D-vitaminnivåer i en primärvårdsbefolkning med D- vitaminbrist eller -insufficiens

D-vitaminnivåer i en primärvårdsbefolkning med D- vitaminbrist eller -insufficiens Vilka nivåer föreligger före och efter substitution? Edit Löfman ST-läkare, Husläkarna i Margretelund November 2012 Vetenskaplig handledare: Pär Ström, MD, PhD, spec. i allmänmedicin Axelsbergs Vårdcentral, Klinisk handledare: Ulrika Holmgren, MD, spec. i allmänmedicin vid Husläkarna i Margretelund Sammanfattning

Bakgrund: Intensiv forskning avseende D-vitamin och dess hälsoeffekter har bedrivits de senaste åren. Det finns indikationer på att D-vitaminnivåer kan ha betydelse för utvecklingen av ett stort antal sjukdomar, utöver de kopplingar som finns till skelettal hälsa, men ännu finns ingen konsensus. Under flera år har D-vitaminvärden testats på patienter på husläkarmottagningen Husläkarna i Margretelund. D-vitaminmetaboliten som har analyserats är s-25ohd. Vid D-vitaminbrist eller insufficiens har patienterna rekommenderats substitution. Någon sammanställning av D-vitaminvärden hos mottagningens patienter samt effekt av substitution har aldrig gjorts. Syfte/frågeställning: Syftet med studien var att kartlägga och analysera D-vitaminvärden som uppmättes, före och efter behandling, hos patienter på husläkarmottagningen Husläkarna i Margretelund. Metod: Studien är en retrospektiv kvantitativ journalstudie. Studiepopulationen utgjordes av alla patienter på husläkarmottagningen som har analyserats för D-vitamin, s-25ohd under perioden 2009-01-01 2011-12-31. De patienter som rekommenderades substitution och som därefter lämnade ett nytt s-25ohd-prov efter substitution analyserades med Wilcoxon test för icke normalfördelade data (p < 0,05). Resultat: Av de 567 patienter som analyserades för s-25ohd hade 82 patienter (14 %) optimala D-vitaminnivåer. 251 (44 %) patienter hade en D-vitaminbrist eller -insufficiens och 234 (41 %) hade suboptimala nivåer. För patienter som rekommenderades D- vitaminsubstitution ökade s-25ohd-medelvärdet i bristgruppen från 18,4 till 59,1 nmol/l och i insufficiensgruppen från 39,3 till 72,5 nmol/l. Förbättringen var statistiskt signifikant i båda grupperna. Slutsats: En stor del av patienterna som fått sitt D-vitaminvärde mätt har utifrån rådande referensvärden inte optimala D-vitaminvärden. Substitution med D-vitamin av personer med låga värden är ett effektivt sätt att höja deras D-vitaminvärden. Det skulle vara önskvärt att ha nationella riktlinjer för när provtagning och substitution ska genomföras. 2

MeSH-termer D-vitamin Primärvård Behandlingsresultat Retrospektiva studier Patientjournaler 3

Innehållsförteckning Bakgrund... 5 Syfte... 10 Frågeställningar... 10 Material och metod... 10 Etiska överväganden... 13 Resultat... 14 Diskussion... 17 Referenser... 20 4

