Pediatrisk hematologi intressant och spännande Rolf CR Ljung Professor i Pediatrik, Lunds Universitet Skånes Universitetssjukhus Lund Skånes Universitetssjukhus Malmö
Blodbilden hos friska barn Fostret: HbF 80%, högre syrgasaffinitet Livlig erytropoes fram till partus "Blodtransfusion" vid partus 50-100 ml Blodvolym vid partus: 85 ml/kg - ca 300 ml Efter partus: Hb vid partus: 150-240 g/l retikulocyter 40-170 x10 9 / l 3mån - 1 år: 100-140 g/l 1-6 år 100-150 g/l 6-10 år 105-150 g/l 10-16 år 110-160 g/l
Blodbilden hos friska barn Leukocyter: Högt leukocyttal vid födelsen - 20-40 x10 9 /l Dominans av granulocyter. Efter första levnadsveckan relativ lymfocytos till 5 år Trombocyter: Värden ned till 80 x10 9 /l första 4 v Värden upp till 550 x10 9 /l normalt första året >1 år samma som vuxna 125-340 x10 9 /l
Anemiutredning - screening Hb Retikulocyter MCV Vita Diff Tromb
Retikulocyter Sänkta (normala) Ökade (normala) Bristande erytrocytproduktion MCV Ökad förlust av erytrocyter; hemolys Blödning Erytrocytär orsak Mikrocytär Normocytär Makrocytär Extra-erytrocytär orsak
Bristande erytrocytproduktion MCV, Retikulocyter Mikrocytär anemi: CRP Ferritin, Fe/s, TIBC, stfr (löslig transferrinreceptor) Hb-fraktioner ( elektrofokusering Hb, Hbelektrofores ) B-Ery ( antal röda ) F-Hb
Ettåring med blekhet och diarré Asylsökande, albanskt ursprung Ammad 3 mån. Därefter mjölk och kex Status: Uttalat blek Inga rakitstigmata Lab: Hb 52, Leuk 9,7, Retik 10 MCV 72, S-Fe 6 umol/l, S-TIBC 116 umol/l, S-Ferritin <10 ug/l Hb-fraktioner: HbF <1%, HbA 2 2,0% Diagnos: Järnbristanemi Behandling: 100 ml ery-konc, filtrerat (5 ml/kg + 5 ml/kg) Järn i 3 mån Kostråd
Hb 89 MCV 68 Ery 2,8 Re1kulocyter 21 Ferri1n 2
Järnbristanemi i olika åldrar Prematurfödda barn 1-åringar som endast ammas 3-4 åringar Meckel? polyp? Helicobacter? Trombocytdysfunktion? 10-12-åringar begynnande IBD? Tonåringar alimentärt? Menses? Järnsubstitution per os eller i vissa fall iv
Järnbrist är vanligt Stort globalt problem! Järnbrist hos ca 50% < 4år i utvecklingsländer Bramhagen, Axelsson /Malmö 367 friska, 2 ½ år 10% järnbrist utan anemi (S-ferritin <12 microg/l) 7% järnbristanemi (Hb <110g/l)
13 år, asylsökande från Irak. 5/7 syskon. 113 cm lång, 20 kg. Avmagrad. Stor buk, hård resistens hela vä bukhalva. Hb 60, Retik. 80, MCV 88, Ferritin 203, Trc 43, Vita 11,5. Diff, MC 0.4, MMC 0.5, Normoblaster 438
Geografisk utbredning talassemi och SCA
Talassemi uppstår vid obalans Ex: vid beta-talassemi finns underskott av beta-globin è relativt överskott av alfa-globin β α β α HbA è precipitation av fritt a-globin δ δ HbA 2 è membranskada α α è intramedullär destruktion av RBC è hemoglobinfattiga RBC γ α γ α α HbF α α α α α α α α
