Group.Clin Pharmacol Ther. 2001 Mar; 69(3):89-95.
Spirometri Proof of concept Spirometri mäter lungfunktionssymptom Forcerad expiratorisk volym på en sekund, FEV 1 Forcerad vitalkapacitet, FVC
Kliniska prövningar Denna typ av studier är vägledande för vilken medicinsk behandling som är bäst för en viss sjukdom och befolkningsgrupp Kliniska prövningar ger den bästa typen av data för att göra rätt bedömningar i sjukvården
Kliniska prövningar 2 Kliniska studier är baserade på forskning som följer strikta vetenskapliga standarder ICH riktlinjer för god läkemedelsprövning Dessa standarder skyddar patienterna och leder till konklusiva studieresultat Kliniska studier är långa och noggranna forkningsprocesser för att kunna registrera nya läkemedel Dessa processer börjar i laboratoriet där forskare utvecklar och testar nya idéer
Kliniska prövningar 3 Om en forskningsidé verkar lovande i provrör, blir nästa steg tester på djur Detta görs för att se hur substansen påverkar komplexa biologiska mekanismer och om den är skadlig eller ej En substans kan fungera bra in vitro eller i djurmodeller men fungerar inte alltid lika bra på människa Försök på människa är alltid nödvändigt
Kliniska prövningar 4 För största möjliga säkerhet startar alltid kliniska studier med små grupper av försökspersoner för att se om nya läkemedelskandidater kan orsaka eventuella biverkningar I senare faser gällande läkemedelsprövningar lär sig forskare mer om nya läkemedelskandidaters risker och fördelar.
Kliniska prövningar 5 I en klinisk studie kan man klarlägga on en ny strategi, behandlingsform eller medicinsk apparat: Förbättrar patientens sjukdom Inte leder till någon fördel Orsakar oväntade bieffekter Alla dessa resultat är viktiga för att bygga upp ny medicinsk kunskap och förbättra patientbehandlingen
Hur utförför man kliniska studier? Om man deltar i en klinisk studie, utsätts man för olika tester, behandlingar på sjukhus, vårdcentral etc. Att delta i en klinisk studie skiljer sig från vanlig klinisk behandling utförd av din egen doktor T ex får man genomgå fler tester och medicinska undersökningar
Hur utför man kliniska studier? 2 Vad behöver man? En klinisk frågeställning Kort beskrivning över studiens utförande Kliniskt studieteam, vilka ingår? Kompetent forskningssjukhus / klinik Resurser på externt forskningssjukhus / klinik Välkarakteriserade patienter, klinisk diagnostik
Kliniskt studieteam Bestående av; Projektledare Kliniskt ansvarig Principal Investigator Klinisk studieledare Klinisk studieadministratör Klinisk studieläkare Vävnadsinsamlingsgrupp för biomarkörutveckling, i samarbete med en Biobank Statistiker som sammanställer data, beräknar och säkerställer skillnader mellan grupper
Arbetsflöde Kort beskrivning över bakgrund, studiens utförande, förväntade resultat Studieprotokoll Etisk ansökan (patient information) som skickas till EPN, Etik Prövnings Nämnd Biobanksansökan om att starta insamling av vävnad Svar från EPN Kontakt med sjukhus / klinik för studiens genomförande Framtagande av manual (CRF) som beskriver hur olika test ska utföras och samlas in Tillgång till en databas för sparande av kliniska resultat Biologiska prover samlas i en Biobank för analys Statistiker utför beräkningar på kliniska data Resultaten presenteras internt i studiegruppen och i ledningsgruppen Resultaten publiceras i en vetenskaplig klinisk tidskrift
Hemsida för Etikprövningsnämnderna
Kliniskt prövningsprotokoll Varje klinisk studie har en studieplan som beskriver studien och syftet Studieprotokoll Studien leds av en kliniskt ansvarig läkare (PI), som arbetar på sjukhuset / kliniken PI ansvarar för studieprotokollet tillsammans med studiegruppen Alla sjukhus / kliniker som deltar i studien använder samma protokoll
Kliniskt prövningsprotokoll 2 Vad ingår i protokollet? Antal patienter som kommer att delta Beskrivning av inklusions / exklusions kriterier som deltagande patienterna ska uppfylla Tester som som patienterna ska utföra och hur ofta Detaljerad information om behandlingsschema
Exploratory Clinincal Study Protocol
Behörighetskriterier Ett kliniskt prövningsprotokoll beskriver vilken typ av patienter som ska delta i forskningsstudien Varje studie får bara inkludera försökspersoner som uppfyller kraven för studien Behörighetskraven varierar från studie till studie T ex. Specifik ålder, kön, typ och grad av sjukdom, om patienten står på specifik medicin eller har andra hälsoproblem
Behörighetskriterier 2 Behörighetskriterier försäkrar att nya läkemedel blir testade på patienter med samma diagnos I dessa kriterier ingår också säkerhetsparametrar Kriterierna utesluter patienter som kan vara i riskzonen att inte svara på behandlingen
Inklusionskriterier ex Följande kriterier måste uppfyllas för deltagande i studien; Signerat patientsamtycke före deltagande Man eller kvinna, mellan 40 70 år Patient med fastställd klinisk historik av KOL som definieras utifrån riktlinjer i GOLD Patient som uppvisar en spirometriklassificering av KOL stadium baserat på FEV1 / FVC <0.70 och 50% < eller = FEV1 =< 80 % PDN vid besök 1 I övrigt frisk, bedömd av studieläkare utifrån fastställd medicinsk historik, examinering och allmänt beteende
