Maligna lymfom. Del II. Specifika lymfomtyper Cytostatikaschema Aktuella studier R E G I O N A L A V Å R D P R O G R A M

Transkript

1

2

3 R E G I O N A L A V Å R D P R O G R A M Maligna lymfom Del II Specifika lymfomtyper Cytostatikaschema Aktuella studier ONKOLOGISKT CENTRUM VÄSTRA SJUKVÅRDSREGIONEN

4 Här finner ni aktuella vårdprogram, riktlinjer och rapporter: Onkologiskt centrum Västra sjukvårdsregionen Sahlgrenska Universitetssjukhus GÖTEBORG Tfn 031 $ Fax 031 $ E-post Hemsida mail@oc.gu.se Onkologiskt centrum, Västra sjukvårdsregionen ISSN: Onkologiskt centrum Göteborg 2004

5 Vårdprogram för maligna lymfom Del 2 Specifika lymfomtyper Cytostatikaschema Aktuella studier DIFFUST STORCELLIGT B-CELLSLYMFOM (DLBCL)... 2 MEDIASTINALT B-CELLSLYMFOM... 4 FOLLIKULÄRT LYMFOM (FL)... 5 TRANSFORMATION INDOLENT AGGRESSIVT LYMFOM... 6 KRONISK LYMFATISK LEUKEMI (B-KLL) OCH SMÅCELLIGT LYMFOCYTÄRT LYMFOM... 7 PROLYMFOCYTLEUKEMI (B-PLL) LYMFOPLASMACYTÄRT LYMFOM OCH WALDENSTRÖMS MAKROGLOBULINEMI MANTELCELLSLYMFOM (MCL) MARGINALZONSLYMFOM (MZL) HÅRCELLSLEUKEMI (HCL) EXTRANODALA LYMFOM GASTROINTESTINALA LYMFOM KUTANA LYMFOM LYMFOM I WALDEYERS SVALGRING OCH MUNHÅLA LYMFOM I THYREOIDEA ORBITALT LYMFOM TESTISLYMFOM PERIFERA T-CELLSLYMFOM PERIFERT T-CELLSLYMFOM, OSPECIFICERAD TYP EXTRANODALT NK/T-CELLSLYMFOM NASAL TYP ANGIOIMMUNOBLASTISKT T-CELLSLYMFOM (AILD) T-CELLSLYMFOM AV ENTEROPATITYP ANAPLASTISKT STORCELLIGT T-CELLSLYMFOM (ALCL) T-CELL PROLYMFOCYTLEUKEMI (T-PLL) STORCELLIG GRANULERAD LYMFATISK LEUKEMI (T-LGL) ADULT T-CELLSLEUKEMI/-LYMFOM (HTLV1+) BURKITTS LYMFOM T-LYMFOBLASTLYMFOM (T-LBL) B-LYMFOBLASTLYMFOM (B-LBL) HODGKINS LYMFOM FAS II STUDIE HODGKIN TIDIGA STADIER (NORDISKA LYMFOMGRUPPEN CYTOSTATIKASCHEMA AKTUELLA STUDIER (MARS 2004) REFERENSER Maligna lymfom

6 Diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL) Diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL) Allmänt Den vanligaste aggressiva lymfomtypen. Potentiellt botbar med cytostatika +/- radioterapi. 1/3 till 1/2 av fallen har stadium I/II vid diagnos. Extranodal växt är vanlig. Benmärgsengagemang hos c:a 10-20% av fallen, varav en del uppvisar småcellig benmärgsbild #diskordant lymfom$. Histopatologi: diffust växtsätt med celler av blastisk typ; tämligen hög grad av proliferation #Ki-67 > 40%$. Storcelligt anaplastiskt B-cells-lymfom #CD30+$ och T-cells/histiocytrikt B- cellslymfom ingår i gruppen DLBCL. Primärt mediastinalt B-cellslymfom och primära extranodala DLBCL avhandlas i separata kapitel. Behandlingsuppläggning Kurativ målsättning, frånsett de fall där hög ålder eller komplicerande sjukdom gör att sådan målsättning inte kan anses rimlig. Stadium II-IV: CHOP-21 har varit standardbehandling. Studier har nyligen visat att tillägg av rituximab kan vara prognostiskt gynnsamt hos en andel äldre patienter #1-2$ och även, enligt preliminära data, hos yngre patienter med lågriskprofil #3$. Vidare har man med intervallförkortning #CHOP-14$ kunnat påvisa en bättre prognos hos en andel äldre patienter #4$. För högriskpatienter är resultaten nedslående med CHOP- 21; dock kontroversiellt vilken behandling som skall väljas liksom värdet av konsoliderande autolog stamcellstransplantation i CR I #5-7$. Stark rekommendation om deltagande i randomiserade studier. Behandlingsrekommendationerna enligt nedan förväntas bli politiskt fastställda mars/april A. Behandling, kurativ målsättning: Stadium I, utan LD-stegring eller B-symptom CHOP-21 x 3 + involved field radioterapi. Vid CR efter CHOP och initial tumörstorlek < 3,5 cm, 2 Gy till 30 Gy; om 3,5 cm, 40 Gy. Vid PR efter CHOP, 2 Gy till 44 Gy. Radioterapistart 3-4 veckor efter sista cytostatikakuren #8-10$. Hos äldre sköra patienter: radioterapi; dosreducerad COP eller liknande ges innan. Stadium I, med LD-stegring eller B-symptom Behandla som stadium II. Stadium II IV Vid stor tumörbörda, starta prednison mg/dag #och eventuellt vincristin$ 3-4 dagar före övriga delar av första kuren. Riskgruppera med följande riskfaktorer #åldersjusterat IPI$: 1. Förhöjt LD 2. Stadium III/IV 3. Performance status 2 #se separat kapitel$ Maligna lymfom 2

7 Diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL) Ålder 60 år Lågrisk #0-1 riskfaktorer$: R-CHOP-21 x 6-8 Högrisk #2-3 riskfaktorer$: CHOEP-14 x 6-8 Ålder >60 år (till cirka 80 år) För vitala äldre med kurativ målsättning: Lågrisk #0-1 riskfaktorer$: R-CHOP-21 x 6-8 Högrisk #2-3 riskfaktorer$: CHOP-14 x 6 #-8$ Att notera: Vid ett DLBCL med Ki-67 > 90 % #och tumören sålunda inte är bedömd som ett Burkitts lymfom$, överväg behandling som högrisk enligt ovan, även om inte formellt IPI högrisk. Övrig behandling (alla åldrar, om kurativ målsättning) CNS-profylax: 12,5 mg methotrexat i.t. x 6, vid engagemang av benmärg #ej småcelligt$, testis #se separat kapitel$, sinus eller vid engagemang av minst två extranodala lokaler. Preliminär utvärdering efter 3 kurer: Initialt engagerade lokaler #CT och eventuellt benmärgsbiopsi$ undersöks. Om primärt refraktär sjukdom #PD/SD$: Yngre patient: DHAP eller IKE plus rituximab #om detta ej gavs primärt$ samt autolog stamcellstransplantation om terapisvar. Hos äldre vital patient kan IMVP-16 provas, i övrigt palliativ behandling. Om CR/CRu efter 3 kurer, ge totalt 6 kurer. Till övriga ges i princip 8 kurer. I sådana fall görs utvärdering inklusive CT även efter 6 kurer! Definitiv remissionsbedömning: inom 1 månad efter avslutad cytostatikabehandling; initialt engagerade lokaler undersöks igen: Vid CR: Enbart uppföljning. Vid CRu: Radioterapi mot restförändringen 2 Gy till 36 Gy rekommenderas om rimlig misstanke om kvarvarande lymfom finns #exvis regress på CT mellan de 2 senaste undersökningarna$. I övriga fall enbart uppföljning. Vid PR: 1. Biologisk ålder 65 år: Undersök kvarstående förändringar histopatologiskt via öppen biopsering. Om kvarvarande lymfom kan verifieras: DHAP, IKE eller ESHAP, med tillägg av rituximab dag 1 om detta ej gavs primärt, till bästa möjliga tumörstatus och autolog stamcellstransplantation snarast möjligt #11$. Om kvarvarande lymfom varken kan verifieras eller uteslutas: radioterapi 2 Gy till 36 Gy. Om misstanken om kvarvarande lymfom kan avfärdas #negativ re-staging operation$, enbart uppföljning. 2. Äldre patient: Radioterapi 2 Gy till 36 Gy. B. Behandling, ej kurativ målsättning Individuellt ställningstagande. Dosreducerad CHOP-21, COP eller CVIP kan övervägas, i övrigt palliativ behandling #se kapitlet Palliativ behandling$. Maligna lymfom 3