Ärftlighet β-talassemi htz= β-tal minor htz= β-tal minor β + β 0 25% ej anlag 25% htz 25% htz 25% hmz = β-tal major β + β 0 β 0 β + Dubbelheterozygot
Klassisk β-talassemia minor Ibland anemi (uppväxt, graviditet) Mikrocytos (MCV < 80 fl, MCH <27 pg) HbA 2 förhöjt (efter 1,5 2 års ålder) HbF kan vara förhöjt Gränsvärde retikulocyter, men ingen hemolysbild
Vilka komplikationer riskerar patienten med svår talassemi? Ø Undertransfusion - erytronet expanderar, ökad plasmavolym, splenomegali, kronisk hypoxi, hjärtinkompensation - arytmi. Ø Adekvat transfusion - ger järninlagring f.f.a. lever, myokard, endokrina organ (trots kelatbehandling)
Transfusionsbehandling Mål: Lägsta Hb 95-100 g/l Lämplig strategi hos små barn är att ge 15-20ml/ kg var 4:e vecka under de första levnadsåren Intervallet mellan transfusionerna minskas successivt till ca 2 veckor med 7,5-10 ml/kg erykonc. per gång. Tätare transfusioner med mindre mängd är effektivare än glesare med större mängd blod.
Komplikationer under behandling ffa pga av järninlagring (vanliga trots god compliance ) 0-10 år: Tillväxtretard. Thyroideadysfunktion 10-20 år: Nedsatt glukostolerans, Diab Mellitus Hypoparathyroidism Försenad, utebliven pubertet, Hypogonad hypogonadism 20-40 år: Osteopeni, osteoporos Leverfibros Hjärtinsuff., arytmi, peri/myocardit
Kelerare (järnbindande läkemedel) Deferoxamin (Desferal) Deferipron (Ferriprox) Desferasirox (Exjade) Administration Intravenös Subcutan T½ ~20min Oral x 3/day T½ ~60min Oral x 1/day T½ ~11-16h Exkretion Urin Faeces Urin Faeces Biverkningar Arthalgia, myalgi, hud reaktion, retina skada, hörselnedsättnin g (neuronal), kotdysplasi Neutropeni, svår (fatal) agranulocytos, illamående, arthalgi, påverkan leverenzym Gastrointestinala (buksmärtor), Huvudvärk, klåda, kreatininstegring,, proteinuri, påverkan lever enzym, neutropeni Erfarenhet ~35 år ~15 år ~5 år Kostnad uppskattad/dag 2,25kr/kg/dag* (30mg/kg, 5/7 dagar) 3,30 kr/kg/dag (75mg/kg) 14,25 kr/kg/dag (30mg/kg)
Deferoxamin (Desferal) i s.c. infusion 12 tim nattetid Samtidigt med ery-transfusion Mer biverkningar när Ferritin <1000 g/ L Vitamin C, 2-3 mg/kg
Problem att mäta effekten av kelatbehandling! Ferritin - mål <1000 µg/l. Leverbiopsi MRT T2* lever MRT T2* hjärta Järninlagringen kan vara olika i olika organ!
Bristande erytrocytproduktion MCV, Retikulocyter Normocytär anemi: Pancytopeni? benmärgsprov (leukemi, lymfom, infiltration, aplastisk anemi etc) parvo B19, CMV, EBV, HH6 Isolerad anemi? SR, proteinelfores (inflammation?) Kreatinin (njurinsuff?) Thyreoidea prov (hypothyreos?) Benmärgsprov (TEC?)