Bakgrund Redan i början av 1900-talet upptäcktes det att man kunde bota rakitis med D-vitamin. Under 1900-talets första hälft kartlades sedan D-vitaminets del i kalciumomsättningen och dess roll i skelettnybilding (DeLuca, 2004). D-vitamin har på senare tid gått från att vara ett enkelt vitamin till ett viktigt prehormon som föreslås spela en roll vid ett flertal sjukdomar och hälsoproblem (Bruce, 2007). D-vitamin finns i två former, vitamin D 2 och vitamin D 3. D 3 bildas främst i huden genom inverkan av solens UVB strålning (Guyton & Hall, 1996). Effektiviteten av denna process är dock beroende av solens höjd på himlen (tid på dygnet, årstid, latitud etc.), klädbruk, hudpigmentering och ålder (Kennel, 2010). Via födan erhålls D 2 och D 3. D 3 finns bl.a. i fet fisk, fiskleverolja och berikade mejeriprodukter, D 2 finns bl.a. i olika svampsorter (Holick, 2007). D-vitamin omvandlas genom en rad reaktioner i levern till 25hydroxikolekaciferol (25OHD eller kalcidiol) och sedan i njurarna till den aktiva metaboliten 1,25dihydroxikolekalciferol (1,25(OH) 2 D eller kalcitriol). Produktionen av kalcitriol regleras av plasmanivån av parathyreoideahormon (PTH) samt serumnivåer av kalcium och fosfat (Guyton & Hall, 1996). Den aktiva metaboliten 1,25(OH) 2 D stimulerar till ökat kalcium- och fosfatupptag i tunntarmen, minskar utsöndringen av kalcium via njurarna samt främjar benresorption och bennybildning (Guyton & Hall, 1996). Vid låga D-vitaminnivåer i serum ser man ökade nivåer av PTH. PTH ökar den tubulära resorptionen av kalcium i njurarna, stimulerar njurarna att producera 1,25(OH) 2 D samt ökar mängden osteoklaster som bryter ner skelettet vilket leder till osteopeni och osteoporos. (Holick, 2007). Grav D-vitaminbrist leder till rakitis hos barn och osteomalaci hos vuxna med mycket hög benresorption med försvagat skelett men också ökad bennybildning där kalcium- och fosfatbristen gör att skelettet inte kan mineraliseras normalt (Guyton & Hall, 1996). D-vitamin påverkar celler genom intracellulära D-vitaminreceptorer (VDR). Man har funnit att VDR inte bara finns i tunntarmen, njurarna och skelettets osteoblaster utan förekommer i många av kroppens celler bland annat i hudceller, colonceller, hypofysen och immunceller vilket skulle kunna tala för att vitamin D även kan ha betydelse för andra funktioner i kroppen (DeLuca, 2004). Människor som bor på högre latituder har en högre risk att drabbas av D- 5

vitaminbrist eftersom solens UVB strålning inte är tillräckligt stor för att D-vitamin ska produceras i huden under vinterhalvåret. Boende på högre latituder löper också större risk att drabbas av en rad sjukdomar som osteoporos, coloncancer, bröstcancer, typ I diabetes, multipel skleros, högt blodtryck och hjärtkärlsjukdom (Holick, 2007). Studier har visat på samband mellan D-vitaminbrist och dessa sjukdomar vilket har lett till hypotesen att D- vitaminbristen kan vara en bakomliggande faktor (Huotari och Herzig, 2008). Under mer än ett decennium har det bedrivits omfattande forskning kring D-vitaminets eventuella roll vid en rad olika sjukdomar. Det finns data som antyder att D-vitamin skyddar mot bl.a. colorektalcancer, kardiovaskulära sjukdomar, autoimmuna sjukdomar och infektioner (Zittemann 2012). Majoriteten av studier angående hälsovinster med D-vitamin samt risker med D-vitaminbrist är dock observationsstudier och epidemiologiska studier (Thacher and Clarke, 2011). 2011 kom Institute of Medicine (IOM) ut med en omfattande genomgång av det rådande forskningsläget beträffande D-vitamin. Där fastslogs att det finns evidens för samband mellan skelettal hälsa och D-vitamin för alla åldersgrupper, men att det i nuläget inte går att säkerställa ett orsakssamband för något annat sjukdomsområde (Ross et al 2011). Livsmedelsverket rekommenderar friska ett dagligt intag av d-vitamin på 7,5 mikrogram för vuxna och barn över två år och 10 mikrogram för barn under två år, gravida och ammande samt personer över 60 år. 10 mikrogram motsvara 400 IE. Man rekommenderar kosttillskott på 10 mikrogram till barn under två år, vissa barn över två år till exempel mörkhyade barn, barn som inte vistas utomhus, äter fisk eller berikade mejeriprodukter. Samma substitutionsrekommendationer ges till gravida som inte äter D-vitaminberikad föda eller bär heltäckande kläder samt äldre som vistas mycket lite utomhus (Livsmedelsverket 2012). Livsmedelsverket anger även att man kan komma att ändra rekommendationerna. På uppdrag av nordiska ministerrådet är nu nya nordiska näringsrekommendationer (NNR) under utformande. Ett utkast presenterades i somras där rekommenderat dagligt intag av D- vitamin kommer att höjas för vissa åldersgrupper. De nya NNR kommer att godkännas under hösten 2012 (www.norden.org). 6