8 Diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL), Mediastinalt B-cellslymfom Recidiv: Sviktregimer såsom IMVP-16, MIME, MINE, EPOCH, DHAP, ESHAP eller IKE ger CR/PR i upp till c:a 65% av fallen, dock ofta kortvarig. Tidiga recidiv #inom 1 år$ medför sämre respons och prognos #12$. Med tillägg av rituximab till cytostatikabehandling kan en större andel patienter bringas i CR, enligt preliminära data #ej randomiserade studier$ #13$. Vid biologisk ålder 65 år rekommenderas DHAP eller IKE, med tillägg av rituximab dag 1 om recidiv inom 1 år och om detta inte gavs primärt, till bästa möjliga tumörsvar #krav: minst PR, helst CR$ och autolog stamcellstransplantation inom 6-8 veckor efter avslutad cytostatikabehandling. För vitala äldre rekommenderas IMVP-16-regim. Mediastinalt B-cellslymfom Allmänt Tymusderiverat diffust storcelligt B-cellslymfom med varierande grad av skleros. Fenotyp: CD 45+, CD 20+, CD 10-, CD 5-, CD 30+ #svag$. Medianålder 30 år, vanligare hos kvinnor. Lokalt aggressiv växt, ofta bulky mediastinum #främre/övre$ med överväxt till perikard/pleura. Riskbedömning enligt IPI svår och har begränsat värde. Efter avslutad behandling ses restförändring på datortomografi #CT$ i majoriteten av fallen. Recidiv uppträder oftast i extranodala organ utanför thorax och noteras oftast inom 1 år efter avslutad primärbehandling. Primär kontakt med Lymfomteamet, SU/Sahlgrenska rekommenderas för diskussion om behandlings- och uppföljningsplan. Behandling I princip: CHOEP-14 x 6 plus radioterapi 2 Gy till 36 Gy*. Preliminär utvärdering med CT efter 3 kurer: Om minst PR, fortsätt CHOEP-14. Om SD eller PD, byte till sviktregim #se kapitlet diffust storcelligt B-cellslymfom$ och autolog stamcellstransplantation. Även CT efter avslutad cytostatikabehandling och efter radioterapi. *$ Om radioterapi olämplig, individuell bedömning; överväg histopatologisk undersökning av eventuell restförändring och/eller PET. Om positiva fynd, sviktregim #se kapitlet diffust storcelligt B-cellslymfom$ plus autolog stamcellstransplantation. Maligna lymfom 4

9 Follikulärt lymfom (FL) Follikulärt lymfom (FL) Allmänt FL utgör ca 1/6 av alla lymfom. Vid diagnos har cirka 20% av patienterna stadium I och drygt hälften stadium III/IV #cirka en tredjedel har benmärgsengagemang$. Histopatologi: follikelimiterande växtsätt. Indelning i grad 1-3 baserad på andelen centroblaster i tumörvävnaden. Inslag av diffusa områden kan förekomma. Fenotyp: sig+, CD 20+, BCL-2+, CD10+, CD5-. Cytogenetik: Flertalet uppvisar t#14:18$ och överuttrycker bcl-2 onkogen. Medianöverlevnad ca 10 år. Transformation till diffust storcelligt B-cellslymfom ses hos en andel av patienterna, se separat kapitel. FL grad 1-2: Förutom vid stadium I, får sjukdomen betraktas som icke botbar med konventionell behandling. Val av primärbehandling kontroversiellt vid stadium II-IV. Prospektiva randomiserade studier har ej kunnat styrka någon totalöverlevnadsvinst för någon enskild regim, och inte heller har man kunnat påvisa sämre överlevnad genom att initialt exspektera med behandling vid icke symptomgivande sjukdom #1$. FL grad 3: För närvarande oklart om FL grad III skiljer sig prognostiskt från grad I- II. Sannolikt är en andel patienter även med avancerat stadium botbara med antracyklin-innehållande cytostatikabehandling #2$, varför CHOP rekommenderas för stadium II-IV, oavsett symptomgivande sjukdom eller ej. Ett betydande histopatologiskt inslag av diffusa områden har visat sig prognostiskt ogynnsamt #3$ och förefaller indikera en övergång till diffust storcelligt B-cellslymfom. Behandling FL FL grad 1-2: Stadium I Radioterapi 2 Gy till 30 Gy Stadium II-IV Stabil sjukdom utan symptom: aktiv exspektans Behandlingsindikation: B-symtom, trycksymptom, bulkig sjukdom, progredierande sjukdom, cytopeni #av benmärgsengagemang eller splenomegali$. Klorambucil enligt Lister eller CHOP x3 med efterföljande klorambucil, eller CHOP-21 till bästa tumörsvar, max x 8; förstahandsval för yngre patient med stor tumörmassa FL grad 3: Obs! FL grad 3 med betydande diffus komponent #>50 %$ behandlas som diffust storcelligt B-cellslymfom. Övriga grad 3 behandlas enligt nedan. Stadium I Radioterapi 2 Gy till 30 Gy Stadium II-IV CHOP-21 x 6-8 Recidiv/progress, grad 1-3 Överväg möjligheten av transformation; se separat kapitel. Individualiserad behandling avhängigt av ålder, tumörmassa/+ utbredning, tidpunkt för recidiv och målsättning med behandlingen. Maligna lymfom 5

