INFLAMMATORISKA SYSTEMSJUKDOMAR OCH VASKULITER Aune Avik 2015
Oklar sjukdomsbild med hög SR, CRP eller persisterande SR, CRP Fynd från olika organer, organsystem SÄRSKILT NÄR INFEKTION OCH MALIGNITET ÄR UTESLUTIT
Viktigt att veta Alla symptomer måste inte vara aktuella vid samma tidpunkt (penetrera hela livet) Ta aldrig antikroppsprover utan klinisk misstanke om konkret sjukdom Följ upp (återremittera) pat med oklar sjukdomsbild Pat med dgn: oklar systemisk inflammation behöver också behandling att undvika komplikationer (amyloidos, njursvikt etc)
Knepiga frågor som kan hjälpa Anamnes för mun- och/eller genitalasår Håravfall Solkänslighet Serositer (pleurit,perikardit,peritonit) Penier (leukopeni, trombocytopeni,hemolytisk anemi) Missfall (särskilt sena missfall-efter v.10) Hudutslag
Muskelsvaghet Sväljningssvårigheter Näsblod Blodiga upphostningar Raynaud syndrom Sår på fingertopparna Nästäppa Hosta,andningssvårigheter
INFLAMMATORISKA SYSTEMSJUKDOMAR OCH VASKULITER SLE Systemisk skleros Myositer Sjögrens syndrom Antifosfolipidsyndrom Granulomatos med polyangit Mikroskopisk polyangit Churg-Strauss sjukdom Temporalisarterit Takayasus arterit
SLE
Prevalens i Sverige 1:1500 Afroamerikaner, kvinnor 1:350 Incidens 4,8:/100 000 Kvinnor : män = 9:1 Debut 15-50 år
Etiologiska riskfaktorer Olika gener som predisponerar SLE (relaterad till miljöfaktorer) HLA DRB1*1501, HLA DRB1*0301 >90% med C1q defekt och ca 75% med C4 defekt får SLE Hormonella faktorer (östrogen) UV ljus (290-320 nm) Infektioner (EBV och Sm ag) Läkemedel (hydralazin,fenytoin,isoniazid,östrogen,sulfa,.) Rökning
KLASSIFIKATIONSKRITERIER Kliniska kriterier 1.Akut/subakut kutan lupus 2.Kronisk kutan lupus 3.Orala/nasala ulcus 4.Alopeci utan ärrbildning 5.Inflammatorisk synovit i minst två leder(verifierad av läkare) eller ömma leder med morgonstelhet. 6.Serosit Arthritis Rheum 2012; 64:2677-2686
7.Njurar: protein/kreatinin kvot motsvarande minst 500 mg/24h eller rödablodkroppscylindrar 8.Neurologi:Epilepsi,psykos,mononeuritis multi- plex,myelit, perifer/kraniell neuropati,akut konfusion 9.Hemolytisk anemi 10.Leukopeni <4000/lymfopeni <1000 minst en gång 11.Trombocytopeni <100 000 minst en gàng Arthritis Rheum 2012; 64:2677-2686
IMMUNOLOGISKA KRITERIER 1.Pos ANA 2.Förhöjd dsdna (om ELISA minst 2x över normalområdet) 3.Anti-Sm 4.Antifosfolipidantikroppar: lupusantikoagulant/falskt positiv syfilistest acl /2x normal range/medelhög b-2 glykoprotein 5.Lågt komplement (C3/C4/CH50) 6.Direkt Coombs test i avsaknad av hemolytisk anemi
Antingen minst 4 kriterier varav minst ett kliniskt och ett immunologiskt ELLER Patienten har biopsiverifierad lupusnefrit med pos ANA eller a-dsdna
Rörelseapparaten Artralgier Artriter (ej destruerande) Tenosynoviter
Hud och slemmhinnor
Utslag (fjärilsexantem) Solkänslighet Håravfall Hudvaskulit Diskoida hudutslag Munsår - ofta smärtsamma
BLODBILD: lymfopeni trombocytopeni anemi (hemolytisk, inflammatorisk) HJÄRTA, LUNGOR: serositer myokardit Libman-Sacks endokardit alveolit NJURAR: glomerulonefrit (mikrohematuri, proteinuri, aktiv sediment)
Nervsystem kognitiv störning trötthet, oro, depression migrän epilepsi psykos stroke polyneuropati
Ak vid SLE ANA (Anti-Nuclear Antibodies), Antikroppar mot olika kärnantigen (DNA, kärnproteiner, protein-nukleinsyrakomplex) ANA förekommer hos ca 95 % av SLE men är ospecifikt! Specifikt för SLE Anti-dsDNA (ak mot dubbelsträngat DNA) Anti-Sm (ak mot Smith antigen)
