Biotransformation av xenobiotika



Relevanta dokument
Farmakokinetik - 2-kompartment modell. Farmakokinetik - 2-kompartment modell

Farmakokinetik. Innehåll - Farmakokinetik. Farmakokinetik 9/7/2016. Definition Administrationsvägar ADME

Farmakokinetik - 2-kompartment modell. Farmakokinetik - 2-kompartment modell

Läkemedelsmetabolism en introduktion. Kursinnehåll. Kursmål för läkemedelsmetabolism. Läkemedelsmetabolism undervisning

Farmakogenetik/genomi k. Översikt. Farmakogenetik / farmakogenomik. Introduktion. Farmakogenetik: Vad testar man? Klinisk praxis idag?

LÄKEMEDELSMETABOLISM: MEKANISMER FÖR INTERINDIVIDUELL VARIABILITET

Farmakogenetik/genomik

Tentamen i Allmän farmakologi, 2 hp

Farmakogene*k/genomik

Kunskapsmål. Biotransformation av xenobiotika. Biotransformation av läkemedel och av andra kemiska ämnen. Xenobiotika

Xenobiotikas öde i organismen

Att följa upp läkemedelsbeh.

Medicin, avancerad nivå, Farmakologi och sjukdomslära, del % av totala poängen

Farmakologins ABC. Farmakodynamik Vad läkemedlet gör med kroppen Farmakokinetik Vad kroppen gör med läkemedlet

Betydelsen av farmakogenetik för behandling av ALL och IBD -exemplet TPMT and tiopuriner

GDIST 15h + VDIST 14h samt fristående. Allmän farmakologi 27 p Speciell farmakologi 28 p

4.1 Terapeutiska indikationer Lindrig och medelsvår ulcerös kolit. Proktit och proktosigmoidit.

Farmakokinetik. Farmakokinetik. Farmakokinetik. Intravenös dosering. Farmakokinetik - eliminering. Farmakokinetik - eliminering

Farmakodynamik och Farmakokinetik

Bestämning av antalet aktiva CYP2D6 genkopior (CNV) med Pyrosequencing. Anna-Lena Zackrisson PhD.

Att följa upp läkemedelsbeh.

En filmdragerad tablett innehåller glukosaminsulfat-kaliumklorid motsvarande 595 mg glukosamin.

1) Läkemedelsverket rekommenderar angående hormonella antikonceptionsmetoder:

Farmakokinetik och Farmakodynamik: traditionella, nya och framtida läkemedel. Magnus Grenegård Professor i Fysiologi Docent i Farmakologi

HT En farmakologs syn på. Biologisk variation. Orsaker & konsekvenser Läkemedelsanvändning. I Nylander. Medicin & Farmaci

Rätt dos? Om läkemedel och njurar, lever, ålder etc. Jonatan Lindh, avd. för klinisk farmakologi

Farmakologi. Farmakokinetik drogens rörelse genom kroppen. Farmakokinetik Absorption Ponera!

Tentamen i Allmän farmakologi, 2 hp

1 LÄKEMEDLETS NAMN 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING 3 LÄKEMEDELSFORM. 4 KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer

Farmakogenetik för individualiserad läkemedelsbehandling

Bilaga III. Ändringar i relevanta avsnitt av produktresumé, märkning och bipacksedel

Tentamen i Allmän farmakologi, 2 hp

för erhållande av Apotekarlegitimation 3 december 2014

BASÅRET KEMI B BIOKEMI VT METABOLISM (sid )

Redovisning av examensarbeten i farmaci vt 2015

Längre behandlingstid än 6 månader rekommenderas ej. Vissa före detta rökare kan dock behöva behandling längre för att inte återgå till rökning.

Läkemedelsupptag vid mag-tarmsjukdom och efter gastric bypass operation. Jäv. Steg i absorptionen. 1) Läkemedlet sönderdelas

BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

SVARSMALL Tentamen DSM1.3 Läkemedel Kl

BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

Introduktion till farmakokinetik

Bilaga C. (ändring av nationellt godkända läkemedel)

Tentamen DX Klinisk farmakologi. Maxpoäng 30

Rekommenderad dos bör ej överskridas. Högre dos medför inte någon ökning av den analgetiska effekten.

