MCL, MZL och MALT-lymfom och lite om myelom Birgitta Sander Karolinska Universitetssjukhuset birgitta.sander@ki.se
Disposition Mantelcellslymfom diagnos och prognostiska faktorer som patologer bedömer Maria Cregnios fall Emma Bergfelts fall Marginalzonslymfom i mjälte, i mucosa och i lymfknuta Jean-Marie Nsabimanas fall Något lite om myelom
Mantelcellslymfom Epidemiologi: 8% av non-hodgkinlymfom Medianålder: 60 år M/F: 2/1 Ofta spridd sjukdom vid diagnos (lymfknutor, mjälte, benmärg, blod, GI) Utbrett GI engagemang = multipel lymfomatös polypos Prognos: Dålig. Medianöverlevnad 3-5 år. Indolenta fall finns.
Patogenes t(11;14)(q13;q32) I vissa fall p53 mutationer I vissa fall MYC aberrationer ATM deletion/mutation Tetraploidi Immunglobulingener omuterade>muterade Tumörcellernas överlevnad är beroende av signallering genom B cells receptorn (blockeras med Ibrutinib)
Mantelcellslymfom t(11;14) translokation av CCND1 genen Till IgH locus Överexpression av cyclin D1
Växtmönster Mantelzon Nodulär Diffus Många morfologiska varianter har beskrivits ex. Småcellig variant (ofta låg proliferation), klassisk variant, pleomorf variant, blastoid variant (alltid hög proliferation)
Cyclin D1+ (fåtal fall <5% neg för cyclin D1 och t(11;14) CD19+, CD20+, CD79a+, CD5+(-) CD10-, CD23-(+) SOX11+ (95% av fallen). SOX11 identifierar cyclin D1 negativa MCL SOX11 p53+ (muterat) (15% av fallen) Associerat med dålig prognos Hög proliferation associerat med sämre prognos p53
Rosenwald A. et al. Cancer Cell 2003
Nygren L. et al. Blood 2012
63-årig man med astma Maria Creignou, Linköping Sökt 2011 pga förändrade avföringsvanor. CT buk visar förstorade lymfkörtlar samt lätt förstorad mjälte (ökat i storlek sedan 2007)
Blodprover : Lindrig normocytär anemi 115g/L Venösdiff ua LD och B-2 microglubulin normala Järnbrist och positiva feces Hb Liten IgM lambda M komponent på 3g/L Gastroskopi : multipla ventrikelulcus. PAD som vid kronisk gastrit sannolikt NSAID utlöst. Coloskopi : ödem i distala rectum. PAD med lymfoidinfiltrat. Kompletterande IHC : bild förenlig med MCL
CD20 Cyclin D1
Ki-67 lågt i lymfomet
Maria Creignous fall Lågproliferativt MCL Gastrointestinalt engagemang finns hos så gott som alla patienter med MCL vid diagnos Romaguera JE Cancer 2003: 586-593
71-årig kvinna med hypertoni, fysiskt aktiv Emma Bergfelt, Uppsala Vid blodgivning noteras Hb 137. TPK 110. LPK 2,6/Neutro 1,2. Leverstatus, LD ua. Lätt hypogamma. April -13 mott.besök. Inga B-symptom. Benmärgsprov- MDS?
CD3 Cellerna var negativa för CD5 och CD10, positiva för BCL2 CD20
Cellerna var negativa för CD5 och CD10, positiva för BCL2, kappaklonala, proliferation <10% CD5 Diagnos: (Lymfoplasmocytärt lymfom) Marginalzonslymfom Cyclin D1
Kliniskt förlopp Juni -13. Söker AKM för smärta under vä arcus. DT thorax-buk med mjälttillväxt. Nu B-symptom. Rituximab-Bendamustin x2 Pneumoni+sepsis. Mjälten krympte. Nattsvett rätt länge men sedan välmående. Jan -14. Progress av mjältstorlek och nattsvett. Behandlingsstart R-Bendamustin igen. Maj -14 Radiologisk körtelprogress. Mjälten krympt. Juli -14. Kliniskt transformation. Utreddes med lymfkörtelbiopsi och nytt benmärgsprov
Cyclin D1 CD20+, CD5+/- kappa+ Cyclin D1 I lymfkörtelbiopsin var proliferationen 95% Diagnos: blastiskt MCL
Två lymfom? Fanns MCL redan i första benmärgen? Cyclin D1 påvisade fåtaliga celler, kanske hade SOX11 varit till hjälp? Kanske fanns MCL i annan lokal än benmärg redan då? Eller uppkom som ett nytt lymfom efter behandlingen? Båda lymfomen uttryckte kappa. Var de båda lymfomen klonalt relaterade (PCR för Immunglobulingener)?