Flicka 2 ½ år Tid frisk, ursprungligen från Bosnien Inga blodsjukdomar i släkten, 8/8 syskon Sedan en månad tilltagande blek, trött Status: Blek i övr ua, ej ikterus, buk ua Lab: Hb 62, Retik. 3,Tromb 467, Vita ua MCV 79, Fe 23, ferritin 109 Bilirubin ua, DAT neg, Kreatinin ua
Transitorisk Erytroblastopeni (TEC) Förvärvad normocytär, normokrom anemi Ålder 1-3 år (½-4 år) Reducerad erytropoes (retikulocytopeni) Neutropeni hos ca 20% Trombocytos Spontan återhämtning inom några veckor Retikulocytos (jfr hemolys som diff diagnos) 4/100 000 Ökad risk hos syskon
Bristande erytrocytproduktion MCV, Retikulocyter Makrocytär anemi: Oftast medfödd anemi eller B12/folsyra brist B12, folsyra, benmärgsprov (Nutritionsrubbning, Diamond-Blackfan, Fanconi anemi, Aplastisk anemi, Sideroblast anemi, Myelodysplastiska syndrom (MDS)
Hb 98 V 2,7 Tromb 179 Diagnos?
Ökad erytrocytdestruktion (hemolys) Retikulocyter ( ) Prov: Bilirubin + direktreaktion (haptoglobin, COHb, U-hemosiderin/globin) Fel i den röda blodkroppen: Hb-fraktioner (hemoglobinopathi?) Band 3-analys /ery-osmotisk resistens (cellväggsdefekt ex. sfäro- eliptocytos?) Ery-enzymer (G6PD, pyruvatkinas m fl)
Hereditär sfärocytos Autosomalt dominant Olika svårighetsgrad Aplastisk kris Hemolytisk kris Splenomegali Hyperbilirubinemi Gallsten
Sickle Cell Anemi
Flicka 11 år Född i Sverige, föräldrar från Nigeria 93 dysfasi 96 pares vä ben 00 salmonella-artrit vä knä o höft 02 aplastisk kris Stor variation i symtombild kan fördröja diagnos Behandlad pga smärtor i benen vid flera tillfällen
Vad är Sicklecellanemi? Hemoglobinopati orsakad av punktmutationen GAG>GTG codon 6 i ß-globin-genen Glutamin>Valin (HbS) Polymerisering av HbS beror på deoxygenering, ph och HbF halt.
Normal Sicklecell Disk-formad Kan deformeras Kan lätt passera små kärl Livslängd 120 dagar Sickle-formad Kan inte deformeras Obstruerar lätt små kärl + adhererar Ökad tendens aggregera Livslängd 15-20 dagar
Småbarn med svullnad och smärta i händer o fötter. Daktylit! Smärta i extremiteter Ischemi Duration 4-6 dagar Vila, värme, hydrering Analgesi Infektion? Antibiotika Förebygg: varmt klädd, dricka ofta, undvik extrem stress (idrott)
Symtom varierar med ålder
Pojke 17 mån 6/6 syskon. Familjen från Libanon. Föräldrar kusiner. En son död i oklar metabol sjukdom Varit pigg, ätit all typ av mat dagen innan. Inte velat äta inkomstdagen, bara bröstmjölk. Tröttare än vanligt. Gul i hud och ögonvitor. Blek. Kissat rött. Temp 38. Inte varit utomlands.
Blek, gula ögonvitor och gul hud. Takykardi. Ingen splenomegali Hb 64 g/l, Retikulocyter 79-143 10 9 /l, Trc normala Lpk 23,3 neutrofil övervikt; CRP <9 MCV 81, Ferritin 451 Bil 183 umol/l, DR 7. ALAT ua Kreatinin ua, Urin 2+ för blod DAT neg Ery-konc, 10ml/kg Diagnostiskt prov vilket?
G6PD-brist (glukos-6-fosfat-dehydrogenas brist) En av de vanligaste ärftliga sjukdomarna >400 milj X-bunden recessiv kvinnliga bärare kan ha symtom 140 G6PD-mutationer kända men ingen som ger total brist på G6PD (inte förenligt med liv?)