Långvarig smärta hos barn och ungdomar Farmakologisk behandling. Olaf Gräbel Smärtcentrum An/Op/IVA Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En dos (0,05 ml) innehåller budesonid 32 mikrogram respektive 64 mikrogram

2. Skriv tydligt och läsvänligt. Oläslig handstil medför att poängbedömning inte sker.

Imatinib STADA 100 mg filmdragerade tabletter , Version V1.3 OFFENTLIG SAMMANFATTNING AV RISKHANTERINGSPLANEN

OBS! Under rubriken lärares namn på gröna omslaget ange istället skrivningsområde, ex allmän farmakologi. Totalt ska du använda två gröna omslag.

4.1 Terapeutiska indikationer Opiodkänslig smärta när enbart perifert verkande analgetika inte räcker.

Immunometoder för serum digoxin analys

Losec MUPS Losec MUPS

Farmakokinetik. Farmakokinetik och farmakodynamik Ernst Brodin, Institutionen för Fysiologi och Farmakologi, Karolinska Institutet

Tentamen i Allmän farmakologi, 2 hp

Tentamen. Medicin, avancerad nivå, Farmakologi och sjukdomslära, del 1. Kurskod: MC2014. Prov: Allmän farmakologi. Kursansvarig: Maria Fernström

Denna information är avsedd för vårdpersonal.

Användning av kol och energikällor

1. Beskriv vad som karakteriserar elimineringen av ett läkemedel vid 1:a ordningens kinetik. (Rita gärna) (2 p)

PRODUKTRESUMÉ. Varje kapsel innehåller 625 mg glukosamin (motsvarar 750 mg glukosaminhydroklorid).

Diagnostik av subarachnoidalblödning ur laboratoriets synvinkel. Peter Ridefelt Klinisk kemi och farmakologi, Akademiska sjukhuset, Uppsala

Omtenta NMET2 (datum 4/2 2012) (totalt 63 p)

Den specialistkompetenta läkaren ska:

Kl

PRODUKTRESUMÉ. Uppmana patienten att inte överskrida rekommenderad dos. Välj minsta möjliga förpackning för behandlingslängden.

Farmakogenetik. Problem med läkemedel. Typ A biverkning. Problem med läkemedel. Typ B biverkning. Problem med läkemedel.

Tentamen i Allmän farmakologi, 2 hp

Epilepsi: uppdatering

PRODUKTRESUMÉ. Rekommenderad dos bör ej överskridas. Högre dos medför inte någon ökning av den analgetiska effekten.

PRODUKTRESUMÉ. Koncentrationen av elekrolytjoner blir följande när båda dospåsarna lösts upp i 1 liter vatten:

Att avsluta läkemedelsbehandling Läkemedelsinteraktioner

2. Skriv tydligt och läsvänligt. Oläslig handstil medför att poängbedömning ej sker.

PRODUKTRESUMÉ 1 LÄKEMEDLETS NAMN. Paracetamol/Kodein Evolan 500 mg/30 mg, tabletter 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

1 LÄKEMEDLETS NAMN Atrovent, 0,25 mg/ml, lösning för nebulisator, endosbehållare Atrovent, 0,5 mg/ml, lösning för nebulisator, endosbehållare

Immun- och inflammationsfarmakologi Tandläkarprogrammet HT Ernst Brodin, Institutionen för Fysiologi och Farmakologi, Karolinska Institutet

Denna information är avsedd för vårdpersonal. Varje tablett innehåller 500 mg, 250 mg respektive 125 mg paracetamol. Beträffande hjälpämnen se 6.1.