10 Follikulärt lymfom (FL) Alternativ: Överväg upprepande av primärbehandlingen. CHOP-21 #om ej givet primärt$. Fludarabin-regim: FC, FCM. Rituximab ensamt eller hellre i kombination med cytostatika enligt ovan, dag 1. Klorambucil/Etoposid eller modifierad CEP. Radioterapi. Radioimmunoterapi #Zevalin$. MINE+/-ESHAP m.fl. Autolog stamcellstransplantation #4, 5$. Allogen stamcellstransplantation med reducerad konditionering; se kapitlet Stamcellstransplantation. Rekommendation: Autolog stamcellstransplantation: Övervägs vid behandlingskrävande recidiv efter CHOP, hos yngre patient. Krav: cytostatikakänslig sjukdom, där minst PR, helst CR, uppnås på cytostatikabehandling, med tillägg av rituximab. Transformation indolent aggressivt lymfom Transformation innebär att ett känt indolent lymfom övergår i ett aggressivt lymfom, vanligen follikulärt lymfom till diffust storcelligt B-cellslymfom #DLBCL$. Frekvens cirka 3-4 % risk/år till trolig platå kring 30 %. Att notera: Om det primärt noteras ett indolent lymfom och DLBCL i samma lymfkörtel #komposit$ eller DLBCL i lymfkörtel och indolent lymfom i benmärg #diskordant$, betraktas detta inte som transformerat lymfom utan som de novo DLBCL #behandling enligt kapitlet DLBCL$. Misstänk transformation vid lokalt snabbväxande tumör #kan dock även ses vid generell nodal progress$, extranodal växt, LD-stegring #50% av fallen$ eller tillkommande B-symptom. I första hand göres exstirpationsbiopsi för diagnos. Om detta ej möjligt, mellannålsbiopsi eller finspetspunktion. Behandling Cytostatikabehandling till minst PR och helst CR + konsoliderande autolog stamcellstransplantation #biologisk ålder 65 år$ snarast möjligt. #1$ Om antracykliner ej givits tidigare, CHO#E$P-14/21. Till övriga DHAP, ESHAP eller IKE, #hos yngre$ eller IMVP-16 #äldre$. CNS-profylax med methotrexate 12,5 mg i.t. x 6 övervägs. Maligna lymfom 6

11 Kronisk lymfatisk leukemi (B-KLL) och småcelligt lymfocytärt lymfom Kronisk lymfatisk leukemi (B-KLL) och småcelligt lymfocytärt lymfom Allmänt Kronisk lymfatisk leukemi kännetecknas av en ackumulation av små B-lymfocyter i blod, benmärg och lymfkörtlar. Incidensen är åldersrelaterad och medianåldern vid diagnos drygt 70 år. Mer än hälften av patienterna har asymptomatisk sjukdom vid diagnos och många av dem stabil sjukdom under lång tid utan behandling. Vanligen ses dock en långsam progress och flertalet patienter utvecklar efter hand symptomgivande sjukdom. En betydande andel har dock redan vid diagnos symptomgivande sjukdom med allmänsymptom, cytopenier eller besvärande splenomegali eller lymfkörtelförstoringar. Patienter med progressiv sjukdom uppvisar ofta med åren en successiv transformation till kliniskt mer aggressiv och morfologiskt mer omogen B-cellssjukdom. En direkt transformation till storcellig B-cellslymfom förekommer också, s.k. Richters syndrom. Immunologiska rubbningar är vanligt förekommande, fr.a. hypogammaglobulinemi med åtföljande infektionsproblematik, samt autoimmun hemolys och trombocytopeni. Termen småcelligt lymfocytärt lymfom används för icke leukemiska fall med samma kliniska, morfologiska och immunologiska karakteristika som KLL. Diagnos Kriterier för diagnos av B-KLL: Absolut lymfocytos >5 x 10 9 /l i perifert blod eller 50% lymfocyter i benmärg Morfologiskt små, mogna B-lymfocyter Typisk immunfenotyp: sig#κ/λ$+, CD19+, CD20+, CD5+, CD10-, CD23+ I lymfkörtelbiopsi syns diffust utbredd tumörvävnad dominerad av små celler av lymfocytär typ. Bilden är densamma vid småcelligt lymfocytärt lymfom som vid KLLlymfom. I benmärgsbiopsi ser man en lymfocytinfiltration som kan vara diffus eller nodulär. Utredning Undersökning av perifert blod med fynd av lymfocytos med karakteristisk immunfenotyp är tillräckligt för diagnos av B-KLL. Benmärgsprov inkluderande biopsi är indicerat vid osäkerhet om diagnosen, vid anemi eller trombocytopeni för uteslutande av annan orsak, samt hos yngre patienter för bättre kartläggning av sjukdomen. Lymfkörtelbiopsi behöver inte göras annat än vid misstanke om transformation till mer aggressiv sjukdom. Man kan också i normalfallet avstå från CT thorax och buk. Prognostisk bedömning vid diagnos Klinisk stadieklassifikation enligt Rai eller Binet ger den mest solida prognostiska informationen och bör bestämmas på alla patienter. Maligna lymfom 7

12 Kronisk lymfatisk leukemi (B-KLL) och småcelligt lymfocytärt lymfom Stadieindelning enligt Rai 0. Lymfocytos #blod och benmärg$ I. Lymfocytos + förstorade lymfkörtlar II. Lymfocytos + palpabel lever eller mjälte III. Lymfocytos + anemi #Hb <110 g/l$ IV. Lymfocytos + trombocytopeni #TPK <100 x 10 9 /l$ Stadieindelning enligt Binet A. Hb 100 g/l + TPK 100 x 10 9 /l + max 2 engagerade lokaler* B. Hb 100 g/l + TPK 100 x 10 9 /l + minst 3 engagerade lokaler* C. Hb <100 g/l eller TPK <100 x 10 9 /l *$ Lokaler: #1$ Huvud-hals inkl. Waldeyers svalgring; #2$ axiller #båda axillerna räknas som 1 lokal$; #3$ ljumskar inkl. femoralis superficialis; #4$ palpabel mjälte #5$ palpabel lever Högre stadier #Rai III-IV, Binet C$ innebär oftast behandlingskrävande sjukdom redan vid diagnos. När behandlingsindikation saknas kan vissa prognostiska markörer, som talar för progressiv sjukdom, vara av värde vid den initiala bedömningen, t.ex. lymfocytfördubblingstid <12 månader och förhöjt beta-2-mikroglobulin i blod. Av allmänt tillgängliga metoder är lymfocytfördubblingstiden bäst dokumenterad. Nyare metoder såsom cytogenetisk undersökning, bestämning av immunglobulingenens mutationsstatus, CD38 och ZAP-70 är ännu inte allmänt tillgängliga och användbarheten vid terapeutiska överväganden för enskild patient ej utvärderad. Behandling Mål för behandlingen Kurativ behandling vid KLL saknas. Behandling ges endast vid symptomgivande sjukdom. Målet är att uppnå god remission med lång varaktighet med ett minimum av biverkningar och risker för patienten. Översikt Klorambucil har låg toxicitet vid traditionell dosering och ger goda remissioner hos flertalet patienter. Andelen kompletta remissioner är låg. Ett flertal dosvarianter finns. Störst erfarenhet finns av kontinuerlig behandling, t.ex. enligt Lister. Intermittent behandling, t.ex. enligt Knospe, anses av många ge likvärdiga resultat till lägre toxicitet. Jämförande studier saknas dock. CHOP har jämförts med klorambucil på patienter med KLL i högre stadier. Givet i traditionell eller reducerad dos ger CHOP snabbare remissioner än klorambucil men inte förlängd överlevnad. Fludarabin givet som enda medel har i jämförande studier visats ge högre andel kompletta remissioner och längre varaktighet. Någon överlevnadsfördel har däremot inte påvisats. Medlet ger en uttalad T-cellssuppression med åtföljande risk för opportunistiska infektioner och även en mer uttalad stamcellspåverkan än klorambucil. Vid positiv DAT-test bör medlet undvikas p.g.a. risken för svårkontrollerad autoimmun hemolys. Maligna lymfom 8

