Lymfom sammanfattning

Transkript

1 Lymfom sammanfattning Biologiskt intressanta sjukdomar inom immunsystemet Orsaker Diagnostik och prognosfaktorer Terapi Cytostatika Monoklonala antikroppar Andra biologiska läkemedel Transplantation (ej idag) 1

2 Lymfom uppstår i lymfoid vävnad Nasopharynx Epipharynx Tonsiller Lymfknutor Lever Benmärg Blod Mjälte Gastro-intestinalkanalen 2

3 Lymfknutan är ett komplicerat organ B-lymfocyter Naiva B-lymfocyter GC 3

4 Lymfom - många olika sjukdomar Tumörceller av olika typ Morfologi (cytologi) och växtmönster (histologi) Fenotyp (ytantigen) Genuttryck (mutationer, translokationer och andra aberrationer) Olika sjukdomsentiteter Klinisk bild Prognostiska faktorer 4

5 Lymfom består av tumöromvandlade lymfocyter Lymfocyter utvecklas och mognar normalt i: Benmärg, lymfknutor och mjälte Annan lymfoid vävnad (thymus) Fenotyp (antigen på cellytan) CD (cluster of differentiation) De flesta B-cells lymfom uttrycker CD19 och CD20 T-cells lymfom uttrycker CD3 5

6 WHO klassifikationen 2008, uppdateras 2015!! ex B-cells tumörer Precursor B-cell neoplasm: B-acute lymphoblastic leukemia / lymphoblastic lymphoma Mature B-cell neoplasms Chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma B-cell prolymphocytic leukemia Lymphoplasmacytic lymphoma/ Waldenström`s macroglobulinemia Mantle cell lymphoma Follicular lymphoma Extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT type Nodal marginal zone B-cell lymphoma (+/- monocytoid B-cells) Splenic marginal zone lymphoma (+/- villous lymphocytes) Hairy cell leukemia Plasmacytoma/plasma cell myeloma Diffuse large B-cell lymphoma Burkitt's lymphoma 6

7 Enkel klassifikation av lymfom Låg-maligna, indolenta Follikulära lymfom Marginalzonslymfom Kronisk lymfatisk leukemi (KLL) Småcelligt lymfocytärt lymfom (SLL) Lymfoplasmocytiskt lymfom (immunocytom / Waldenström s makroglobulinemi) Hög-maligna, aggressiva Diffusa storcelliga B- cells lymfom (DLBCL) Burkitt s lymfom Precursor B-cell lymphoma (ALL) Mantelcellslymfom Hodgkin`s lymfom 7

8 Heterogen sjukdomsbild med många symtom Lymfknutor i mediastinum och hilus : Halsvenstas Stokes krage Dyspne Recurrenspares pleuravätska 8

9 Röntgen av lungor 9

10 DT thorax. Förstorade lymfknutor 10

11 Lymfom i buken Para-aortalt Mesenteriellt Retroperitonealt Njurnära (hydronefros) Splenomegali Hepatomegali 11

12 Lymfom i nedre delen av buken Differentialdiagnos: Ventrombos Lymfstas bensvullnad 12

13 Rätt diagnos viktigt! T # B KLL # MCL T-PLL # B-KLL Follikulärt lymfom # DLBCL DLBCL# Burkitt Kräver noggrann utredning!!! 13

14 Att ställa diagnos Vid misstanke: Anamnes: sjukdomssymtom Läkarundersökning Palpation av lymfknutor, lever, mjälte Inspektion Waldeyer s ring Biopsi Röntgen 14

15 Utredning vid misstanke på lymfom Hb, LPK, B-celler, TPK, krea, elektrolyter, leverstatus, LD Datortomografi, lungröntgen Flödescytometri (FACS), blod vid lymfocytos Biopsi benmärg lymfknuta Fin-, mellan-, grov-nål? Extirpation? 15

16 Datortomografi buk Mjälte 16

17 PET (positron emission tomografi) FDG-PET Före terapi 17

18 Indolenta lymfom Follikulärt lymfom vanligast Individuell sjukddomsbild, varierande förlopp Överlevnadstid varierar mellan 6 månader och >30 år Många behandlingsregimer ger goda resultat Ingen bot 18

19 Follikulärt lymfom (FL) Specifik kromosom translokation t(14;18) (q32;q21) BCL-2 anti-apoptotiskt protein p16 p53 c-myc NORMAL FOLLIKEL LYMFOM Transformation Aggressivt lymfom 19

20 Den immunologiska mikromiljön viktig vid follikulärt lymfom Immune response Gene Microarray data signatures Survival Following Diagnosis of Follicular Lymphoma is predicted by Molecular Features of non-malignant Tumor-infiltrating Immune Cells 20