Lab Blodstatus (anemi, trombocytopeni, leukopeni) SR (ofta förhöjt) CRP (sällan förhöjt) ANA, DNA-ak komplement U-status Krea
Behandling Beroende av svårighetsgrad och vilken/vilka organ som är drabbat Analgetika, NSAID Antimalariamedel (klorokinfosfat) Kortison Azatioprin Cyklofosfamid- vid nefrit och CNS-engagemang Mycofenolatmofetil Rituximab- anti B-cellsbeh Benlysta- antibaff behandling
Undvika sol Sluta röka Motion
Prognos 1950 var 4-årsöverlevnad 50% 2007 var 15-års överlevnad 85% Ökad mortalitet jfr normalbefolkn ffa hjärtkärlsjuklighet
Antifosfolipidsyndrom (APS) Förekommer som isolerad tillstånd del av systemsjukdom, ffa SLE Klinik kardiolipin-ak, lupusantikoagulans, b-2 glukoprotein tromboser trombocytopeni spontanaborter
Flertalet med trombos recidiverar Recidiv ofta med samma manifestation som vid debut: Arteriell Venös Obstetrisk Behandling styrs av klinik ffa antitrombotisk
Sjögrens syndrom Kronisk inflammatorisk sjukdom som drabbar ffa exokrina körtlar. Incidens 3-6/100 000, prevalens 0,1-3% Kardinalsymtom: ögontorrhet (keratoconjunctivitis sicca) muntorrhet (xerostomi) SSA,SSB ak Läppspottkörtelbiopsi (lymfocytinfiltrat)
Primär ss utan annan inflammatorisk sjukdom Sekundär ss med annan inflammatorisk sjukdom (t.ex RA)
Ögontorrhet Schirmers test Patologisk mindre än 5mm/5min Epitelskador (Rose-Bengal färgning
Muntorrhet Salivationstest patologisk mindre än 1,5 ml/15min
SS inte bara torrhet artralgier, artriter trötthet nervsystemengagemangmononeuritis multiplex, CNS eng. hypergammaglobulinemi purpura fr.a. på benen
Behandling Symtomlindrande Tårersättning Saliversättning Noggrann tandvård Vid artriter Analgetika, NSAID, antimalariamedel
Systemisk skleros Kronisk sjukdom med okänd genes Incidens 4-22/1 milj, prevalens 50-300/1 milj Karaktäriseras av fibrotisering av hud och underhud samt blodkärl (vaskulopati) Varierande grad av organengagemang ffa lungor, hjärta och njurar Stel och stram hud Raynaud
Diffus systemisk scleros Utbredd över bål och extremiteter Associerad med inre organengagemang Sämre prognos Begränsad systemisk scleros CREST Calcinos Raynaud Esofagusdysmotilitet Sclerodactyli Teleangiectasier
Sclerodactyli
Karpmun
Lungfibros
Subcutan calcinos
Behandling Terapi - kärlvidgande mot Raynaud (kräm glycerylnitrat, Ca-blockerare) medel mot reflux ACE-hämmare vid hypertoni Cyklofosfamid + kortison vid alveolit Ilomedin (prostacyclin), vid svår Raynaud o sår Endotelinreceptor-blockad vid pulmonell hypertension
Polymyosit/Dermatomyosit Incidens 1-10/1 milj, prevalens 10-50/1 milj Proximal muskelsvaghet ( sällan ömhet) Ibland engagemang av svalgmuskulatur Allmänna symptomer (viktnedgång, sjukdomskänsla, trötthet) Hud: erytem, periorbitala blålila ödem och röda, förtjockade hudförändringar på ffa knogar (gottrons papler) Kan drabba lungor (antisyntetassyndrom-jo-1 ak) Ibland associerat med malignitet
Heliotropt exantem
Gottrons papler
Klinik Muskelenzymstegring ffa CK Elektromyografi (EMG) Muskelbiopsi Beh: Kortison Immunosuppression-methotrexat, azatioprin Sjukgymnastik
VASKULITER Primära vaskuliter: 1. Småkärlsvaskuliter GPA MPA EGPA IgA vaskulit Urtikariell vaskulit Kryoglobulinemisk vaskulit Kutan leukocytoklastisk vaskulit
2. Storkärlsvaskuliter : Temporalis arterit Takayasusvaskulit 3. Vaskuliter som drabbar medelstora kärl PAN Kawasaki
ACR klassifikationskriterier 1990 (ANCA och MPA är inte med) Chapel Hill Consensus Conferens nomenklatur baserar på storleken av afficierad kärl (ANCA är inte med) EULAR/EUVAS diagnoskriterier kommer 2016?