13 Kronisk lymfatisk leukemi (B-KLL) och småcelligt lymfocytärt lymfom Kombinationen fludarabin-cyklofosfamid ger sannolikt lika goda resultat som fludarabin enbart med likvärdig toxicitet. Behandlingsformen är ännu inte tillräckligt utvärderad i jämförande studier. Kortikosteroider som tillägg till klorambucil ger snabbare symptomlindring vid allmänsymptom men förbättrar inte responsfrekvens eller överlevnad. Vid behandling med fludarabin ger tillägg av kortikosteroider en ökad risk för infektionskomplikationer. Autolog eller allogen stamcellstransplantation har ingen etablerad plats vid KLL. Jämförande studier saknas. Behandlingen kan övervägas hos yngre patient med tidigt recidiv efter initial behandling, men bör endast ges inom ramen för kliniska studier. Alemtuzumab har effekt mot KLL men får ännu anses som otillräckligt utvärderad terapi. Behandlingsrekommendationer Indolent sjukdom: exspektans. Lämpligt kontrollintervall initialt är 2-3 månader. Vid stabil sjukdom kan intervallet successivt ökas till 6-12 månader. Behandlingsindikationer: Symptomgivande sjukdom, t.ex. allmänsymptom, progressiv anemi eller trombocytopeni eller symptomgivande lymfkörtelförstoring eller splenomegali, samt vid autoimmun anemi eller trombocytopeni. Patienter i Rai stadium III-IV och Binet stadium C är som regel alltid behandlingskrävande. Behandlingsalternativ: Klorambucil rekommenderas som förstahandsval, fr.a. till äldre patienter, nedre åldersgräns år beroende på uppskattad biologisk ålder. Vid allmänsymptom kan tillägg av kortikosteroider vara av värde. Fludarabin är ett alternativ till klorambucil som förstahandsval till yngre patienter, övre åldersgräns år beroende på uppskattad biologisk ålder. Ges som enda medel i 5-dagarskurer eller i kombination med cyklofosfamid i 3-dagarskurer var 4:e vecka. Fludarabin-regim kan också ges vid svikt på klorambucil. Dosen bör då reduceras med 25-30%. CH#O$P rekommenderas som förstahandsval vid avancerad sjukdom när snabb tumörreduktion eftersträvas. Till äldre och sköra patienter rekommenderas dosreduktion med 30-50% initialt och ev. uteslutande av vincristin. Om god effekt erhålles kan man efter 2-3 kurer byta till peroral behandling med klorambucil eller fludarabin. CH#O$P kan även ges vid terapisvikt på klorambucil eller fludarabin. Radioterapi ges i kurativt syfte till patienter med småcelligt lymfocytärt lymfom stadium I. Radioterapi kan också ges i palliativt syfte vid avancerad sjukdom och besvärande splenomegali eller lymfkörtelförstoringar. Alemtuzumab kan övervägas hos yngre patienter vid cytostatikarefraktärt recidiv. Stamcellstransplantation kan bli aktuell i utvalda fall, inom ramen för pågående studier #se kapitlet Stamcellstransplantation$ Maligna lymfom 9

14 Prolymfocytleukemi (B-PLL), Lymfoplasmacytärt lymfom och Waldenströms makroglobulinemi Speciella komplikationer Vid autoimmun anemi eller trombocytopeni ges behandling med kortikosteroider, t.ex. prednison 1 mg/kg/dag initialt. Vid otillräcklig effekt ges cytostatika. Behandling med nukleosidanalog bör inte ges till patienter som har eller har haft DAT-positiv hemolytisk anemi. Hos patienter med hypogammaglobulinemi och recidiverande bakteriella infektioner kan profylaktisk behandling med intravenöst eller subkutant gammaglobulin övervägas. Alternativt kan profylaktisk antibiotikabehandling med V-penicillin eller trimetoprimsulfa prövas. Prolymfocytleukemi (B-PLL) Prolymfocytleukemi karakteriseras av en proliferation av prolymfocyter i blod, benmärg och mjälte. Prolymfocyter är morfologiskt medelstora lymfocyter med väl markerade nukleoler. Immunfenotypiskt skiljs sjukdomen från B-KLL genom starkt uttryck av yt-igm. Sjukdomen är ovanlig med manlig övervikt och medianåldern omkring 70 år. Kliniken kännetecknas av snabbt stigande LPK, oftast >100 x 10 9 redan vid diagnos, anemi, trombocytopeni, splenomegali och allmänsymptom. CHOP rekommenderas som förstahandsval vid behandling, i andra hand fludarabin eller cladribin. Lymfoplasmacytärt lymfom och Waldenströms makroglobulinemi Allmänt Lymfoplasmacytärt lymfom kännetecknas morfologiskt av små lymfocyter med tecken på plasmacellsdifferentiering i benmärg, lymfkörtlar och mjälte. Majoriteten är i stadium IV vid diagnos. Flertalet har en M-komponent av IgM och rubriceras då Waldenströms makroglobulinemi. Lymfoplasmacytärt lymfom förekommer också utan M-komponent och med M- komponent av IgG eller IgA. M-komponent av IgM kan å andra sidan också förekomma vid andra lymfoproliferativa sjukdomar, t.ex. KLL. Kriterier för diagnosen Waldenströms makroglobulinemi är M-komponent av IgM, oberoende av storlek, och benmärgsengagemang av lymfoplasmacytärt lymfom. Sjukdomen skall skiljas från MGUS där man finner M-komponent utan påvisbart lymfom i benmärgen #M-komponent < 10 g/l förekommer i cirka 10 % hos friska personer över 70 års ålder$. Symptom kan betingas av lymfomväxt eller av M-komponenten. Symptom av lymfomväxt är de samma som för övriga lymfom. Maligna lymfom 10

15 Mantelcellslymfom (MCL) Symptom av M-komponenten kan vara betingade av hyperviskositet eller vara av annan natur, t.ex. polyneuropati, kryoglobulinemi, amyloidos. Stor M-komponent av IgM kan också leda till blödningskomplikationer och plasmavolymexpansion. Utredning Diagnosen bygger på en karakteristisk morfologi i benmärg, någon gång lymfkörtelbiopsi, samt påvisande av en M-komponent. Skelettröntgen behöver inte utföras. CT thorax och buk kan undvaras på asymptomatiska patienter. Hyperviskositet Patienter med M-komponent av IgM >30 g/l riskerar att utveckla symptom på hyperviskositet, fr.a. vid M-komponent >50 g/l. Tidiga symptom kan vara yrsel, synstörning eller hörselnedsättning, i avancerade fall tillkommer vakenhetspåverkan och coma. Klinisk observans och regelbunden kontroll av ögonbottnarna ger som regel tillräckligt beslutsunderlag för ställningstagande till behandling. Viskositetsmätning är inte allmänt tillgänglig och värdet omdiskuterat. Behandling Behandling ges endast vid symptomgivande sjukdom. Klorambucil rekommenderas som förstahandsmedel till flertalet patienter. Fludarabin eller cladribin rekommenderas vid svikt på klorambucil. Fludarabin och cladribin anses likvärdiga men jämförande studier saknas. Medlen kan också användas vid initial behandling men har inte visats ha fördel framför klorambucil. CHOP eller annan kombinationsbehandling kan användas vid svikt på initial behandling. Vid hyperviskositetssymtom genomförs plasmaferes som komplement till kemoterapi. Rituximab kan övervägas vid upprepat recidiv och cytostatikarefraktäritet. Mantelcellslymfom (MCL) Allmänt MCL motsvarar endast 5 % av alla lymfom och drabbar män/kvinnor 3:1. En tredjedel av patienterna har B-symptom vid diagnos, 75% har stadium IV #fr.a. benmärg men även magtarmkanal$ och mjältförstoring ses hos drygt hälften. Trots att den kliniska bilden vid MCL har mycket gemensamt med indolenta lymfom är medianöverlevnaden endast 3-4 år. Ej botbar med konventionell cytostatikabehandling. Diagnostik Morfologiskt föreligger tre grupper: nodulärt, diffust eller blandat #vanligast$. Det finns en blastoid variant med hög proliferationstakt #hög andel celler positiva för Ki- 67$. Avgörande för diagnosen är immunfenotypning #sig+, CD20+, CD10-, CD5+, CD23-$, vilken skiljer MCL från follikulära lymfom och KLL. Maligna lymfom 11