Exklusionskriterier ex Följande kriterier är exkluderande för deltagande i studien: Att patienten har astma eller annan respiratorisk sjukdom annan än KOL ( tex. lungcancer, sarcoidosis, tuberkulosis eller lung- fibros) bedömt av studieläkare Att patienten har bakgrund av övre luftvägsinfektion eller lunginflammation 8 veckor före besök 1 Att patienten har kronisk respiratorisk diagnos tex excacerbation Att patienten har genomgått lungvolymsreduktionskirurgi och eller lungtransplantation
Exklusionskriterier 2 Att personen har en okontrollerbar sjukdom (t ex allvarlig psykosocial åkomma) Person som har diagnostiserats för alfa-1 antitrypsinbrist Att kvinna i barnafödande ålder använder säkra preventivpiller och visar negativ graviditetstest vid besök 1 Att patient kommer att opereras under studien Donation av > 200 ml blod inom 3 månader och under studien (för deltagande i en annan studie) Person som har alkoholproblem bedömt av studieläkaren
Patient flow chart
Jämförelsegrupper I de flesta kliniska studier använder forskarna jämförelsegrupper Det betyder att patienterna som deltar i studien randomiseras till en eller flera liknande grupper Varje grupp kommer att behandlas olika T ex kommer en grupp att få standardbehandling medan en annan grupp får den nya behandlingen Forskarna kan då jämföra resultaten för att se vilken av grupperna som svarar bäst på behandlingen
Jämförelsegrupper 2 När man har jämförelsegrupper kommer ingen i studien att vara utan behandling vilket ökar patientsäkerheten Vid tillfällen då man inte har någon accepterad standardbehandling måste man ha en grupp som får en overksam substans Placebo Den inaktiva substansen har samma utseende som den aktiva Innan man samtycker till att delta kommer samtliga deltagare att bli informerade om att den ena gruppen kommer att behandlas med placebo
Randomisering I de flesta kliniska studier som har jämförelse - grupper kommer patientrandomisering att användas I dessa fall kommer patienterna att slumpvis bli utvalda till respektive grupp Denna metod säkerställer att inga skillnader som man finner i studien kommer att bero på skillnader mellan patienter Vanligtvis använder man sig av ett datorprogram som utför den slumpvisa fördelningen av patienter till grupperna
Blindstudie Termen blind relaterar till att inte berätta för studiedeltagarna vilken behandling som de kommer att få För att undvika feltolkning bias kommer forskarna som utför studien inte veta vilken behandling som respektive patient får Om bieffekter uppkommer kan man snabbt hitta vilken behandling respektive patient fått i den kliniska studiedokumentationen
Drug Development stages
Kliniska studiefaser Kliniska studier av nya mediciner eller mediciniska apparater sker stegvis i olika faser Dessa faser är olika och svarar på specifika frågor som hjälper forskarna framåt till nästa fas Fas I: Grupperna är små, bestående av friska frivilliga. Fokus är på säkerhet och bieffekter (Single ascending dose SAD, Muliple ascending dose MSD) Fas II: Fokus är på patienter med specifik sjukdom samt på säkerhet (Phase IIa efficacy, Phase IIb dose response) Fas III: Grupperna är stora, 400-5000, för att fastställa hur bra behandlingen fungerar, samt fastställa bieffekter
Vem är behörig att delta i kliniska studier? Förut utfördes kliniska prövningar bara på vita män Det är idag viktigt att utföra studier på etniskt olika populationer, både på män och kvinnor Som ett resultat av detta är NIH, National Institute of Health och NHLBI, National Heart Lung and Blood Institute villiga att sponsra kliniska prövningar på kvinnor med olika etnisk bakgrund
Vem är behörig att delta i kliniska studier? 2 Man behöver också utföra kliniska prövningar på barn, medicinsk behandling skiljer i förhållande till vuxna Barn behöver lägre doser av en speciell medicin eller anpassning av medicinska apparater Beroende på ålder måste man anpassa dosen så att den är både effektiv och säker Barn under 18 år är speciellt skyddade i forskningsstudier Föräldrar måste alltid ge sitt samtycke för att deras barn ska kunna delta i en klinisk prövning
ClinicalTrials.gov, NIH data base
COPD biomarker studies
Five year longitudinal biomarker study in COPD Primary health care clinic in Malmö 200 COPD patients, 100 healthy, smokers and neversmokers Age 35-80 years old Medical examination, spirometry, questionnaire Visit every 6 months, total of 10 visits Blood samples Chemical chemistry and MS/MS analyses to find biomarkers for early detection of disease
Biological sample flow Figure : Provflöde
Clinical data base, REDCap
Clinical data base, REDCap
Kliniska studier Läkemedelsstudier För att se hur nya läkemedel fungerar Vävnadsinsamlingsstudier För att öka kunskapen om en viss sjukdom För att kunna ta beslut i projekt med hjälp av biomarkörer PoM, proof of mechanism PoP, proof of principal PoC, proof of concept Vid registrering av nya läkemedel behöver man ha en tidig dialog med läkemedelsverket, samt myndigheter så som US-FDA, EU-EMEA