D-vitaminvärdet i kroppen kontrolleras genom analys av s-25ohd. Man tror att den metaboliten bäst speglar kroppens D-vitaminlager då den är mest stabil med en halveringstid på 3 veckor och att endast en liten del av 25OHD omvandlas till den aktiva metaboliten 1,25(OH) 2 D i serum (Thacher and Clarke, 2011) (Kennel, 2010). 1,25(OH)2D har en halveringstid på timmar och dess nivåer regleras inte av D-vitaminintag utan som ovan nämnt bland annat av PTH. 25OHD är således en bra markör för kroppens tillgång på d-vitamin men däremot är det osäkert hur nivån är kopplad till effekt (Ross et al 2011). Vid Karolinska Universitetslaboratoriet i Solna använder man en metod som mäter både 25OHD 2 och 25OHD 3 i serum och svar erhålls som en koncentration av 25OHD i nmol/l med följande referensvärden (tabell 1). Tabell 1. Referensvärden för D-vitamin, s-25ohd på Karolinska Universitetslaboratoriet < 25 nmol/l D-vitaminbrist 25-74 nmol/l D-vitamininsufficiens 75-250 nmol/l Optimal nivå > 250 nmol/l Potentiell toxisk nivå Inom D-vitaminforskningen varierar referensvärden för 25OHD något. Värden under 25 nmol/l betraktas i allmänhet som brist men nivån för insufficiens varierar (Pearce, Cheetham, 2010) (Holick et al, 2011) (tabell 2). Tabell 2. Referensvärden för D-vitamin, s-25ohd. <12,5 nmol/l Svår D-vitaminbrist 12,5-< 25 nmol/l D-vitaminbrist 25-<50 nmol/l D-vitamininsufficiens 50-<75 nmol/l Suboptimal D-vitaminnivå 75-250 nmol/l Optimal nivå > 250 nmol/l Potentiell toxisk nivå Det saknas nationella riktlinjer för D-vitaminsubstitution i Sverige. Stockholms läns landsting (www.viss.se) har utfärdat rekommendationer enligt danska sundhetsstyrelsen. Där föreslås 7

följande behandling med D-vitamin: Vid symtomgivande D-vitaminbrist, ges 2000-4000 IE dagligen i 3-6 månader och vid icke symtomgivande D-vitaminbrist ges 1000-2000 IE dagligen, därefter en underhållningsbehandling på 400-1600 IE per dag. Vid D- vitamininsufficiens, 25OHD 25-<50 nmol/l 200-1600 IE dagligen i 3 månader (www.sst.dk). Vid D-vitaminsubstitution stiger s-25ohd-nivån i relation till dosen D-vitamin som tas. I en nyligen publicerad metastudie sammanställdes data från 76 randomiserade placebo- eller open label-studier där man undersökte resultatet av D-vitaminsubstitution. Man fann att s-25ohd steg 1,95 nmol/l per mikrogram vid vitamin D 3 tillskott (1 mikrogram = 40 IE) och något mindre vid vitamin D 2 tillskott (Autier et al, 2012). I studien togs ingen hänsyn till behandlingstider. I en randomiserad kontrollerad studie fick en grupp 2000 IE vitamin D 3 -vitamin dagligen och den andra gruppen placebo. S-25OHD mättes innan start och efter 12 veckor med substitution. I gruppen som erhöll D-vitamin hade s-25ohd värdet i snitt ökat från 63 nmol/l till 88,5 nmol/l. I placebogruppen såg man ingen ökning av s-25ohd (Li-Ng et al 2009). I studier där s-25ohd värden har analyserats under pågående D-vitaminsubstitution har man sett att s-25ohd stiger ickelinjärt till tillförd dos D-vitamin och att ökningen börjar plana ut sex veckor efter start av substitution (Harris and Dawson-Hughes, 2002, Holick et al, 2008). D-vitaminets betydelse för hälsa och sjukdomar är ett aktuellt ämne. Det återstår ännu mycket forskning innan vi vet hur stor betydelse. Med utgångspunkt från det nordliga läget för Husläkarna i Margretelund (59 N) och dess listade patienter kan man misstänka att en andel av patienterna har en D-vitamininsufficiens men även D-vitaminbrist. Det är intressant att analysera de data vi har som en del i arbetet för att öka kunskapsläget inom området. En studie som är gjord i Finland, Danmark, Irland och Polen, vilket motsvarar vårt nordliga läge, undersökte grupper med flickor och äldre kvinnor och man fann att 37 % av alla flickor hade ett s-25ohd värde under 25 nmol/l och 92 % av flickorna låg under 50 nmol/l. Av kvinnorna hade 17 % värden under 25 nmol/l och 67 % under 50 nmol/l (Andersen et al 2005). Sedan slutet av 2009 har D-vitaminvärden kontrollerats på ett antal patienter på Husläkarna i Margretelund då det har funnits ett intresse för detta inom läkargruppen. Eftersom det saknats rekommendationer utförs provtagningen då den enskilde läkaren bedömer att det skulle kunna 8