Storkärlsvaskuliter *Takayasu arterit * Temporalisarterit Ålder <40 >50 claudikatio i armar HV,ömhet, nedsatt ben puls på a.temporalis Bt differens >10 mmhg SR> 50 mm/t patologisk biopsisvar Angiografi visar stenoser i aortabågsgrenar vid avgången
I biopsi lymfocyter, monocyter, jätteceller mellan intima och media, intima hyperplasia som alternativ eller komplettering till biopsi- ulj av a.temporalis halo fenomen PET/CT NS eng i form av främre eller bakre opticus neuropati Ögonläkarbedömning viktig tecken till ishemi
PMR klinik Äldre personer CRP, SR (+ andra inflammationsparametrar) Tilltagande stelhet och smärta nacke-skuldroröverarmar, glutealregion,lår Allmänsymtom, sjukdomskänsla Ibland temporalisarterit samtidigt
Takayasus arterit -Fall Kvinna född -87 Tidigare malaria -08? -09? Abort jan -10 E.coli sepsis i febr -10 Ej möjligt att mäta Bt bil, blåsljud på hjärtat Hjärtkonslt
EKO: normal EF, fysiologisk MI, TI. Misstanke om ASD. Ulj halskärl: förtjokad vägg i carotis int. och ext, hög flödeshastiget där samt i a.vertebralis dex
CT angio:-väggförtjokningar i truncus brachoicephalicus - smal carotis communis, stenoserad carotis int - okluderad carotis ext - avgångstenos i a.vertebralis hö - kraftig väggfötjokninig i vä carotis comm och int. höggradiga stenoser - carotis ext avgångstenos vä - a.subclavia bil okluderad återfylls via kollaterale - va a.vertebralis fylls retorgrad - generell väggförtjokning i aorta(lumen ordinär) och i lungartärer
CRP 30 SR 20 ca 1 v efter antibiotikakur Behandlig med Prednisolon 60 mg+ Trombyl 75 mg Kärlkirurg konsult
PAN Viktnedgång > 4kg från sjukdoms debut Livedo retikularis Ont i testiklar Myalgi, svaghet, benömhet Mononeuropati, polyneuropati Diastolisk bt >90 mmhg Urea, kreatinistegring B hepatit (HBsag eller ak) Patol. angio (aneurysmer, oklusioner i inreorgansartärer) Granulocyter, monocyter i artärväggen i biopsimaterialet
AK associerade med smakärlsvaskuliter ANCA - Antineutrofil cytoplasma antikropp Antikroppar riktade mot antigener i azurofila (primära) granule i neutrofila granulocyters cytoplasma
Immunofluorecens (IFL) C-ANCA cytoplasmatisk fluoresces (Wegener ffa) P-ANCA Perinukleär fluorescens (Mikroskopisk polyangit mm)
I djurförsök kan MPO ak orsaka nekrotiserande glomerulonefrit (vid direkt injektion eller vid injektion av splenocyter innehållande anti-mpo eller vid transplantation av MPO positiva myeloidceller till MPO knock-out möss) Komplement system via alternativa vägen: C5a aktiverar neutrofiler och har stark kemotaktisk effekt. Neutrofiler i sin tyr aktiverar komplement via alternativa vägen. Neutrofiler via NETs( neutrophil extracellular traps) som uppvisar MPO och PR3 antigener
SMÅKÄRLSVASKULITER Allmänna symtomer vanliga vid alla vaskuliter ( feber, viktnedgång, sjukdomskänsla) Organspecifika symtomer beroende på organengagemang (bihålor,lungor,njurar,hud, NS,ögon) ANCA (PR3, MPO)
GPA (Wegeners granulomatos) Inflammation i mun och i näsa Patologisk rtg pulm Patologisk sediment Granulomatös inflammation i biopsimaterjalet i artärväg eller perivaskulärt 2 av 4 sensitivitet 88,2%, specifisitet 92%