16 Mantelcellslymfom (MCL) Merparten har t#11;14$#q13:q32$ med överuttryck av bcl-1-genen. Den kodar för ett protein, cyklin-d1, vilket kan påvisas överuttryckt med immunhistokemisk färgning och utgör ett stöd för diagnosen i tveksamma fall. Behandling Stadium I Radioterapi 2 Gy till 30 Gy Stadium II-IV Vissa patienter, oftast äldre, har ett indolent förlopp och behandlas enligt samma principer som kronisk lymfatisk leukemi. Övriga Under 65 års ålder: Se först Aktuella studier. Ej med i studie: Hyper-CVAD alt CHOP-21. Överväg tillägg av rituximab samt autolog stamcellstransplantation vid god klinisk remission. Över 65 års ålder: Klorambucil, CHOP-21 eller FC#M$ Recidiv Behandling: EPOCH, MINE-ESHAP, FC, klorambucil/etoposid, HD ara-c m.fl. Tidigare icke transplanterade: överväg autolog stamcellstransplantation hos pat. under 65 års ålder som uppnår en god remission med cytostatika. Tidigare autologt transplanterade < 60 års ålder: överväg allogen stamcellstransplantation med reducerad konditionering inom ramen för aktuell studie. Observera att lymfomsjukdomen måste beräknas kunna hållas i stabil remission upp till tre månader för att transplantation skall vara meningsfull. I dessa fall rekommenderas mer aggressiv sviktbehandling: DHAP eller IKE plus rituximab dag 1, eller FCM plus rituximab dag 1 Senare recidiv: Mycket dålig prognos. Rituximab kan prövas i utvalda fall med palliativ målsättning ensamt eller i kombination med cytostatika. Maligna lymfom 12

17 Marginalzonslymfom (MZL) Marginalzonslymfom (MZL) Småcelligt B-cellslymfom, oftast extranodalt #MALT$, i mjälte, eller primärt nodalt #ovanligt$. MALT #Mucosa Associated Lymphoid Tissue Lymphoma$Extranodalt indolent lymfom. Kan orsakas av inflammation #H. Pylori i ventrikeln, Mb Sjögren i spottkörtel$; förekommer även i tarm, luftvägar, thyreoidea, öga, thymus, lever, urogenitalorgan, bröst, dura mater. Diagnostik: Immunfenotypiskt klonala B-celler som karakteristiskt är CD5-, CD10- och CD23-. Kromosomavvikelser: trisomi 3, t#11;18$ och t#1;14$ förekommer Behandling Ventrikel: Obs! Undvik ventrikelresektion. Stadium Pe I: Trippelbehandling med protonpumpshämmare #se FASS ATC-koder A02BC$ i dubbel standarddos + metronidazol 400mg x 2 + klarithromycin 250mg x 2 för eradikering av H. Pylori. Alternativa antibiotika: amoxicillin 1g x 2 + klaritromycin eller metronidazol + amoxicillin. Behandling ges under minst 7 dygn. Gastroskopi efter 3 och 6 månader, vid CR och PR exspektans. Vid recidiv av H. Pylori ges ny eradikeringskur. Stadium Pe II 1 eller stationär Pe I efter 6 mån: Lokal radioterapi 30 Gy #2 Gy/fraktion$ till hela ventrikeln. Obs radiorenogram för funktionskontroll höger njure m h t stråldos mot vänster. Vid oacceptabel njurtoxicitet eller annan kontraindikation mot strålbehandling rekommenderas cytostatikabehandling som vid generaliserat follikulärt lymfom. Övriga MALT-lymfom stad Pe I-IV: Handläggs som follikulärt lymfom. Marginalzonslymfom i mjälte Splenomegali. Varierande förekomst av villösa lymfocyter i perifert blod. Benmärsengagemang är vanligt förekommande. Differentialdiagnos fr.a. hårcellsleukemi och kronisk lymfatisk leukemi. Liten M-komponent kan förekomma. Sjukdomen har ett indolent förlopp utom vid transformation. Behandling: Symptomfri patient utan hypersplenism, aktiv exspektans. Om symptomgivande sjukdom, i första hand splenektomi. Vid uttalad splenomegali kan cytostatikabehandling eventuellt ges före splenektomi, för att krympa mjältens storlek. På skör patient kan eventuellt bestrålning av mjälten övervägas som alternativ till operation. Nodalt marginalzonslymfom: Sällsynt, oftast stad III-IV, benmärgsengagemang hos 30%. Oftast lågrisk enligt IPI. Behandling: Primärbehandling som vid follikulärt lymfom. Återfall och behandlingssvikt vid marginalzonslymfom: Samma principer med sviktregimer och antikroppar som vid follikulärt lymfom. Stamcellstransplantation är ej aktuell utanför studier. Maligna lymfom 13

18 Hårcellsleukemi (HCL) Hårcellsleukemi (HCL) Allmänt Hårcellsleukemi orsakas av en proliferation av B-lymfocyter med speciella morfologiska karakteristika. Sjukdomen drabbar i första hand yngre och medelålders män och kännetecknas av cytopenier och mjältförstoring, ibland också allmänsymptom och lymfkörtelförstoringar. Den typiska hårcellen i perifert blod och benmärg är rund eller oval och något större än en liten lymfocyt, kärnan är oval eller bönformad och cytoplasman gråblå och oskarpt avgränsad, ibland med fina hårliknande utskott. Benmärgsbiopsin är i typiska fall hypercellulär och visar retikulinökning. Immunfenotypen är karakteristisk: cellerna är klonala och uttrycker B-cellsantigen samt CD11c, CD25, FMC7 och CD 103. Hårcellsleukemi variant #HCL-V$ har identisk immunofenotyp förutom avsaknad av CD25-uttryck och ses hos 10% av patienterna. Diagnostik och utredning Diagnostiken bygger på påvisande av hårceller med karakteristisk morfologi och immunfenotyp i blod eller benmärg. Aspiration av benmärg är som regel svårgenomförbar p.g.a. retikulinökning. Bestämning av mjältstorlek skall göras med lämplig metod. CT thorax och buk behöver normalt inte göras. Behandling Behandlingsindikation föreligger vid symptomgivande sjukdom i form av allmänsymptom, symptomgivande mjältförstoring eller ökad infektionsfrekvens, eller vid progredierande cytopeni. Riktvärden för behandlingsindikation på grund av cytopeni är Hb <110 g/l, neutrofila <1,0 x 10 9 /l och TPK <100 x 10 9 /l. Behandling med cladribin är förstahandsval. Standarddosen är 5 mg/m 2 s.c. under 5 dagar. Hos äldre, gravt cytopena eller sköra patienter kan man ge 3 dagars behandling med upprepad dos vid otillräcklig effekt. Febril neutropeni ses hos mer än 50% av alla patienter veckorna efter behandlingen, men hos flertalet av dessa kan ingen infektiös genes påvisas. Cladribin ger en uttalad B- och T-cellshämning som kvarstår under 6-12 månader vilket motiverar ökad observans med avseende på opportunistiska infektioner. Behandling med cladribin ger god remission med normalisering av perifera blodvärden inom 3 månader hos minst 90% av patienterna. Flertalet uppnår också komplett remission med normaliserad benmärg. Benmärgskontroll är dock inte obligat vid utvärdering av behandlingen. Tiden i remission varierar, mediantid omkring 4 år. Interferon-alfa har något lägre responsfrekvens än cladribin och recidivrisken är högre. Interferon kan ges primärt till patienter där infektionsläget inte är under säker kontroll #eventuellt senare efterföljt av cladribin$. Standarddosen är 3-5 ME 3 ggr/vecka under 6-12 månader eller till bästa respons. Recidiv Ny behandling med cladribin ger ny remission i minst 80%. Vid tidigt recidiv rekommenderas interferon alternativt rituximab. Rituximab har effekt vid hårcellsleukemi men är inte utvärderad i större patientmaterial. Medlet kan användas vid recidiv med dålig effekt av eller kontraindikation mot interferon. Maligna lymfom 14