Sammanfattning MCL Cyclin D1 färgning med immunhistokemi är golden standard De flesta MCL har subkliniskt engagemang i GI kanalen vid diagnos Romaguera JE et al. Cancer 2003 Hög proliferation och p53 positivitet identifierar aggressiva fall Nukleärt SOX11 positivt i 95% av MCL, även i cyclin D1- fall Dock kan även andra lymfom (ALL, Burkitt lymfom) vara SOX11+
Marginalzonslymfom olika varianter Spleniskt marginalzonslymfom Spleniskt lymfom/leukemi, oklassificerbart Diffust småcelligt B-cellslymfom i mjältens röda pulpa Hårcellsleukemi-variant (HCL-v) (Birger Christensson) Extranodala marginalzonslymfom i mucosaassocierad lymfoid vävnad (MALT lymfom) Nodalt marginalzonslymfom
Vad är marginalzonen? Framträdande i lymfoida organ som utsätts för mikroorganismer; mjälte GC MALT-vävnad, tonsill Mantelzon Marginalzon Svår att se i lymfknutor utom i reaktiva tillstånd, t.ex. Toxoplasma infektion, HIV, som en reaktion på cancer Specifik markör för marginalzons B celler finns ej Marginalzonen viktig för försvar mot kapselförsedda bakterier? T cells oberoende immunitet?
Vad är marginalzonslymfom? Dåligt definierade! Ofta uteslutningsdiagnos dvs småcelligt lymfom som inte kan klassas som B-KLL, mantelcellslymfom, follikulärt lymfom, lymfoplasmocytiskt lymfom. Heterogen grupp av lymfom. Marginalzonslymfom kan diagnosticeras men inte subklassificeras i benmärgen då de olika varianterna visar överlappande morfologi och växtmönster i benmärgen Ponzoni M et al. Am J Surg Pathol 2012
Associerat till olika infektiösa/autoimmuna antigen Hepatit C spleniska marginalzonslymfom Chlamydia psittaci i 80% av extranodala marginalzonslymfom i ögats adnex Helicobacter pylori i GI-MALT lymfom Campylobacter jejuni i immunoproliferative small intestinal disease (IPSID) Borrelia bugdorferi i kutant MALT
Olika translokationer i olika lymfomlokaler Isaacson: t(1;14)(p22;q32) BCL10 IGH fusion minst vanlig, < 4% av fallen Streubel 2005: t(3;14)(p14.1;q32) FoxP1 IGH fusion i 18% av extranodala (från hud, thyreoidea, öga, ej lunga, ej GI, ej spleniska eller nodala) Streubel 2003: t(14;18)(q32;q21) MALT1 IGH fusion i 18% av extranodala (från lever, hud, spottkörtlar, öga, ej thyreoidea, ej bröst, ej lunga, ej mage/tarm) Deletion av 7q31 vanligt i spleniskt marginalzonslymfom
Marginalzonslymfom i mjälte Spleniskt MZL 2% av lymfom >50 åå, M:F 1:1 Kan ha liten M-komponent, ej hyperviskositet Associerat till HCV i Sydeuropa Tumör celler i blod ofta villösa Engagerar benmärg, ej perifera lymfkörtlar Diffust småcelligt lymfom i mjältens röda pulpa <1% av lymfom Vanligen >40åå Ingen M-komponent Ofta jättemjälte Villösa lymfocyter i blod Engagerar benmärg, ej perifera lymfkörtlar