vara av intresse, t.ex. vid oklar värk, trötthet, parathyreoideaassocierade sjukdomar, osteoporos, långdragna depressioner, mjukdelbesvär som t.ex. plantarfascit, växtvärk samt hos personer med mörk hudfärg och de med väldigt lite solexponering. Provtagning sker i samband med utredning varför övriga prover varierar något beroende på symtom eller diagnos undantaget kalcium som alltid kontrolleras. Personer men D-vitaminbrist dvs. s-25ohd under 25 nmol/l har uppmanats till substitution. Personer med D-vitamininsufficiens enligt Karolinska Laboratoriet 25OHD 25- <75 nmol/l rekommenderas prova D- vitaminsubstitution. Föreligger ingen kalciumbrist rekommenderas rena D 3- vitaminpreparat, receptfria från apotek eller från hälsokostbutik. Den dos som rekommenderas är 4000 IE dagligen i två veckor därefter 2000 IE dagligen under cirka två till tre månader då patienten uppmanas lämna ett kontrollprov för s-25ohd. D-vitaminnivåer började kontrolleras vid Husläkarna i Margretelund innan nationella eller regionala riktlinjer eller rekommendationer förelåg. Det har heller inte utformats något lokalt vårdprogram. Denna studie har därför planlagts för att utvärdera vårt arbete och eventuellt förändra det i kvalitetshöjande syfte. 9

Syfte Syftet med studien var att kartlägga och analysera D-vitaminvärden som uppmättes, före och efter behandling, hos patienter på husläkarmottagningen Husläkarna i Margretelund. Frågeställningar Hur många av husläkarmottagningens patienter kontrollerades avseende D-vitamin under perioden 2009-01-01 2011-12-31? Vilka D-vitaminvärden hade de kontrollerade patienterna innan eventuell substitution och hur fördelade de sig i grupperna: Svår D-vitaminbrist <12,5 nmol/l, D- vitaminbrist 12,5 - <25 nmol/l, D-vitamininsufficiens 25 - <50 nmol/l, Suboptimal D-vitaminnivå 50 - <75 nmol/l och Optimal D-vitaminnivå 75-250 nmol/l? Vilka D-vitaminvärden hade de kontrollerade patienterna med D-vitaminbrist och - insufficiens efter substitution med D-vitamin och finns det några signifikanta skillnader i jämförelse med de värden som förelåg innan substitutionen? Material och metod Studien är en retrospektiv kvantitativ journalstudie. Studien genomfördes vid Husläkarna i Margretelund som är en privat husläkarmottagning i Österåkers kommun. På mottagningen arbetar fem specialister och en ST-läkare. Patientunderlaget utgjordes av 11 000 listade patienter, i huvudsak etniska svenskar med en jämn fördelning över alla åldrar. Majoriteten bor i villa eller bostadsrätt. Patienterna som hade genomgått provtagning för D-vitamin, s- 25OHD var inte utvalda genom bestämda urvalskriterier utan hade valts ut av behandlande läkare utifrån symtom eller diagnos, t.ex. vid oklar värk, trötthet, långdragna depressioner, parathyreoideaassocierade sjukdomar, osteoporos, mjukdelsbesvär samt hos personer med mörk hudfärg och de med väldigt lite solexponering, där man hade uppfattning att svaret skulle kunna ha betydelse för diagnostik eller behandling. Studiepopulationen utgjordes av alla patienter på husläkarmottagningen som hade analyserats för D-vitamin, s-25ohd under perioden 2009-01-01 2011-12-31. Patienterna togs fram 10