19 Extranodala lymfom Extranodala lymfom Gastrointestinala lymfom Detta är den vanligaste lokalisationen av de primärt extranodala lymfomen, drygt 30%. De flesta är lokaliserade till ventrikeln och den därefter vanligaste lokalisationen är tunntarmen. Ventrikellymfom Allmänt Vanligaste symptom är matleda och smärta. Tumörobstruktion eller blödning kan förekomma. Diagnos ställs med gastroskopi och px, vid tveksamhet eventuell laparatomi. Dessa lymfom är i princip alltid av B-cellstyp, med en relativt jämn fördelning mellan diffusa storcelliga B-cellslymfom #DLBCL$ och MALTlymfom/övriga indolenta lymfom. Många DLBCL är troligen transformerade småcelliga MALT-lymfom. Utredning Utöver sedvanlig lymfomutredning rekommenderas ÖNH-undersökning inklusive px från Waldeyers svalgring. Behandling Kirurgi endast i undantagsfall #livshotande blödning$. För MALT-lymfom, se kapitlet marginalzonslymfom. DLBCL: Stadium Pe I, CHOP-21 x 3 och efterföljande radioterapi 2 Gy till 40 Gy. Obs utför selektivt radiorenogram. Om höger njure inte har fullgod funktion bör strålbehandling undvikas och istället ges enbart cytostatikabehandling som vid generaliserad sjukdom. Stadium PeII + IV: se kapitlet DLBCL. Uppföljning som för nodala lymfom plus gastroskopi 1-2 månader efter avslutad behandling. Tunntarmslymfom Allmänt Tumörer i tunntarmen är relativt ovanliga men av dessa är c:a 20 % lymfom. B-cellslymfom utgör över 60% av fallen, varav diffust storcelligt B-cellslymfom #DLBCL$ är vanligast. MALT-lymfom utgör cirka 25% och är oftast lokaliserade till distala ileum och ileocaekalregionen. Andra mer ovanliga typer är IPSID #immunoproliferative small intestinal disease$ och mantelcellslymfom. T-cellslymfom utgör 10-25%. Patienter med celiaki löper c:a 200 x ökad risk för denna lymfomtyp. De progredierar snabbt, diagnostiseras ofta vid akut kirurgi p.g.a. perforation och har en ogynnsam prognos. T-cellslymfom förekommer fr.a. i tunntarmens proximala delar. Behandling DLBCL: Vid liten tumördiameter #<5cm$ och radikalt opererad #PeI$: CHOP- 21 x 3; övriga behandlas som generaliserad sjukdom. Maligna lymfom 15

20 Extranodala lymfom Strålbehandling rekommenderas endast om cytostatika ej leder till remission, och ges till 40 Gy mot tumörområdet. Indolenta lymfom av B-cellsursprung: om radikalt opererad #så är ofta fallet$, ingen ytterligare behandling. Till övriga cytostatikabehandling, i första hand klorambucil. Ett alternativ är bestrålning av hela buken med låga fraktioner upp till Gy, med reservation för njurfunktionsnedsättning. Mantelcellslymfom, se separat kapitel. T-cellslymfom behandlas som generaliserad sjukdom, se kapitlet perifera T- cellslymfom. Lymfom i colon och rektum Lymfom i dessa lokaler är mycket ovanliga. Vid MALT-lymfom rekommenderas ingen ytterligare behandling efter radikal kirurgi. I övriga fall, se respektive lymfomentitet. Kutana lymfom Kutana lymfom skiljer sig i hög grad kliniskt från motsvarande nodala lymfom. Sällan spridning utanför huden och har som regel god prognos. De utgör ca 10 % av alla primärt extranodala lymfom. T-cellstyp är vanligast. T-cellsursprung Mycosis fungoides #MF$ Ansamling i epidermis av små till medelstora T-celler av typiskt utseende, oftast CD4+. Symptombilden kännetecknas av erytrodermi, klåda, ibland plaqueförändringar eller tumoriforma manifestationer. Ofta ett indolent förlopp med långsam progression under många år. Behandlas oftast primärt av hudläkare. Sezarys syndrom #SS$ Generell erytrodermi, cirkulerande tumörceller i blodet och lymfadenopati, med eller utan visceralt engagemang. Transformation till blastiskt T-cells lymfom förekommer. Prognosen vid MF/SS bedöms efter TNMB-stadium # skin, node, viscera, blood $. Behandling Erythrodermi samt tunnare plaqueförändringar svarar bra på PUVA. Kan upprepas under många år med gott resultat och ibland t o m ge utläkning. Vid svår generaliserad erythrodermi som ej svarar på PUVA kan helkroppsbestrålning med elektroner #Malmö$ alternativt cytostatikabehandling övervägas. Annan behandling #p.o retinoider eller interferon$ är ej etablerad men kan övervägas. Vid tjockare plaque eller hudtumörer, med eller utan ulceration, rekommenderas lokal radioterapi. Nodal sjukdom och fullt utvecklat Sezarys syndrom: Systemisk cytostatikabehandling ges i palliativt syfte. Flera regimer såsom klorambucil, methotrexate peroralt, methotrexate-5fu, liposomalt doxorubicin, gemcitabin och CHOP kan ge respons av varierande grad, dock ofta kortvarig. Cladribin och alemtuzumab har båda dokumenterad effekt men toxiciteten är hög hos denna patientgrupp. Maligna lymfom 16

