Lymfom. Stefan Norin Hematologiskt Centrum Karolinska Universitetssjukhuset

Transkript

1 Lymfom Stefan Norin Hematologiskt Centrum Karolinska Universitetssjukhuset

2 Maligna lymfom (inkl KLL) Största diagnosgrupp inom hematologin Ca 2000 nya fall/år i Sverige Ungefär 50% aggressiva, resten indolenta Medianålder 67 år 90% B-cellstyp, 10% T-cellsursprung 90% B-cellstyp, 10% T-cellsursprung

3 Lymfom - Symptom Lymfkörtelsvullnad Tumör i annat organ B-symptom Nattsvettningar Viktnedgång Oklar feber

4

5 Riskfaktorer Bakteriella infektioner (Helicobacter pylori) Autoimmuna tillstånd (Sjögrens syndrom x 16, RA x 1,5-4) Organtransplanterade patienter Hereditärt (förstagradssläkting till lymfompatienter x 2-3) Livsstilsfaktorer (rökning, kost, alkohol etc) har begränsad betydelse I det flesta fallen har patienterna ingen riskfaktor Ålder, Manligt kön (gäller de flesta undergrupper)

6 Virus och lymfom EBV Hodgkin Burkitt s lymfom PTLD DLBCL of the elderly Extranodalt NK/T-cellslymfom HHV-8 Primärt effusionslymfom HTLV-1 Adult T-cellslymfom/leukemi (ATLL) (HIV) Orsakar inte lymfom i sig men ökar risk ggr Immunsuppression + immunaktivering (?)

7 Lymfomdiagnoser F ördelning Svenska lymfomregistret,

8

9 Lymfkörtelförstoring orsaker Infektion lokal/generaliserad Vanliga Bakteriella infektioner Mykobakterier (TBC, atypiska mykobakterier) EBV, CMV, HIV primärinfektioner Andra virus Rheumatiska systemsjukdomar (RA, SLE, dermatomyosit) Sarkoidos Andra inflammationstillstånd Lymfom Metastaser

10 Är en förstorad lymfkörtel alltid patologisk? Normalfynd: Lymfkörtlar kan anas eller är ej palpabla Barn och ungdomar är mer benägna till reaktiv lymfadenopati efter sår/infektioner Lymfkörtlar störst vid puberteten Symptom på allvarlig sjukdom oftare hos vuxna än hos barn

11 Finns lymfom bara i lymfkörtlar?

12 Utredning av misstänkt lymfom Anamnes Status Prover Särskilda undersökningar

13 Anamnes Tidsfaktorn Snabbt uppkommen eller smygande? Stationärt eller progredierande? Infektionssymptom Feber, Halsont Hosta, Heshet Diarré B-symptom Andra associerade symptom Smärtor Andra knölar Sexual- och missbruksanamnes (HIV)

14 Status - Lymfkörtlar Förstoring på en eller flera lokaler Symmetriskt eller assymetriskt Storlek och läge: Ange i cm (ej frukter!!) Karaktär Fasta, elastiska, gummiartade (lymfom) Hårda, adherenta till vävnader (metastas) Fasta Hårda (infektion) Ömhet Ömma (infektion, aggressiva lymfom (sällsynt)) Oömma (lymfom, metastas)

15 Status - Övrigt AT Feber (infektion, lymfom) Ikterus (mononukleos, levermalignitet) Hud (kollagenos, melanom) Tecken till kompression av blod/lymfkärl V. cava superiorsyndrom vid mediastinal tumör Bensvullnad vid retroperitoneal tumör/lilla bäckenet Ledförändringar (kollagenos, RA) Buk: Resistenser? Lever-/Mjältförstoring? Mun och svalg: Tonsillförändringar? Beläggningar? Slemhinnor? Bröst, Testiklar, Thyroidea, Lungor

16 Prover och undersökningar i primärvård SR, CRP Hb, LPK, TPK, Diff Elstatus, Kreatinin ASAT, ALAT, ALP, Bilirubin LD Calcium, Albumin HIV-test, Monospot (om kliniskt relevant)

17 Finnålspunktion eller Provexcision? Finnålspunktion kan användas för screening men: Utesluter inte malign diagnos Duger inte för subklassificering av lymfom och behandlingsbeslut Stor misstanke om aggressivt lymfom: Extirpation eller provexcision, i andra hand mellannålsbiopsi (om tumör i buk etc) Liten: Återbesök, kontrollpalpation, ev finnålspunktion Preparatet skall vara ofixerat i NaCl (INTE formalin!)