21 Cumulative survival Lymphoma-associated macrophage (LAM) content Low LAM: median 16.3 years High LAM: median 5.0 years OS (years) Farinha P, et al. Blood 2005;106:

22 Behandlings strategi för patienter med FL Rituximab Wait and watch Komplett remission Molecular remission Transplantation auto-allo-ric Remission CVP FC CHOP Bendamustin FND Fludara FCM Maintenance Palliation MIME interferon Chlorambucil ESHAP Rituximab 22

23 Watchful waiting vs terapi vid diagnos BNLI 1981: 309 asymtomatiska patienter stadium III/IV Median uppföljning: 16 år 19% av patienterna helt symtomfria efter 10 år! Ardeshna KM, et al. Lancet 2003; 362:

24 CD20 Follikulärt lymfom 24

25 Anti-CD20 monoklonala antikroppar Naken mus-human chimeric rituximab (Mabthera ) Isotop märkt murin 90 Yttrium ibritumomabtiuxetan (Zevalin) 25

26 Hur fungerar rituximab? 1 ADCC 2 Signal for apoptosis complement Monocyt/makrofag 3 CDC Tumor-cell NK-cell The human Fc region is important for ADCC and CDC 26

27 Terapi effekt på lymfknutor i buken 27

28 Randomiserade studier Rituximab i kombination med cytostatika 8 x CVP vs 8 x R-CVP 6 x CHOP vs 6 x R-CHOP Tillägg av R gav förbättrade behandlingsresultat 28

29 Förbättrad effekt av antikroppsbehandling Dos och antal infusioner Underhåll Kombination med andra läkemedel cytostaika cytokiner (IFN, G- and GM-CSF, IL-2, IL-12) andra antikroppar bortezomib Lenalidomid (revlimid) 29

30 Sammanfattning Indolenta (låg maligna) lymfom Oftast lång överlevnad Ibland inget behov av behandling Bakomliggande antigenstimulering? Många olika behandlingsalternativ 30

31 Risk faktorer för lymfom Kronisk antigen stimulering Autoimmunitet Kroniska infektioner Immun defekter kongenitala / förvärvade 31

32 Marginalzonslymfom (MZL) Gastro-intestinalt Lunga Hud Thyroidea - MALT (mucosa associated lymphoid tissue) BALT (bronchus SALT (skin. Indolenta sjukdomar Ofta bakomliggande kronisk antigen stimulering 32

33 MZL kronisk antigenstimulering MALT +/- autoantigens Thyroide Hashimoto thyroiditis Spottkörtel/ tårkörtel Myoepithelial sialoadenitis +/ - Sjögrens syndrom Lunga Lymphoid interstitial pneumopathy Nodalt lymfom I lymfknutor 33

34 Andra orsaker orsaker till lymfom Infektioner B cells lymfom EBV, HHV8, bakterier, HCV T cells lymfom HTLV-1

35 HTLV-1 HTLV-1 realted Adult T cell Leukemia/lympphoma 35

36 Helicobacter pylori 36

37 MALT (Mucosa Associated Lymphoid Tissue) lymfom i magsäck Behandling: H. Pylori eradikering Komplett remission: 60% - 80% Lång respons duration Ibland molekulär remission Om spridd sjukdom: - Antikroppar + cytostatika 37

38 MZL öga Ocular Adnexal Lymphoma (OAL) Chlamydia Psitacci? 38

39 Kutant marginalzonslymfom - Papler, plaques oeller noduli BorelliaBurgdorferi? - Enstaka eller multipla - På bål eller extremiteter 39

40 Risk faktorer för lymfom Kronisk antigen stimulering Autoimmunitet Kroniska infektioner Immun defekter kongenitala / förvärvade 40

41 PTLD (post transplantions lymfom) Komplikation efter solid organtransplantation hematologisk allogen transplantation Ofta beroende på Epstein-Barr virus EBV-reaktivering primär EBV infektion (från det transplanterade organet) 41

42 PTLD Incidensen varierar med organ och grad av immunsuppression Vid organtransplantation 2% hjärt/lung-tx : 5% njur-tx : 1% Överrisken jmf med normala: ggr 42

43 EBV infektion Infekterade B-celler EBV finns kvar i memory B-celler Virus immortalized Subklinisk replikation i oropharynx Kontroll via cytotoxiska EBV-specifika T lymfocyter (CTL) 43

44 EBV reaktivering Förlust av CTL aktivitet 44

45 PTLD Tropism för extranodal vävnad graft, tarm, CNS 45

46 PTLD behandling Reducerad immuno- suppressiv terapi Kirurgi, radioterapi och cytostatika Anti-CD20 monoklonala antikroppar 46

47 Tack! Frågor??????