Bilaga III. Ändringar till berörda avsnitt i produktinformation

Receptlära och läkemedels- förmånerna

för erhållande av Apotekarlegitimation 11 december 2013

Kliniskt farmakologiska principer

Försättsblad tentamen Fakulteten för hälsa och samhälle

PRODUKTRESUMÉ. Barn mg/kg kroppsvikt var 4-6 timme, högst 4 gånger/dygn (se doseringstabellen).

Farmakologi. Biverkning. Biverkningar till följd av läkemedelsbruk

Antidiabetika- Insulin Av: Maria Persson. Antidiabetika - Insulin. Av: Maria Persson. Bakgrund

5. Transkriptionell reglering OBS! Långsam omställning!

BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

Allmänmedicin innefattande allmän och speciell farmakologi, 15 högskolepoäng Provmoment: Ladokkod: 62DA01(version3)

FÖR RENARE VATTEN UTAN KEMIKALIER SECONTITANIUM. Svenshögsvägen 6B Arlöv. Tel: E-post:

Enzymer Farmaceutisk biokemi. Enzymet pepsin klyver proteiner i magsäcken till mindre peptider

PRODUKTRESUMÉ. Behandling av bakterieinfektioner orsakade av bakteriestammar som är känsliga för enrofloxacin.

Genvägen till bättre läkemedelsanvändning

Tentamen. Medicin, avancerad nivå, Farmakologi och sjukdomslära, del 1. Kurskod: MC2014. Prov: Allmän farmakologi (0100) Kursansvarig: Olle Henriksson

BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

Farmakologi. Centralt inom farmakodynamiken och farmakokinetiken är. Farmakodynamik

Läkemedel till äldre 245

BASÅRET KEMI B BIOKEMI VT PROTEINER OCH ENZYMER (sid )

Denna information är avsedd för vårdpersonal.

2. Skriv tydligt och läsvänligt. Oläslig handstil medför att poängbedömning ej sker.

4.1 Terapeutiska indikationer Symtomatisk behandling av lindrigare smärttillstånd och feber.

Läkemedelsförgiftning hos katt orsakad av paracetamol, acetylsalicylsyra och permetrin

ANELÄK Premedicinering till barn

Transkript:

Biotransformation av xenobiotika Henrik Gréen Forskarassistent i klinisk farmakologi Henrik.green@liu.se Ack: Prof Curt Peterson Biotransformation - Kemisk modifiering av en organism på en kemisk förening. Xenobiotika -En kemikalie som återfinns i en organism, men som normalt sätt inte produceras eller förväntas finnas i organismen. Läkemedel Växtbaserade läkemedel Traditionellt växtbaserade läkemedel aturläkemedel Vissa utvärtes läkemedel (VUM) aturmedel med dispens (mistel f.inj) Homeopatika Kemiska produkter Kosmetika & Hygieniska produkter Kosttillskott & Livsmedel Varför r och hur metaboliseras läkemedel? l Målet är att göra ämnet mindre toxiskt och mer vattenlösligt för utsöndring via njuren eller gallan. Metabolism - omvandlar en läkemedelsmolekyl till en nedbrytningsprodukt, en metabolit. Huvudsakliga organ är Levern Enzym i levercellerna, ffa cytokrom P 450 systemet (CYP450), står för nedbrytningen. 1

Metaboliter De metaboliter som bildas har ingen eller åtminstone mindre farmakologisk effekt än modersubstansen (men undantag finns ex imatinib) Prodrugs för att få bättre absorption eller längre halveringstid, ex L-DOPA Fas I och Fas II-reaktioner Fas I reaktioner Oxidation, reduktion eller hydrolys. Ger ofta en mer reaktiv och ibland mer toxisk produkt. Fas II reaktioner Konjugeringar glukoronidering eller acetylering. Ger ofta en mer vattenlöslig och inaktiv produkt. Fas I reaktionen introducerar ofta en angreppspunkt för Fas II reaktionen Fas I - reaktioner Oxidativa reaktioner Viktigaste enzymsystemet cytokrom P450, finns i endoplasmatiska retiklet Hydrolytiska reaktioner 2