genom sökning i Rave 3 (medrave.se) på prov tagna för s-25ohd under ovan nämnda tidsperiod. Ur data från Rave erhölls antal provresultat för s-25ohd med patientidentitet, samt datum då proverna togs. Den analytiska sensitiviteten för analysen s-25ohd är begränsad. Prov som hade ett resultat under 10 nmol/l anges som <10 nmol/l. I förekommande fall anges s-25ohd <10 som 10 nmol/l. Alla data överfördes till ett dokument i Microsoft Office Excel. Patienternas personnummer ersattes med kodnummer som därefter användes som identitet. Data bearbetades sedan i Excel och sorterades i grupperna svår D-vitaminbrist <12,5 nmol/l, D-vitaminbrist 12,5 - <25 nmol/l, D-vitamininsufficiens 25 - <50 nmol/l, suboptimal D-vitaminnivå 50 - <75 nmol/l och optimal D-vitaminnivå 75-250 nmol/l. Därefter sorterades proverna enligt ett flödesschema (figur 1) för att slutligen finna patienter med ett första prov och ett substitutionsprov. Hos de patienter som hade mer en två uppmätta s-25ohd-värden exkluderades alla prover utöver prov ett (första provet innan substitution) och prov två (första provet efter substitutionen hade påbörjats). Tidsperioden mellan första och andra provet varierade stort, mellan 9 och 723 dagar. Som inklusionskriterium för att det andra provet skulle kunna betraktas som ett substitutionsprov sattes en tidsram på 60-180 dagar efter det första provet. Av de patienter som rymdes inom tidsramen sorterades dem med s-25ohdvärden under 50 nmol/l ut och delades i en bristgrupp <25nmol/l och en insufficiensgrupp 25 - <50 nmol/l. För patienterna tillhörande de båda grupperna genomlästes alla journalanteckningar som fanns omkring den tidsperiod då proverna togs och eventuell ordination eller rekommendation till substitution noterades. De patienter som saknade ordination eller rekommendation till substitution i sin journal uteslöts inför den slutgiltiga analysen av skillnad mellan d-vitaminvärden före och efter substitution. I den statistiska beräkningen slogs grupperna svår brist och brist samman då gruppen med svår brist var för liten för att göra statistiska beräkningar på. Statistik Antalet provtagna patienter och värden av 25OHD har bearbetats och analyserats med hjälp av Microsoft Excel. Skillnader avseende D-vitaminvärden innan och efter D- vitaminsubstitution analyserades med Wilcoxon test för icke normalfördelade data i statistikprogrammet PAST (Hammer, 2001), signifikansnivå p < 0,05. 11

Alla uppmätta s-25ohd på hlm 090101-111231 (n =847) Antal patienter med uppmätta s-25ohd (n = 567) D-vitaminbrist <25nmol/L (n = 19) D-vitaminbrist eller D-vitamininsufficiens 2:a prov* JA 2:a prov* JA (n = 251) 2:a prov* NEJ Nej, utesluts (n = 175) D- vitamininsufficiens 25-49 nmol/l (n = 57) Rekommenderats substitution (n = 18) Nej, utesluts (n = 1) Nej, utesluts (n = 5) Rekommenderats substitution (n = 52) Ja Ja Prov 1 Prov 2 Prov 1 Prov 2 Figur 1. Flödesschema för patienturval. hlm = husläkarmottagning. * = Ett 2:a prov (under/efter substitution) 60 180 dagar efter 1:a provet. 12

Etiska överväganden Studien genomfördes som ett kvalitetsarbete efter verksamhetschefens godkännande. Eftersom det är en journalstudie riskerades att patienternas integritet skulle kränkas. Bland patienter vars D-vitaminvärde hade testats genomlästes delar av journaler från en selekterad grupp i syfte att finna substitutionsrekommendationer. För att skydda patienternas identitet kodades och avidentifierades alla data innan analys. Kodnyckeln förvaras på en säker plats på husläkarmottagningen där endast studieledaren har tillgång till den och den kommer att förstöras då studien är helt avslutad. Analys av data skedde på gruppnivå och de enskilda studiedeltagarnas identitet kan inte röjas vid redovisning av resultaten. Nyttan med studien bedömdes uppväga riskerna då ökad kunskap om vårt arbete med denna patientgrupp kan leda till förbättrade rutiner på mottagningen. 13

Resultat Under perioden 2009-01-01 2011-12-31 togs vid Husläkarna i Margretelund 847 prov avseende D-vitamin på 567 patienter. Patienternas D-vitaminvärden fördelar sig på gruppnivå svår brist: 9 patienter, brist: 42 patienter, insufficiens: 200 patienter, suboptimal nivå: 234 patienter och optimal nivå: 82 patienter (tabell 3). Spridningen bland proven redovisas i figur 2. Tabell 3. Gruppering av patienter med avseende på D-vitaminvärden. Svår brist Brist Insufficiens Suboptimal nivå Optimal nivå 25OHD (nmol/l) <12,5 12,5 - <25 25 - <50 50 - <75 75-250 Antal patienter 9 42 200 234 82 Andel patienter (%) 2 7 35 41 14 180 160 140 120 Y 100 80 60 40 20 0 Konc Figur 2. Fördelning av D-vitaminvärden bland de 567 patienterna som kontrollerades under perioden 2009-01-01 2011-12-31.. 14