Marginalzonslymfom i mjälte Spleniskt MZL Engagerar mjältens vita och röda pulpa Blandad cellbild med små lymfocyter, större celler som blaster, epiteloida histiocyter I benmärg noduli + intrasinusoidal spridning Diffust småcelligt lymfom i mjältens röda pulpa Växer diffust i mjältens röda pulpa I benmärgen oftast bara intrasinusoidal spridning (men små noduli kan finnas)
Marginalzonslymfom i mjälte immunfenotyp Spleniskt MZL IgM+, CD20+, CD79a+ CD5-, CD10-, CD23- Annexin A1-, cyclin D1-, BCL6- Förlust av 7q31-32 i 40% Muterat TP53 sämre prognos Diffust småcelligt lymfom i mjältens röda pulpa IgG+, IgD+, CD20+, CD79a, DBA44+ TRAP- CD25-, CD5-, CD10-, Annexin A1-
SMZL forts. Förlopp Indolent sjukdom Splenektomi kan leda till långvarig remission Transformation till diffust storcelligt B cellslymfom
Exempel Spleniskt marginalzonslymfom Diffust småcelligt lymfom i mjältens röda pulpa
Kvinna, 49 år. Marginalzonslymfom? Prep I. Stor mjälte (drygt 2 kg) samt Prep II. 2 körtlar från mjälthilus ofixerat till PAD och FACS. Prep I: Ofixerad mjälte, 30 x 7x 3 cm. Prep II: Ofixerad loberad lymfkörtel 2,3 x 1,2 x 0, 8 cm. Immunfenotyp: CD20+, CD79a+, BCL2+, klonalt CD5-, CD23-, CD10-
T1035/05
T1035/05
MC65/05
MC65/05
MC65/05
T19029/04 och MC1283/04 Kvinna, 79 år. Mjältlymfom enl. BM-punktionsdiagnostik. Splenomegali och trombocytopeni. Mjälte + bimjälte. Formalinfixerad mjälte, 837 g, 18 x 11 x 3 cm. Försök till flödescytometri från centrala delar som inte hunnit bli förstörda av formalinet visade kappaklonalitet. Immunfenotyp: CD20+, CD79a+, kappa+ CD5-, CD10-, BCL2-, BCL6-, Cyclin D1-, DBA-44-, TRAP-
T19029/04
T19029/04 CD79a
MC1283/04
MC1283/04
MC1283/04 CD20
MC1283/04
Nodalt marginalzonslymfom 1-2 % av lymfoida neoplasier Medianålder 60 år, M:F 1:1, kan även ses hos barn Engagerar perifera lymfknutor, ibland benmärg och blod Ej extranodalt eller mjälte Ej Sjögrens syndrom eller Hashimotos thyreoidit (istället MALT)
Nodalt marginalzonslymfom Liknar morfogiskt spleniskt marginalzonslymfom eller MALT lymfom vid annat låggradigt lymfom (FL, MCL) i samma lymfknuta - tänk på att dessa fokalt kan differentiera mot marginalzons/monocytoida B celler Immunfenotyp: pan B cellsmarkörer, CD5-, CD10-, CD23-, BCL6-, cyclind1-, BCL2+
MALT-lymfom Extranodalt Epidemiologi: 7-8% av alla B cellslymfom Precursorlesion: kronisk inflammation, autoimmunitet (Sjögrens syndrom, Lymfoepitelial sialadenit (LESA), Hashimotos thyreoidit) Lokalisation: GI, lunga, hals/huvud, ögonadnex, hud, thyreoidea, bröst
Extra-nodala marginalzonlymfom (MALT lymfom) Växtmönster: i marginalzonen av reaktiva B cellsfolliklar, interfollikulärt, lymfoepiteliala lesioner Cellbild: centrocytlika celler, monocytoida B celler, små lymfocyter, spridda centroblastlika och immunoblastlika celler, plasmacellsdifferentiering. Definition lymfoepitelial lesion: Aggregat av 3 eller fler marginalzonsceller med undanträngning eller destruktion av epitelet vilket ofta visar eosinofil degeneration.