CYP P450 Introducerar en syreatom i substratet medan den andra syreatomen bildar vatten (monoxygenas) ADPH + H + + O 2 + RH ==> ADP + + H 2 O + R-OH Cytokrom P450 57 enzymer identifierade hos människan, innehåller heme-grupp (med järn för att oxidera ämnen) Finns ca 7700 cytokrom P450-enzymer i naturen, finns i alla livsformer CYP 450-enzymer Cytokrom P450 (förkortat CYP) är en stor grupp av enzymer innehållandes en hemgrupp som katalyserar reaktioner i levern. De ingår ofta i en stor elektrontransportkedja som kallas CYP P450 systemet (450 kommer från absorbansen av hemgruppen vid 450 nm). 3

CYP 450-enzymer forts Högst koncentration av CYP-enzymer i levern men finns även i tarmväggen, njurar och lungor Kan leda till stor första passage-effekt vid peroral läkemedelstillförsel är celler homogeniseras bryts det endoplasmatiska retiklet sönder, bildar mikrosomer, kan isoleras genom centrifugering Människans 57 isoformer av CYP P450 (www.cypalleles.ki.se) CYP2 familj, minst 40% homologi (aminosyresekvens), finns 17 familjer, CYP 1, CYP 2, CYP 3- familjerna viktigast för läkemedels-metabolismen hos människan CYP2D subfamilj, minst 55% homologi CYP2D6 enskilt enzym Hydrolytiska enzymer (Fas I-reaktioner) Esteraser S 1 -S 2 + H 2 O P 1 -OH + P 2 -H Amidaser Peptidaser för polypeptidläkemedel Proteaser 4

Många läkemedel kan inducera specifika CYP-enzymer t ex fenytoin och karbamazepin för behandling av epilepsi, doserna måste ökas med tiden Andra läkemedel kan hämma specifika CYP-enzymer, vanlig orsak till läkemedelsinteraktioner Interaktioner kan även ske med naturläkemedel (johannesört inducerar CYP3A4) och födoämnen (grapefruktjuice hämmar CYP3A4) Leder till försvagad respektive förstärkt effekt av läkemedel som metaboliseras av CYP3A4 Fas II - reaktioner Konjugeringsreaktioner som kopplar ihop en endogen förening t ex glukuronsyra, sulfat, glutation, aminosyror eller acetat, kovalent med ett xenobiotika. Enzymerna finns i cytosolen Inte bara xenobiotika utan även vissa endogena föreningar utsöndras som konjugat t ex bilirubin glukuronideras 5

Fas II - konjugeringsreaktioner Fas II reaktioner kräver alltid en reaktiv grupp endera på läkemedlet eller den konjugerande liganden. Introduceras ofta av Fas I reaktionen. Tre vanliga konjugat UDP glukoronid transferas (UGT) konjugerar en glukos molekyl till LM UDP-glucuronic acid + R-OH --/UGT/--> UDP + R-O-glukoronid - UDP-glucuronic acid + R-H2 --/UGT/--> UDP + R-H-glukoronid - Sulfotransferas (ST) konjugerar en sulfat grupp PAP-sulfat + R-OH --/ST/--> PAP + R-sulfat Glutation-S-transferas (GST) konjugerar en glutationmolekyl (tripeptid glycine-cysteine-glutamic acid -- tiol (-SH) I sidokedjan) Glutation-SH + R-OH --/GST/--> R-S-glutation Glutation-SH + R>O --/GST/--> R-S-glutation OBS! Varje reaktion har en specifik co-faktor ex. Uridin-difosfat (UDP), fosfoadenosin-fosfosulfat (PAP), glutation (GSH) etc PAP GSH Konjugaten är nästan alltid inaktiva (undantag morfin-6-glukuronid har bättre smärtstillande effekt än morfin) Fördelning av Fas I och Fas II enzymer i levern 6