21 Extranodala lymfom Extrakorporeal fotofores #Linköping$ kan diskuteras om det inte föreligger uttalat engagemang av körtlar eller viscera. Kutana CD30-positiva lymfoproliferativa tillstånd. Dessa är till skillnad från de nodala CD30-positiva lymfomen av annan, mer benign, karaktär. Lymfomatoid papulos "LyP# är en återkommande papulonodulär hudåkomma med oftast mycket benignt förlopp där de individuella hudlesionerna spontant regredierar på 3-6 veckor. Trots detta är lesionerna monoklonala om bestämning av T-cellsklonalitet görs. Unga kan drabbas. Ingen omedelbar behandling, men skall kontrolleras då detta syndrom i 10-20% av fallen föregår utveckling till ett malignt lymfom. CD30-positiva kutana storcelliga T-cells lymfom. Drabbar vuxna, män oftare än kvinnor, ofta solitära och ej sällan ulcererande noduli/tumörer. Partiell eller total spontan regress i 25%. Regionala lymfkörtlar engagerade i 25% av fallen. De flesta har en mikroskopisk bild som vid nodala anaplastiska CD30+ lymfom och kan ibland vara svåra att skilja från LyP. Behandlas med lokal radioterapi. Multipla hudlesioner med eller utan nodalt engagemang betraktas som generaliserad sjukdom och behandlas med cytostatika. Ytterligare ett flertal kutana lymfom finns men är relativt ovanliga. Behandlas som CD30+ kutana storcelliga T-cells lymfom. B-cellsfenotyp Follikulärt lymfom "FL# Indolenta, vanligen på skalpen eller överkroppen, ovanligt med disseminering. Utan behandling sker tillväxt i antal och storlek. Uttrycker sällan, i motsats till sin nodala motsvarighet, bcl-2 protein. Positivitet för bcl-2 kan signalera mer aggressiv variant. Behandling Om hudlesionen är radikalt resecerad och lymfomutredningen för övrigt är negativ, är det tveksamt om ytterligare behandling behövs. De som ej är aktuella för kirurgi ges radioterapi till 30 Gy. Endast vid generaliserad bild eller extrakutan disseminering bör cytostatikabehandling ges. Immunocytom och MALT- lymfom. Behandling som FL. God prognos. Diffust storcelligt B-cellslymfom. Oftast patienter >70 år. Vanligen kvinnor. Ofta kraftigt bcl-2 uttryck. Sämre prognos än FL. Sedvanlig lymfomutredning. Om begränsad utbredning, ge CHOP x 3 samt därpå följande radioterapi till 40 Gy eller enbart radioterapi om cytostatikabehandling är kontraindicerad. Lymfom i Waldeyers svalgring och munhåla Allmänt Lymfom i denna region utgör 5-10% av alla lymfom. De flesta engagerar Waldeyers svalgring #= tonsiller och lymfatisk vävnad i nasofarynx och tungbas$ och klassas då som nodal sjukdom. Maligna lymfom 17

22 Extranodala lymfom Andra förekommande lokaler är mjuka/hårda gommen, gingiva och bucca. Bendestruktioner vid gom- och gingivalengagemang är vanliga. Majoriteten har lokaliserad sjukdom vid diagnos. Histopatologi: Vanligast är diffust storcelligt B-cellslymfom #DLBCL$. Bland de indolenta lymfomen #ca 10%$ förekommer MALT-lymfom; tänk på eventuellt gastrointestinalt engagemang. Behandling DLBCL: se detta kapitel. Indolenta lymfom: Vid lokaliserad sjukdom om möjligt lateraliserad radioterapi 2 Gy till 30 Gy med tanke på risk för muntorrhet om samtliga spottkörtlar slås ut. Vid generaliserad sjukdom: behandla som nodala lymfom. Lymfom i thyreoidea Allmänt Lymfom utgör ca 5 % av alla maligniteter i thyreoidea, och är vanligare hos kvinnor. Det finns ett samband med genomgången thyreoidit #Hashimoto$. Symptomen är oftast en snabbt ökande massa med risk för obstruktion. Diffust storcelligt B- cellslymfom #DLBCL$ ses i över 80% av fallen och flertalet är i stadium Pe I-II vid diagnos. Om lymfomet är indolent, är det ofta MALT-lymfom, som kan vara associerat med lymfom i gastrointestinalkanalen. Radioterapi ger i dessa fall lokal kontroll i över 75% av fallen. Behandling DLBCL: CHOP-21 x 3 + radioterapi #se kapitlet DLBCL$. Indolent lymfom #MALT$ med stadium Pe I #samt ev. Pe II 1 $ och liten tumörvolym: radioterapi 2 Gy till 30Gy. Om stor tumörbulk, överväg krympning med cytostatika före radioterapi. Obs! Stor risk för utveckling av hypothyreos. Orbitalt lymfom #Exkluderar intraoculärt lymfom vilket betraktas och behandlas som primärt CNSlymfom$. Allmänt Orbitala lymfom står för ca 10% av orbitala tumörer. Huvudsakliga symptomet är svullnad eller ptos. Det förekommer även diplopi, rodnad eller irritation. Bilateralt engagemang i 10-15% av fallen. Lokalisation: retrobulbärt, ögonmuskler, konjunktiva, tårkörtel och ögonlock. Klar överrepresentation hos patienter med tidigare diagnostiserat lymfom. Risk för disseminering särskilt vid högmalign histologi. Histopatologi: Majoriteten är indolenta B-cellslymfom, inte sällan MALT-lymfom. Utredning: Sedvanlig lymfomutredning samt CT eller MRT av orbita. Behandling Pe I eller vid lokaliserade besvär vid generaliserad sjukdom: Vid indolent lymfom lokal radioterapi 2 Gy till 24 Gy. Bilateral behandling kan behöva ges. Obs linsskydd! Maligna lymfom 18

23 Perifera T-cellslymfom Vid aggressivt lymfom rekommenderas cytostatikabehandling, CHOP-21 x 6. Högre stadier behandlas som generaliserat lymfom. Intracerebralt och intraoculärt lymfom behandlas som CNS-lymfom. Testislymfom Den vanligaste testistumörsjukdomen hos män över 60 års ålder. Vanligaste symptomen är smärtfri testis/skrotal svullnad ibland med flera månaders anamnes. I c:a 50 % av fallen är sjukdomen lokaliserad. Risk för recidiv framför allt i andra extranodala organ, inklusive CNS och kontralaterala testikeln. Cytostatikabehandling rekommenderas även vid lokaliserad sjukdom. Histopatologi Huvudsakligen diffust storcelligt B-cellslymfom #DLBCL$, men andra typer förekommer, även indolenta lymfom. Utredning Sedvanlig fullständig lymfomutredning plus liquorcytologi och ÖNH- undersökning. Behandling (efter orchidektomi) DLBCL: Stadium Pe I/II: Kombinerad behandling med CHOP-21 x 6, intrathekalprofylax med 6 injektioner Methotrexate 12,5 mg och radioterapi mot kontralaterala testikeln 2 Gy till 24 Gy. Äldre skör patient: efter orchidektomi, ingen ytterligare behandling #stadium Pe I$, överväga radioterapi mot involverade lymfkörtlar #stadium Pe II$. Stadium IV: Prognostiskt mycket ogynnsamt. Äldre: CHOP-14/21 kan provas alternativt understödjande behandling. Yngre: CHOEP-14 x 6-8 plus rituximab dag 1. Intrathekal behandling och radioterapi ges enligt ovan. Överväg autolog stamcellstransplantation i första remission. Perifera T-cellslymfom Knappt 10 % av de maligna lymfomen har T-cellsfenotyp. Hälften är indolenta och i denna grupp dominerar mycosis fungoides #se kapitlet Kutana lymfom$. Resten är aggressiva och kräver intensiv behandling med cytostatika. Autoimmuna manifestationer är vanliga och en ökad infektionskänslighet föreligger. Riskbedömning med IPI är inte tillämpbar. Generellt sett är prognosen sämre för perifera T-cellslymfom jämfört med aggressiva B-cellslymfom. Perifert T-cellslymfom, ospecificerad typ Oftast kliniskt påverkade patienter med spridd lymfomsjukdom. Vid diagnos har 80 % stadium III-IV, 60 % har högt LD och drygt hälften extranodalt engagemang #speciellt lever, hud och benmärg$. T-cellsreceptorn är rearrangerad i 2/3 av fallen. Cirka 30 % har associerad immunologisk sjukdom. Maligna lymfom 19