G6PD-brist demografi
Klinik Favism / Akut Hemolytisk Anemi Symtom endast i samband med oxidativ stress Favabönor Läkemedel (sulfa, nitrofurantoin, ciprofloxacin, norfloxacin Infektioner (Hepatit, Pneumoni, Tyfoid feber) Diabetisk ketoacidos Symtom 1-2 dygn efter intag dosberoende trötthet, illamående, buksmärtor, subfebril Rödfärgad urin, ikterus, blekhet, takykardi
Övrigt att undvika Kemikalier Acetanilid, Benzene, Naphthalene (- ingår i malmedel), Phenylhydrazine, Trinitrotoluen Födoämnen Uteslut Fava-bönor / Bondbönor ur kosten Arabiska: Foolle, Katalanska: Fava, Kinesiska: Tzan-Doo, Holländska: Tuinboon, Persiska: Ba-ghe-leh, Engelska: Fava, Broad Bean, Franska: Fève, Tyska: Favabohnen, Dicke Bohnen, Saubohnnen, Grekiska: Koukia, Italienska: Fava, Malay: Kacang Kuda, Spanska: Haba, Turkiska: Bakla, Urdo: Lobhiya, Rajma, Jheam På nätet: www.favism.org/favism www.rialto.com/favism
Ökad erytrocytdestruktion (hemolys) Retikulocyter ( ) Röda blodkroppen frisk yttre orsak till hemolys: DAT ( Coombs test ) (immunhemolys?) Köldagglutininer + mykoplasmaserologi ANA (autoimmunsjukdom) DIC-prov (HUS, TTP, mikroangiopati)
Autoimmunhemolytisk anemi Ovanligt hos barn Vanligast under 5 års ålder Akut postinfektiöst eller kopplat till annan autoimmun sjukdom som SLE, ITP (Evans syndrom) Bildar antikroppar mot sina egna erytrocyter IgG-typ (varma antikroppar, ej agglutinerande) extravasal hemolys vanligaste formen IgM-typ (köldagglutininer) - intravasal hemolys
Kärnrester i röda blodkroppar (snabb omsättning) Hb 49 MCV 87 Retik 98 Bil 31 - Icke konjugerat 25 Haptoglobin 0,5 Diff: sfärocyter DAT: ++ Vita 19,5 Trombocyter 560
Anemiutredning blödning? F-Hb, Helicobacterprov, Meckelscint, Coloskopi, OGE-skopi Gynkonsult ÖNH-konsult Ökad blödningsbenägenhet? (blödningstid, p-vwf (von Willebrand faktor), p-rcof (funktionstest på vwf),trombocytfunktionstester)
An 18 months old boy had gradually increasing paleness over several weeks aher a minor upper respiratory tract infec1on. He had the following blood test results: Hb 51 g/l, MCV 78 fl, WBC 15.2 x 10 9 /L, platelets 368 x 10 9 /L, re1cs 2 x 10 9 /L, ferri1n 126 µg/l, bilirubin 14 µmol/l Which is the most probable diagnosis? A. Iron deficiency anaemia B. Thalassaemia major C. Thalassaemia minor D. Vitamin B12 deficiency E. Sickle cell disease (SCD) F. Diamond- Blackfam Anaemia (DBA) G. Fanconi Anaemia (FA) H. G6PD deficiency I. TEC
A 4- year old boy from Gambia was admi`ed due to fever and a swollen elbow. He had the following blood test results: Hb 72 g/l, MCV 70 fl, WBC 19.9 x 10 9 /L, platelets 380 x 109/L, re1cs 508 x 10 9 /L, ferri1n 706 µg/l, bilirubin 76 µmol/l, CRP 122 mg/l Which is the most probable diagnosis? A. Iron deficiency anaemia B. Thalassaemia major C. Thalassaemia minor D. Vitamin B12 deficiency E. Sickle cell disease (SCD) F. Diamond- Blackfan Anaemia (DBA) G. Fanconi Anaemia (FA) H. G6PD deficiency I. TEC
A 6-year-old Indian girl was admitted for increasing paleness and shortness of breath. She had the following blood test results: Hb 76 g/l, MCV 101 fl, WBC 2.8 x 10 9 /L (ANC 0.8), platelets 64 x 10 9 /L, retics 19 x 10 9 /L, ferritin 145 µg/l, bilirubin 21 µmol/l Which is the most probable diagnosis? A. Iron deficiency anaemia B. Thalassaemia major C. Thalassaemia minor D. Vitamin B12 deficiency E. Sickle cell disease F. Blackfan-Diamond anaemia G. Fanconi anaemia H. G6PD deficiency I. TEC
Hb 98 V 2,7 Tromb 179
Kostmans syndrom Kallas också svår kongenital neutropeni Tidig debut med svåra bakteriella infektioner Neutrofila vita blodkroppar <0.2x10 9 /L Myeloblast Promyelo- cyte Myelocyte Meta- myelocyte Band cells Segmented cells
1 år, tidigare frisk, nu feber, otit, behandlad på VC, blodprov: Vita 13,4 med neutrofila 0,1. Kontroll efter 2 veckor, klinisk frisk: Neutr 0,1. Upprepade diff, alla Neutr <0,1 à granulocyt- spec antikroppar negativ, à BM ua., kliniskt ua.