18 Lymfomutredning Viktigt med bra diagnostiskt material Vid misstanke om KLL räcker oftast perifert blod

19 Vidare utredning på internmedicinsk/onkologisk enhet Remiss för provexcision Morfologi och flödescytometri DT Thorax/Buk (ev Hals) PET/CT vid klinisk misstanke på Hodgkin Ung patient, B-symptom, Tumör i mediastinum etc Benmärgsprov (Aspirat+Biopsi) Ibland lumbalpunktion (aggressiva lymfom)

20

21 Malignt lymfom Non-Hodgkinlymfom Hodgkins Sjukdom HÖGMALIGNA LÅGMALIGNA B-CELL B-CELL T-CELL B-CELL (T-CELL)

22 B-cellens utveckling Minnescell Prekursor B-cell Naiv B-cell Centrocyt Centroblast KLL Plasmacell Benmärg Blod Mantelzon Germinalcentrum Antigen Burkitt Lymfom Blod/benmärg ALL/ Lymfoblast lymfom KLL Mantel cells lymfom Follikulärt lymfom Diffust Storcelligt B-cells lymfom Myelom

23 Stadieindelning lymfom (ej KLL) Ann Arbor Stadium I Stadium II Stadium III Stadium IV en lymfkörtelstation >1 lymfkörtelstation, samma sida av diafragma >1 lymfkörtelstation, bägge sidor om diafragma Utbrett extranodalt engagemang (ex benmärg, lever)

24 Hodgkins Lymfom Beskrevs redan 1832 Två toppar i incidens: och > 65 år Ofta allmänsymptom Feber, Nattsvettningar, Viktnedgång, Klåda Ofta assymetrisk utbredning, dvs liten körtel på halsen men stor tumör i mediastinum!

25 Hodgkincellen Klonal B-cell Uttrycker inte vanliga B-cellsytantigen Immunglobulin, CD20 etc Klassisk Hodgkin Nodulär skleros, Mixed cellularity, lymfocytrik, lymfocytfatting Nodulär lymfocytdominerad Hodgkin Liknar kliniskt ett lågmalignt lymfom

26 Prognostiska riskfaktorer Lokaliserad sjukdom (stadium I-IIA) Bulkig sjukdom SR > 50 mm > 2 lokaler (sjukdom ovan diafragma Stadium II eller stadium I med buk/bäcken manifestation (d v s alla lokaler utom isolerat, ljumskengagemang, infrafragmal sjukdom) Avancerad sjukdom (stadium IIB-IV) Man > 45 år Stadium IV Hb < 105 g/l S-Albumin < 40 g/l LPK > 15x10 9 /L B-lymfocyter < 8% eller < 0,6 x 109/l

27 Behandling Hodgkins Lymfom Stadium I-IIA: ABVDx2-4+ Lokal Strålning Gy eller ABVDx6 Avancerad sjukdom: ABVDx6-8 eller Eskalerad BEACOPP De allra flesta blir botade (ca 80-95%) Större mortalitet i senkomplikationer! Sekundära maligniteter Bröstcancer Lungcancer Kardiovaskulär sjukdom Mindre strålfält+doser minskar förhoppningsvis detta Vi återfall vanligen ny cytostatikabehandling (DHAP/IKE) följt av autolog stamcellstransplantation

28 Hodgkins Lymfom - Utmaningar Senkomplikationer Maligniteter i strålat område Hjärt-kärlkomplikationer Hypothyreos - Minskade strålfält Äldre patienter Tål ABVD dåligt Refraktära patienter eller tidig relaps

29 Hodgkin relaps/refraktär sjukdom Patienter som återfaller efter autolog stamcellstransplantation har en mycket dålig prognos Enstaka kan gå till allo efter ny behandling

30 Brentuximab Vedotin Monoklonal antikropp riktad mot CD30 Konjugerat till cytotoxiskt ämne (monometylauristatin E) Godkänt för behandling av refraktär/relaps av Hodgkin samt anaplastiskt T-cellslymfom Studier pågår för behandling av andra patientgrupper exempelvis äldre

31 Diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL) Vanligaste undergruppen av aggressiva lymfom (ca 25%), nya patienter/år Drabbar alla åldrar men vanligare hos äldre (< 60 år) Snabbt tillväxande lymfkörtelförstoring eller påverkan på annat organ (tex magsäck, tarm) Lymfom i CNS oftast DLBCL

32 Behandling DLBCL Kombinationskemoterapi (CHOP) Tillägg CD20-antikropp (rituximab) Vid utbredd sjukdom/testikellymfom CNS-profylax (it Metotrexate) God prognos för yngre med lokaliserad sjukdom, sämre för äldre med avancerad sjukdom Vid återfall, beh som vid Hodgkin (DHAP/IKE+R)