24 Perifera T-cellslymfom Hemofagocytiskt syndrom #feber, cytopeni, derangerade levervärden, hepatosplenomegali plus hemofagocytos i mjälte, benmärg och/eller lever$ kan förekomma. Extranodalt NK/T-cellslymfom nasal typ Extranodalt lokaliserat med preferens för mittstukturerna i näsa/svalg där tumören oftast växer destruktivt. Finns även fall med annan tumörlokalisation och då ofta generaliserad sjukdom #tarm, hud, testis, lymfkörtlar, benmärg$. Ej sällan ses hemofagocytiskt syndrom. Tumörcellerna är CD56+ och ofta EBV+. Angioimmunoblastiskt T-cellslymfom (AILD) Ursprungligen beskriven som en inflammatorisk systemsjukdom med generell lymfadenopati, kliande hudutslag, viktnedgång, hög sänka, feber och polyklonal hypergammaglobulinemi. Hälften av fallen har hepatosplenomegali. Autoimmuna fenomen liksom hemolys förekommer också. Rearrangerad T- cellsreceptor ses i cirka 75% av fallen. T-cellslymfom av enteropatityp Debuterar i årsåldern med buksmärta, malabsorbtion och tunntarmsperforation sekundär till tumörinfiltration i tunntarmsväggen. Celiaki innebär en markant ökad risk att utveckla detta lymfom. Tunntarmsresektion görs vid perforation och tumörinfiltrerad tarm bör avlägsnas så långt möjligt före cytostatikabehandling. Behandling av dessa entiteter (alla stadier): I första hand rekommenderas deltagande i nordisk fas II-studie #NLG-T-01$. I korthet innebär denna att patienter 60 års ålder behandlas med CHOEP-14 x 6 och års ålder med CHOP-14 x 6 följt av konsoliderande autolog stamcellstransplantation. Om ej med i studie 60 års ålder CHOEP-14 x 6-8 > 60 års ålder CHOP-14/21 x 6-8 plus radioterapi #gäller lokaliserat extranodalt NK/T-cellslymfom, nasal typ$ 2 Gy till 40 Gy. Förbehandling med prednison i 3-5 dagar före cytostatikastart rekommenderas hos allmänpåverkad patient. Vid avancerade stadier bör profylax mot pneumocystis jerovecii och herpes simplex ges. Recidiv Biologisk ålder 65 år: DHAP, IKE eller purinanalog #cladribin eller fludarabinregim$ följt av konsoliderande autolog stamcellstransplantation om kemosensitiv sjukdom. Ålder > 65 år: Cladribin, fludarabin eller annan regim #ex.vis IMVP-16$, för övrigt palliativ behandling. Maligna lymfom 20

25 Perifera T-cellslymfom Anaplastiskt storcelligt T-cellslymfom (ALCL) Flertalet fall av ALCL uppvisar translokation t#2;5$ med överuttryck av alk-protein #Anaplastic Lymphoma Kinase$. Tumörcellerna uppvisar T-cells- eller noll -fenotyp, CD30#Ki 1$+, EMA+, CD15-. Jämfört med andra perifera T-cellslymfom är åldern vid diagnos lägre #median 40 år$, fler har lokaliserad sjukdom #20 % stadium I$, mer sällan förekommer extranodalt engagemang och prognosen är bättre. Alk-negativa ALCL förekommer hos äldre patienter och prognosen är lika dålig som vid övriga T-cellslymfom. Behandling : Alk-positiva: Stadium I utan LD-stegring eller B-symptom: CHO#E$P-21 x 3 kurer plus radioterapi #se kapitlet Diffust storcelligt B-cellslymfom$. För övriga rekommenderas CHOEP-14/21 x 6-8 # 60 år$ eller CHOP-14/21 x 6-8 #> 60 år$. Ej autolog stamcellstransplantation i första remission. Alk-negativa: samma behandling som för övriga perifera T-cellslymfom. Inkluderas i NLG-T-01-studien. Förbehandling med steroider och infektionsprofylax ges enligt ovan. Exempel på andra, mer sällsynt förekommande T-cellslymfom: T-cell prolymfocytleukemi (T-PLL) Ett sällsynt, aggressivt leukemiserat lymfom som debuterar med lymfocytos, lymfadenopati, splenomegali och ibland hudförändringar. Även andra extranodala lokaler kan vara engagerade med hepatomegali, effusioner #pleura/ascites$ och ibland leptomeningeal CNS-infiltration. Lymfomet är svårt att få i remission med cytostatikabehandling och remissionsdurationen är ofta kort trots intensiv behandling. Alemtuzumab synes vara den mest effektiva behandlingen och rekommenderas i första hand #CR uppemot 60 % av fallen$, i andra hand CHO#E$P eller deoxycoformycin. Vid god remission bör allogen stamcellstransplantation övervägas för lämpliga patienter. En minoritet T-PLL-fall är till sin karaktär indolenta. Storcellig granulerad lymfatisk leukemi (T-LGL) T-LGL kännetecknas av kronisk neutropeni med upprepade infektioner #speciellt sinus, hud och perianalt$. Splenomegali #20-50 %$, anemi och perifer lymfocytos är vanligt förekommande, ibland även hepatomegali och trombocytopeni. I benmärg och blod finner man en varierande mängd klonala T-lymfocyter #alltid CD3+, vanligen CD8+, CD4-$. Ett samband finns med seropositiv rheumatoid artrit, då 25 % har positiv RA-faktor #jmf. Felty$. Behandling: I många fall räcker symptomatisk behandling men i svårare fall kan lågdos methotrexate peroralt #1 dos/vecka$ eller cladribin övervägas. Maligna lymfom 21

26 Perifera T-cellslymfom, Burkitts lymfom Adult T-cellsleukemi/-lymfom (HTLV1+) Förekommer främst i Japan och Västindien. Initiala manifestationer är lymfadenopati och hepatosplenomegali men flera extranodala lokaler kan vara engagerade och hyperkalcemi är vanligt #25 %$. Sjukdomen är oftast resistent mot konventionell cytostatikabehandling. Interferon i kombination med antiretroviralt zidovudin, arseniktrioxid och cladribin är primära behandlingsalternativ. Burkitts lymfom Burkitts lymfom #BL$ är ett sällsynt men oerhört snabbväxande lymfom hos främst barn och unga män. Har oftast t#8:14$, vilket leder till kraftig proliferation och närmast 100% + igt uttryck av Ki-67. Burkitt-like lymfom #BLL$, som istället främst drabbar vuxna, är något mindre patologiskt väldefinierat och kan vara svår att differentiera mot diffust storcelligt B- cellslymfom. Har dock liksom BL > 90% + igt Ki-67-uttryck. I WHO-klassifikationen är BLL en variant av BL. Obs! Vid misstanke på BL eller BLL: akut omhändertagande, snabb utredning. Stor risk för tumörlyssyndrom. Behandling Initial uppvätskning/forcerad diures, allopurinol #eventuellt istället rasburikas$. Obs njurfunktion. Se kapitlet Tumörlyssyndrom. För yngre patienter #< 65 år$: Hyper-CVAD med tillägg av rituximab #se kapitlet Cytostatikaschema$ För äldre patienter #> 65 år$: CHOP-14 x 6 #+ 8$ med tillägg av rituximab dag 1 Glöm inte CNS-profylax! Utvärdering efter varannan kur. Vid recidiv rekommenderas allogen eller autolog stamcellstransplantation för yngre patienter. Övriga recidiv behandlas som motsvarande diffusa storcelliga B- cellslymfom Maligna lymfom 22