Granulocyt- specifika an1kroppar posi1v vid andra omgång! à autoimmun neutropeni Behandling: avvakta an1bio1ka om det behövs, ev. an1bio1ka- profylax vid regelbundna infek1oner G- CSF Prognos: 95% friska vid 4 års ålder. Tar i medel 1,5 år a` läka ut. Kan bli kronisk.
8 år gammal flicka, hög feber (upp 1ll 40), blek, feberfrossa. Vita 30,2 Neutr. 19,2. Lymf. 5,9 Eos 0,8, Mono 1,0 Stavkärniga 1,8, Myelocyter 1,5 Hb 98, trc 223 Ful urins1cka à Pyelonefrit Hur tolka vita blodbilden?
Nyfödd pojke Term, Apgar 8-9- 9, 4380 g 10 1m ålder feber, kräkning, cyanos Sepsis? An1bio1ka. Chockbild, uppspänd buk Buköversikt fri vätska i buken expansiv process i hö leverlob Explora1v laparotomi - leverruptur, blöder 1½ lit under op (=4 ggr blodvolymen) Ery- konc + färskplasma under op
APTT 100 sec. PK- INR 1,4 (FII, FVII, FIX, FX) vwf 2,09 IE/ml (0,6-2,73) F VIII <0,1 IE/ML (0,5-2,0) FIX 0,4 IE/ML (0,7-1,3)
Hematom som liten tumor Koagula1onsrubbning - hemofili
1 Svår <1% (0,01 kie/l) Moderat 1-4% Mild 5-40%
Royal disorder
Flicka 4 år Trombocytopeni sedan födelsen I samband med infek1oner sjunker trombocyterna <10 x 10 9 Hematom, svåra näsblödningar, gingivablödning vid tandborstning. Fadern trombocytopeni splenektomerad p.g.a. ITP samma typ av blödningar Moder och yngre syster friska.
Trc 36 x 10 9 /l, Hb lä` sänkt, Lpk normala IVY blödnings1d 840 s (110-540 s) vwf:ag 0,91 IE/ml (0,6-2,73) vwf:ristoce1ncof 0,18 IE/ml (0,76-2,29) FVIII:C 0,45 (0,5-2,0) Saknar de största vwf mul1mererna vwf ristoce1n cofactor ac1vity/ripa kvot ökad - vwf har högre än normal affinitet för GPIb/IX/V vwd typ 2B
Erik A. von Willebrand
Von Willebrands sjukdom (vwd) Slemhinneblödningar (näsa, mun) Blödning efter tandextraktion Stora menstruationsblödningar Blödning från sår Typ 1: brist på vwf (ca 80%) Von Willebrand Typ 2: defekt vwf (ca 15%) Typ 3: svår brist vwf ( ca 5%)