33 GELA-LNH Median follow-up 5 years Event-free survival Survival R-CHOP 0.6 R-CHOP 0.4 CHOP 0.4 CHOP P = P = Years Years Feugier P, et al. J Clin Oncol 2005

34 Primärt CNS lymfom 1-2% av alla NHL 95% DLBCL Sämre prognos Annan biologi Sjukdom lokaliserad till CNS Behandling Mer intensiv behandling (CHOP passerar inte blodhjärnbarriären) baserad på högdos metotrexat Radioterapi (helhjärnsbestrålning) Risk för demensutveckling

35 Double-Hit lymfom Undergrupp av DLBCL Överuttryck av generna MYC och BCL-2 Translokationer MYC är en onkogen som vid konstant aktivering ger en okontrollerad celldelning BCL-2 förhindrar celldöd Dålig prognos, behandlas oftast som Burkitt-lymfom (R-DA-EPOCH, Hyper-CVAD)

36 Burkitts lymfom Det mest snabbväxande lymfomet MYC t(8;14) okontrollerad celldelning 1-2% av lymfomen i västvärlden Två varianter: endemisk (barn i Afrika) (EBV och malaria) sporadisk (medianålder 30 år, hela världen) de behandlas likadant. Vanligare hos immunsupprimerade (HIV) Stora tumörer som uppstår på några veckor Kräver snabbt, ibland akut omhändertagande Behandling Mycket intensiv: (BFM-2004 eller HyperCVAD) Risk för tumörlyssyndrom

37 T-cellslymfom Ca 10% av alla lymfom Flertal olika typer Anaplastiskt lymfom, Angioimmunoblastisk lymfom (AILT), Perifert T-cellslymfom, Enteropatiassocierad T- cellslymfom, Nasalt NK/T-cellslymfom, Mycosis Fungoides, T-PLL etc Ofta B-symptom Prognos sämre än för aggressiva B-cellslymfom (5- årsöverlevnad 10-50%) Relaps Progress under behandling Beh CHOP-baserad, ofta autolog SCT som konsolidering

38 Extranodalt NK/T-cellslymfom 4.5% av alla T-cellslymfom i västvärlden, 20% i Japan EBV-relaterat Oftast lokaliserat till näsa Destruktivt växande Relativt okänslig mot cytostatika Strålbehandling om lokaliserad sjukdom EBER-färgning orbita

39 Indolenta lymfom Follikulära lymfom Marginalzonslymfom Extranodalt marginalzonzylom (MALT) Immunocytom (Waldenströms sjukdom) Lymfocytärt lymfom Kronisk lymfatisk leukemi (KLL)

40 Karakteristika Oftast stillsam sjukdomsdebut Spridd sjukdom Lokal varierar med lymfomtyp Kurativ behandling sällan möjlig Eradikeringsbehandling vid MALT-lymfom i ventrikel Strålning vid lokal sjukdom Risk för transformation till högmalignt lymfom Asymptomatiska patienter med spridd sjukdom ska inte behandlas Ingen överlevnadsvinst Vissa patienter har stabil sjukdom i decennier

41 Ca 200/år i Sverige Translokation t(14;18) Överuttryck av BCL2 -> Överlevnadsfördel Oftast stillsam sjukdomsbild men spridd sjukdom (85%) Benmärgsengagemang hos 50% Medelålder år Något vanligare hos kvinnor Follikulärt Lymfom

42 Prognos och Behandling Medianöverlevnad 8-12 år Prognos: enligt FLIPI2: Ålder<60, högt beta-2- mikroglobulin, lågt Hb, Lymfknuta >6 cm, Benmärgsengagemang Lokaliserad sjukdom: Strålning 30Gy Spridd sjukdom: Utan symptom ingen behandling!!

43 Behandlingsalternativ spridd sjukdom Rituximab enbart R-Bendamustin R-CHOP Val styrs av prognostiska faktorer (FLIPI2), ålder, samt behov av snabb respons Vid flera återfall är autolog SCT aktuellt Transformation till högmalignt lymfom, vanligare än vid andra lågmaligna lymfom (30%) Skäl att undvika antracykliner som primärbeh

44 Andra indolenta lymfom som handläggs som follikulärt lymfom Nodalt marginalzonslymfom Spleniskt marginal-zonslymfom (ibland) Waldenström (ibland)