MALT-lymfom Växtmönster: i marginalzonen av reaktiva B cellsfolliklar, interfollikulärt, lymfoepiteliala lesioner Cellbild: centrocytlika celler, monocytoida B celler, små lymfocyter, spridda centroblastlika och immunoblastlika celler, plasmacellsdifferentiering Centroblast och immunoblastlika celler kan finnas i varierande mängd men om det finns sjok av sådana blir diagnosen DLBCL.
MALT-lymfom - differentialdiagnoser Reaktiva processer har ej destruktiv växt mot omgivande vävnad Andra småcelliga non-hodgkinlymfom immunfenotyp, morfologi Immunfenotyp: CD20+, CD79a+, CD21+, CD5-, CD10-, CD23-, Cyclin D1-
T16959/04 MALT i spottkörtel 21 årig man med Sjögrens syndrom. Körtel hals vänster sida där punktion visar misstänkt lymfom Ofixerat preparat 2 x 1 x 1 cm med central hålighet. Flödescytometri visar liten kappaklonal B cells population, 3% Immunfenotyp: CD20+, CD79a+, Kappa+
T16959/04
T16959/04 CD79a
T16959/04 cytokeratin
Lambda Kappa T16959/04
Man född 1947 Jean-Marie Nsabimana Sedan 1999: ej beh. M. Waldenström BM biopsi: Diffusa lymfatiska celler. Dec.2012: knöl hö ljumske. Inga B-symptom. Punktion cytologi: Reaktiv adenit Jan. 2013: knöl hö ljumske. Inga B-symptom. Histopatologi: Lågt malignt lymfom Mars. 2013: DT thorax-buk: generaliserade lymfadenopatier Benmärgbiopsi: Massivt lymfom infiltrat.
Benmärg 1999
Benmärg 1999
Benmärg 1999 Patologi Sparsamt material med ett enda fragment ingen immunhistokemi Svårt att ställa diagnos på detta Vid lymfoplasmocytiskt lymfom/mb Waldenström ser man en blanding av små lymfocyter, plasmaceller, lymfoplasmocytiska celler och Dutcher bodies MYD88 L265P mutation? Klinik Patienten hade M- komponent
Lymfknuta 2012 CD20
Lymfknuta 2012
Lymfknuta 2012
Lymfknuta 2012 CD3 CD23
Lymfknuta 2012 CD10 BCL6
Lymfknuta 2012 Ki-67 Ki-67
Lymfknuta 2012 + CD20 -CD5, CD23, CD10, BCL6 Fenotyp som MZL men partiellt aggressiv cellbild och hög proliferation således åtminstone fokalt transformation till DLBCL
Benmärg 2013 CD20
Sammanfattning marginalzonslymfom Heterogen grupp Specifik immunfenotyp saknas Uteslut andra B cellslymfom High-grade MALT finns inte dessa fall är DLBCL!
Lite om myelom Klonala plasmacellstumörer i benmärgen Oftast multipla härdar Plasmacellerna är klonala vilket lätt visas med färgning för kappa och lambda M-komponent i blod eller urin Klonala plasmaceller i benmärg, ofta >10%, eller myelomhärdar Tecken till organskada hypercalcemi, njurskada, anemi, osteolytiska härdar
kappa lambda
Litteratur MCL Campo E, Rule S. Blood 2015 Dreyling M et al. European MCL Network, Clin. Cancer Res. 2014 MZL Zucca E. et al. Emerging role of infectious etiologies in the pathogenesis of MZL Clin. Cancer Res. 2014 Matutes E. Splenic MZL. Exp. Rev. Hematol. 2013 LPL Rossi D. Role of MYD88 in lymphoplasmacytic lymphoma diagnosis and pathogenesis. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2014 Castillo JJ et al. Biology, prognosis and therapy of Waldenström macroglobulinemia Cancer Treat Res. 2015