Av de 567 patienterna hade 251 patienter D-vitaminbrist eller -insufficiens. 76 av de patienterna hade ett andra prov taget mellan 60 och 180 dagar efter det första provet, 19 stycken med brist och 57 stycken med insufficiens. Av patienterna med brist saknade en patient journalanteckningar avseende ordination/rekommendation till substitution och i gruppen med insufficiens var det fem stycken där denna information saknades varför de uteslöts. De slutgiltiga grupperna kom att bestå av 18 patienter med D-vitaminbrist och 52 med D-vitamininsufficiens. I bristgruppen hade ingen av patienterna s-25ohd <10 nmol/l. Ökningen av D-vitaminvärde efter rekommenderad substitution var statistiskt signifikant i de båda grupperna (tabell 4 och figur 3). 144 144 128 128 112 112 96 96 Y 80 Y 80 64 64 48 48 32 32 16 16 1.1 1.2 0 2.1 2.1 Figur 3a Figur 3b Figur 3a. D-vitaminvärden i nmol/l i patientgruppen med D-vitaminbrist före och efter substitution (1.1 och 1.2), outliers saknas. Figur 3b. D-vitaminvärden i gruppen med D-vitamininsufficiens före och efter substitution (2.1 och 2.2.), outliers saknas. 15

Tabell 4. Jämförande beräkningar av förändring av s-25ohd-koncentration för patientgrupper före (prov 1) och efter substitution (prov 2) av D-vitamin, SD = standard avvikelse. Prov 1 Prov 2 N Medel SD Median Medel SD Median p-värde Brist 18 18,4 3,7 18,5 59,1 6,7 61,5 <0,01 Insufficiens 52 39,3 20,4 41,0 72,5 27,4 65.5 <0,01 16

Diskussion Av de ca 11000 listade patienterna vid Husläkarna i Margretelund togs det prov för D-vitamin på 567 patienter under de tre studieåren. Av dem visade sig två av fem ha en D-vitaminbrist eller insufficiens och färre än var sjätte hade optimala D-vitaminvärden. Patienter med brist eller insufficiens rekommenderades substitution av D-vitamin. Hos patienter som rekommenderades substitution ser man en signifikant ökning av D-vitaminvärden. Studien är en retrospektiv journalstudie vilket innebär att det endast finns möjlighet att tolka resultat utifrån vad som står i patientjournalerna. Patienterna med D-vitaminbrist eller - insufficiens uppmanades/rekommenderades att substituera med receptfria D-vitaminpreparat. Detta innebär att det inte finns uppgifter om D-vitamininnehållande preparat förskrivna på recept till patienterna i journalerna. Patienterna erhöll i stället information om substitution. Patienterna som inkluderades i den statistiska beräkningen beträffande förändring av D- vitaminvärden hade alla enligt journalanteckningar fått information om substitution. Om patienterna verkligen hade substituerat går inte att säkerställa. Resultaten i studien avseende de initiala D-vitaminvärdena skulle kunna jämföras med Andersens studie på flickor och kvinnor i norra Europa (2005). Den studien utfördes endast på kvinnor men i övrigt är populationerna jämförbara. I Andersens studie är de uppmätta D- vitaminvärdena lägre än i den här studien. Det skulle kunna förklaras av att man i den studien tog prover på senvintern då D-vitaminvärden förväntas vara som lägst medan hänsyn till årstid inte tagits i den här studien. Eftersom D-vitaminvärden är korrelerade till solexponering är det förväntat att värdena på våra breddgrader är som lägst i början av våren och som högst i slutet av sommaren (Scharla, 1998). Det finns således en risk att patienternas första prov togs på våren och substitutionsprovet på hösten och att ökningen av D-vitamin berodde på solexponering och inte på substitution. Det saknas även annan information som exempelvis en vistelse på sydligare breddgrader under vintern som kan ha påverkat D-vitaminvärdet positivt. Vad man kan säga är att datum för D-vitaminprover är jämt fördelade över årets alla månader under studieåren. 17