45 MALT-lymfom Lågmalignt lymfom i mucosa Ventrikel (Helicobacter) Lunga, spottkörtlar, konjuktiva, orbita, tarm Ofta drivna av kronisk antigenstimulering Eradikeringsbehandling kan bota ventrikellymfom i 80% av fallen Strålbehandling eller rituximab

46 Mantelcellslymfom Små celler Liknar andra indolenta lymfom morfologiskt 5% av alla lymfom Medelålder ca 70 år, vanligare hos män Överuttryck av genen cyklin D1 t(11;14) Reglerar celldelningscykeln Mycket kortare respons på R-CHOP än andra indolenta lymfom

47 Behandling MCL Yngre Omväxlande R-Maxi- CHOP/Högdos Ara-C Autolog SCT Äldre R-Bendamustin Geisler et al, Blood, 2008

48 KLL - Epidemiologi Den vanligaste kroniska leukemin i västvärlden Mycket ovanlig i södra Afrika och Östasien Incidens 4/ /år 30% av alla leukemier /år i Sverige Medianålder 72 år Nästan dubbelt så vanlig hos män

49 KLL - Diagnoskriterier Klonal Lymfocytos > 5*10 9 /L B-celler som uttrycker CD5 och CD23 Typisk fenotyp (CD5+, CD19+, CD20dim, CD23+ CD200+ svagt uttryck av Immunglobuliner

50 KLL utredning Kan diagnosticeras på perifer blod med hjälp av flödescytometri Vid misstanke om behandlingskrävande sjukdom utredning som vid andra lymfom (benmärg, CT etc)

51 Prognos vid KLL KLL upptäckts ofta av en slump i samband med blodprov av annat skäl 80% är asymptomatiska vid diagnos Många kan gå i decennier utan att behöva beh 1/3 behöver aldrig behandlas Andra progredierar snabbt Stort behov av prognostiska markörer

52 Stadieindelning vid KLL Rai & Binet Baseras på kliniska fynd + blodprover, förutsäger prognosen dåligt för individuella patienter

53 Cytogenetik vid KLL Avvikelser hos ca 80% Vanliga aberrationer 13q-, 11q-, 17p-, +12 Traditionell karyotypering är svårt vid KLL då delande celler krävs Fluorescens in-situ hydridisering (FISH)

54 Överlevnad (%) KLL - Cytogenetiska riskfaktorer 100 >50% av patienterna vid diagnos q deletion 40 11q deletion 20 0 MEN 17p (p53) deletion Normal Månader Döhner H et al., N Engl J Med 2000;343:

55 Infektionskänslighet vid KLL Infektioner är ett vanligt problem vid KLL, främst vid avancerad sjukdom och beror på flera faktorer Hypogammaglobulinemi Defekt T-cellsförsvar Många KLL-aktiva droger (fludarabin, alemtuzumab) påverkar också T-cellsförsvaret Bakteriella infektioner, främst pneumoni är vanligast, men opportunistiska infektioner som CMV, aspergillus och pneumocystis är inte ovanliga vid avancerad KLL

56 Autoimmuna cytopenier Cytopenier orsakade av autoantikroppar är relativt vanliga vid KLL Autoimmun hemolys (AIHA) 5-15% ITP 1-5% Pure red cell anemia och autoimmun neutropeni är ovanliga Antikropparna är polyklonala Sannolikt relaterade till defekter i T- cellsförsvaret

57 Liksom alla lågmaligna lymfom kan KLL tranformera till ett högmalignt lymfom Diffust storcelligt B- cellslymfom Hodgkin (ovanligt, oftast EBV-associerat) 2-16% av KLL-patienter Dålig prognos, långa remissioner möjliga Transformation

58 Behandling vid KLL Asymptomatiska patienter ska inte behandlas! Ingen längre överlevnad Ingen behandling är botande Undantag: Allogen stamcellstransplantation Långa remissioner möjliga (ibland år) Stor hänsyn måste tas till funktionsgrad och andra sjukdomar

59 Behandling

60 Nya behandlingsalternativ Långa remissioner med ibrutinib även vid ogynnsam genetik Flera nya möjligheter att behandla KLL: Tyrosinkinashämmare: (Ibrutinib, Idelalisib) Monoklonala antikroppar (Obinutuzumab) Immunmodulerare: Lenalidomid Antisense molekyler: Oblimersen BCL-2 inhibitor (ABT-199) Godkända läkemedel

61 Sammanfattning Lymfom är inte en sjukdom utan en grupp sjukdomar med varierande behov av utredning, behandling och prognos Aggressiva lymfom botbara med kemoterapi Indolenta lymfom behandlas vid symptom, ej botbara, men långa sjukdomsfria perioder kan uppnås

62 Frågor?