Paracetamols metabolism - fas I och II reaktioner -läkemedelsinteraktioner och biverkningar Förstapassage-metabolism edbrytning i levern som sker direkt efter absorption från magtarmkanalen. Minskar mängden LM som når cirkulationen, därmed sänkt biotillgänglighet. Kan undvikas med sublingual eller rektal administrering. itroglycerin Glyceryltrinitrat: Ges sublingualt då det har 0% biotillgänglighet oralt. Effekt inom 1-2 min, halveringstid 1-4 min. Det enterohepatiska kretsloppet/shunten Läkemedel Liver Hydrolysis via beta glukoronidase Sekretion via gallan Metabolism: Glukoronid producerad Tarmen Portvenen Många östrogenderivat i tex P-piller har en enterohepatisk recirkulation som tros påverka upprätthållandet av en plasma koncentrationen. 7

Metabolism av xenobiotika hos spädbarn, gravida och män/kvinnorm Läkemedelsmetaboliserande enzymer är inte fullt utvecklade vid födelsen, mognar under de första veckorna. Bristande glukuronidering av bilirubin kan orsaka gulsot vid hemolys hos nyfödda. Finns vissa könsskillnader i läkemedelsmetabolismen men knappast av klinisk betydelse Induktion sker under graviditet, högre läkemedelsdoser behövs mot slutet av graviditeten Människan har ca 23000 gener Mer än 99,9 % av alla människors arvsmassa (= DA-sekvens) är identisk. Finns dock variationer, sådana som syns utanpå t ex hudfärg och ögonfärg är mest kända 8

Polymorfier den ovanligaste allelen har en frekvens av minst 1% Singelnukleotidpolymorfismer (SP) - en DA-bas är utbytt, Vid var tusende bas av ca 3 miljarder baser Farmakogenetik Variationer i läkemedelssvar mellan individer kan till viss del förklaras av genetiska faktorer 1. Läkemedelsmetabolismen 2. Receptorer, enzymer som är targets för läkemedel, transportproteiner 3. Signalöverföring från receptorer till cellkärnan 9

Samma dos (per m2) till alla patienter eller individualiserad dosering? Fenotypning (funktionsbestämning) och genotypning (DAsekvensbestämning) viktiga instrument för att individanpassa läkemedelsdosering Isoniazid, är en av de första antidepressiva medlen som syntetiserats. Ämnet finns ursprungligen i växten malört 10

Debrisokin är en substans som tidigare använts som medel mot hypertoni men som nu används endast som markör för leverenzymet CYP2D6. ortriptylin är ett antidepressivt medel. ortriptylin har starkare effekt på återuppsuget av noradrenalin än av serotonin. 11

Thiopurines Gertrud Elion (1924-1999) George Hitchings (1905-1998) O 2 S H H S H C 3 H S H H 2 H 6-Mercaptopurine Azathioprine 6-Thioguanine Inflammatory bowel disease Ulcerative colitis Crohn s disease Immunosuppression after organ transplantaion Childhood acute lymphoblastic leukaemia (ALL) Acute myeloblastic leukaemia (AML) in the elderly 12

AZA TU XO 6-MP TPMT HGPRT TG IMPDH TIMP TPMT DA RA memp metimp Purine synthesis circulation intracellular Phenotyping of TPMT Lysed red blood cells TPMT + 6-MP + SAM-C 14 memp Radioactive methyl donor Weinshilboum et al., 1978 Clin Chim Acta 85:323-333 Frequency distribution of TPMT activity in Swedish blood donors 30 25 females males Frequency 20 13 % 15 TPMT L / TPMT H 10 TPMT L /TPMTL L 5 87 % TPMT H / TPMT H 0,5 % 0 0.0 2.0 4.0 6.0 8.0 10.0 12.0 14.0 16.0 18.0 20.0 22.0 24.0 TPMT (U/ml prbc) Pettersson et al., 2002 (Therapeutic Drug Monitoring 24:351-358) 13

TPMT genotype P=0.039 TPMT*1/*1 TPMT*1/*3A TPMT heterozygous individuals formed higher TG levels that TPMT wild type individuals 14