En signifikant ökning av D-vitaminvärden efter substitution var förväntad förutsatt att patienterna hade substituerat med D-vitamin (Autier et al, 2012). Ökningen står i paritet till studier med liknande substitutionsdos och tidsperiod för substitution (Li-Ng et al 2009). Utifrån resultat verkar patienterna ha substituerat med D-vitamin som rekommenderats. Man kan spekulera i varför compliance verkar vara så pass hög för att substituera med D-vitamin. Möjligen uppfattas det av patienterna som relativt enkelt och positivt att eventuellt må bättre och få symtomlindring genom att ta ett vitamin. Å andra sidan var det endast en tredjedel av patienterna som alls lämnade ytterligare ett prov trots att så stor andel inte hade optimala D- vitaminvärden och då skulle kunna ha blivit föremål för substitution. Detta skulle kunna ha orsakats av att det inte finns några tydliga riktlinjer på husläkarmottagningen för behandlingen av den här patientkategorin. Urvalet av patienter för D-vitaminprovtagning riskerar då att bli tveksamt och uppföljning av patienten kan bli bristfällig. Att läkaren sannolikt också har varit öppen med att patientens symtom skulle kunna bero på en D- vitaminbrist men att det inte finns evidens för detta kan också ha bidragit till en minskad benägenhet att följa rekommendationer. Man kan också anta att ett antal patienter hade blivit av med de symtom som förorsakade provtagningen med eller utan substitution och då inte brytt sig om att komma för ny provtagning. Tidsperioden för inklusionskriterier för substitutionsprovet på 60 till 180 dagar efter det första D-vitaminprovet är väl tilltaget. Dels eftersom patienterna kan ha fått något varierande information om tid för kontrollprov. Dels eftersom patienterna inte kallades för kontrollprov utan själva hade ansvar att komma och lämna prov och man då kan misstänka att prov lämnades både tidigare och senare än rekommenderat. Den nedre gränsen är satt med hänseende till tidigare studier av s-25ohd-värden vid D-vitaminsubstitution där ökningen av s-25ohd börjar plana ut efter ca sex veckor (Harris and Dawson-Hughes, 2002, Holick et al, 2008). Den övre gränsen är utöver det som nämndes ovan även satt utifrån att ingen patient rekommenderades långvarig substitution av D-vitamin utan någon kontroll. Har det gått för lång tid kan man misstänka att provet inte var något substitutionsprov. Antingen har det gått för lång tid efter en period av substitution eller så kan man misstänka att patienten inte substituerat alls utan råkade få provet taget i ett annat sammanhang. I de fall då fler än två prover per patient förelåg valdes det två första proverna i tidsordning ut för den statistiska analysen. I och med detta val så undveks att eventuellt hamna i ett läge att behöva försöka välja ett prov utav flera som var tagna inom rätt tidsintervall. Detta urval 18

medförde dock en risk att det fanns ett senare prov som egentligen var ett mer korrekt substitutionsprov. Resultaten i studien kommer att användas som diskussionsunderlag för hur vi på husläkarmottagningen väljer ut patienter för testning av D-vitamin, hur värdena hanteras samt hur vi följer upp. Tillsammans med de rekommendationer som börjar komma (www.viss.nu) finns möjlighet att utarbeta ett vårdprogram för husläkarmottagningen som en del i ett kvalitetshöjande arbete. Som framtida studie skulle det vara intressant att göra en prospektiv randomiserad dubbelblindad placebo/kontrollstudie där en liknande patientgrupp ingår. Grupperna skulle exempelvis kunna följas upp med provtagning och validerade frågeformulär med bl.a. frågor kring den egna upplevda hälsan samt symtomskattningar där man även skulle kunna göra korrelationsanalyser på symtomgrader och aktuella D-vitaminvärden. Slutsats En stor del av patienterna som fått sitt D-vitaminvärde mätt har utifrån rådande referensvärden inte optimala D-vitaminvärden. Substitution med D-vitamin för personer med låga värden tycks vara ett effektivt sätt att höja deras D-vitaminvärden. Eventuell årstidsvariation, utlandsvistelse med ökad solexponering samt kostförändringar under studietiden har dock inte beaktats eller undersökts med hjälp av exempelvis en kontrollgrupp respektive enkätuppgifter. Inte heller har patienternas symtom skattats före och efter substitution varför vi inte kan säga något om en normalisering av D-vitaminnivån har lett till bättre mående eller symtomlindring. Det skulle vara önskvärt att ha nationella riktlinjer för när provtagning och substitution ska genomföras. 19