MPA Incidens 3,6-25/ 1milj M:K 1,1:1,8 Myalgia, artralgia, artrit 56-76% Njurengagemang Lungengagemang(alveolar blödning, bronkial arteritis) Hudengagemang 50% Nervsystem ca 2/3 mononeuritis multiplex, symmetrisk polyneuropati 55-79% Hjärtsvikt 17%, pericardit 10%
2/3 ANCA pos Drabbar inte övre luftvägar MPA är inte granulomatös sjukkdom i biopsi fibrinoid nekros 34% får skov första 5 år
EGPA-eosinofil granulomatos med Astma i anamnes Eosinofiler > 10% av lpk polyangit Mononeuritis multiplex eller polyneuropati som kan tyda systemisk vaskulit Migrerande infiltrat i lungorna Akut eller kronisk paranasalsinus smärta, ömhet eller radiologisk fynd Eosinofili fynd i biopsimaterjalet 4 av 6 sensitiitet 85% specificitet 99,7 %
IgA vaskulit Palpable purpura Ont i magen Debut <20 år Granulocyter i kärlväggen 2 av 4 sens 87% spec 87,7%
Kryoglobulinemisk vaskulit Incidens 1:100 000; K:M 3:1 Mixed polyklonalkryoglobulinemi Hud- leukocytoklastisk vaskulit, palpabel purpura Njurar (mest vid typ 2- viral orsak) Leder Nervsystemet Hepato-, splenomegali, lymfadenopati I lab RF pos (även IgG pos) komplement konsumption(klassiska vägen, låg C4) I biopsi lokala immunoglobulindepositioner
Typ 1(monoklonal IgM, IgG)- associerad med myeloproliferativa sjukdomar Typ 2- (polyklonal IgG, monoklonal IgM) associerad med infektion ffa med hepatit C Typ 3( polyklonal IgM,IgG) associerad med olika reumatiska sjukdomar
Urtikariell vaskulit > 16 år Pågående behandling vid debut Palpabel purpura Makulopapulos utslag Granulocyter perivaskulärt eller i extrvaskulärregion 3 av 5 sensitivitet 71% specificitet 84%
Sekundära vaskuliter Sjukdomen är inte primärt en inflammation i ett blodkärl utan vaskuliten kan uppstå som en komplikation till t.ex. RA, hepatit C
Behandling SoluMedrol 500 mg eller 1g i 3 dagar vid TA med synpåverkan, småkärlsvaskuliter med mer uttalad lungengagemang, njurpåverkan eller annan allvarlig organengagemang med fortsätt po Prednisolon Sendoxan 10-15 mg/kg iv enl EUVAS schema 6-12 ggr eller Rituximab 1g-500mg 2ggr med 2 v. mellanrum som induktionsbehandling Sendoxan po 2 mg/kg under längre period
Imurel 2 mg/kg som underhållsbehandling Methotrexat 20 mg/v vid lokaliserad GPA, som kortisonsparande vid TA,TAK Mukofenolatmofetil 500 mg 2-3x2, småkärlsvaskuliter med njurengagemang
Tillstand som simulerar vaskulit Infektioner: subakut endokardit neisseria rickettsiae Maligniteter carcinoma Sweet syndrom Occlusiv vaskulopati : Emboli :kolesterol kristaller myxoma, infektion Trombos:APS Calcifylaxi Andra: strålning svår Raynaud Angiografi fynd : aneurysmer: fibromuscular dysplasi neurofibromatosis oklusioner : koarktation
Take home message DET KAN VARA SYSTEMSJUKDOM/VASKULIT OM: Oklar tillstånd med allmänna symtomer (från allmänt nästan opåverkad pat till mycket påverkad pat ) och fynd från olika organer med stigande inflammationsparametrar där infektion och malignitets utredning inte gett svar Ta inte ak prover innan Du misstänker konkret sjukdom Minimum utredning: SR,CRP,blodstatus,krea,lungrtg, urinsticka med sediment+ reumaanamnes(knepiga frågor)