Referenser Andersen, Mølgaard, Skovgaard, Brot, Cashman, Chabros, Charzewska, Flynn, Jakobsen, Kärkkäinen, Kiely, Lamberg-Allardt, Moreiras, Natri, O Brien, Rogalska-Niedzwiedz, Ovelsen. Teenage girls and elderly women living in northern Europe have low winter vitamin D status. European Journal of Clinical Nutrition 2005, 59, 533-541 Autier P, Gandini S, Mullie P, A Systematic Review: Influence of Vitamin D Supplementation on Serum 25-Hydroxyvitamin D Concentration. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, August 2012, 97(8):2606 2613 Bruce Åke, Vitamin D en solskenshistoria, Läkartidningen nr11 2007, s 846-7. DeLuca. Overview of general physiologic features and functions of vitamin D. Am J Clin Nutr 2004; 80(suppl): 1689S-96S. Guyton & Hall, Textbook of Medical Physiology (1996), s 985-98. Hammer, Ø, Harper, D.A.T., and P. D. Ryan, 2001. PAST: Paleontological Statistics Software Package for Education and Data Analysis. Palaeontologia Electronica 4(1): 9pp. Harris, S. S. and B. Dawson-Hughes. 2002. Plasma vitamin D and 25OHD responses of young and old men to supplementation with vitamin D3. Journal of the American College of Nutrition 21(4): 357-62. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 2007; 357: 266-81 Holick, M. F., R. M. Biancuzzo, T. C. Chen, E. K. Klein, A. Young, D. Bibuld, R. Reitz, W. Salameh, Ameri and Tannenbaum. 2008. Vitamin D2 is as effective as vitamin D3 in maintaining circulating concentrations of 25-hydroxyvitamin D. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 93(3): 677-81. Holick M. F., Neil C. Binkley, Heike A. Bischoff-Ferrari, Catherine M. Gordon, David A. Hanley, Robert P. Heaney, M. Hassan Murad, and Connie M. Weaver, Evaluation, Treatment and Prevention of Vitamin D Deficiency: an Endocrine Society Clinical Practice Guidline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. July 1, 2011, nr 7, 1911-1930 20

Huotari and Herzig. Vitamin D and living in northern latitudes An endemic risk area for vitamin D deficiency. International Journal of Circumpolar Health. 67; 2-3, 2008. Kennel, Drake and Hurley, Vitamin D deficiency in Adults: When to Test and How to Treat, Mayo Clin Proc, August 2010; 85(8):752-58. Li-Ng, M., J. F. Aloia, S. Pollack, B. A. Cunha, M. Mikhail, J. Yeh and N. Berbari. 2009. A randomized controlled trial of vitamin D3 supplementation for the prevention of symptomatic upper respiratory tract infections. Epidemiology and Infection 137(10): 1396-404. Pearce and Cheetham. Diagnosis and management of vitamin-d deficiency. BMJ 2010; 340:b5664. Ross, Taylor, Yaktine, Del Valle, editors 2011. Institute of Medicine (US) Committee to Review Dietary Reference Intakes for Vitamin D and Calcium; Washington (DC): National Academies Press (US). Scharla. Prevalence of Subclinical Vitamin D Deficiency in Different European Countries. Osteoporosis International 1998 8:7-12 Thacher and Clarke, Vitamin D deficiency. Mayo Clin Proc, Jan 2011; 86(1):50-60. Zittermann, Iodice, Pilz, Grant, Bagnardi and Gandini. 2012. Vitamin D deficiency and mortality risk in the general population: a meta-analysis f cohort studies. Am J Clin Nutr 2012;95;91-100. Danska Sundhetsstyrelsen, uppdaterad 2010-05-27. Hämtad 2012-11-07 från: http://www.sst.dk/~/media/sundhed%20og%20forebyggelse/ernaering/dvitamin/oversigt_d-vitaminanbefalinger270510.ashx Livsmedelsverket, uppdaterad 2012-10-01. Hämtad 2012-10-04, från: http://www.slv.se/sv/fragor--svar/fragor-och-svar/mat-och-naring/fragor-och-svar-om-dvitamin/ Medrave.se. Hämtad 2012-10-05 från: http://medrave.se/nedladdningar/rave3- sjukvardsledningen.pdf 21

Nordiska ministerrådets och Nordiska rådets hemsida. Uppdaterad 120605. Hämtad 121107. http://www.norden.org/sv/aktuellt/nyheter/nya-nordiska-naeringsrekommendationer-2013- fokus-paa-hela-kosten Viss.nu. Stockholms läns landstings webbaserade medicinska stöd. Handläggning av D- vitaminbrist. Publicerad sept. 2012. Hämtad 2012-10-03 från: http://www.viss.nu/handlaggning/vardprogram/endokrina-organ/d-vitaminbrist/ 22