Sveriges åtgärdsprogram mot ESBLresistens hos tarmbakterier Karin Tegmark Wisell, MD PhD Sektionschef antibiotikaresistens och vårdhygien Smittskyddsinstitutet
Ökning av resistens mot 3:e generationens cefalosporiner Internationellt tydlig ökning av cefalosporinresistens bland gramnegativa bakterier I Sverige noteras ökning, dock fortfarande låga nivåer av resistens mot 3:e generationens cefalosporiner EARSS ResNet (SWEDRES)
2005 2006 Escherichia coli 2007
2005, halvår 2006 Klebsiella pneumoniae 2007
Ökning av resistens mot 3:e generationens cefalosporiner för invasiva E. coli i Sverige % resistance to 3d generation cephalosporins in invasive isolates % resistance in invasive isolates 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 year % resistance to 3d generation cephalosporins"
ResNet: E.coli från urin 1996-2008 ca 3000 isolat/år, >20.000 isolat 2007 35 30 28,8 1996 1997 1998 % R 25 20 15 10 2007: Cefadroxil 2,7% 12,8 18,4 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 5 0 1,7 2,5 Ampicillin Mecillinam Cefadroxil Nitrofurantoin Quinolones (=Nal 2002-08) 1,4 Trimethoprim 2006 2007 2008
Lokala utbrott Stockholm Äldreboende ca 30 fall. ESBL-producerande E. coli Uppsala Sjukhusutbrott. Dryga 300 fall. ESBLproducerande K. pneumoniae Kristianstad Sjukhusutbrott. Ca 30 fall. ESBL-producerande E. coli
Åtgärdsprogram 1. Anmälningsplikt enligt Smittskyddslagen 2. Stramas åtgärdsprogram 3. Förstärkning vid Smittskyddsinstitutet för karaktärisering av isolat 4. Gemensam strategi för karaktärisering av isolat för primärdiagnostiska laboratorier och Smittskyddsinstitutet
1. Anmälningsplikt enligt Smittkyddslagen infördes i februari 2007 Endast laboratorieanmälan Kriterier:
Anmälningspliktiga antibiotikaresistenta bakterier 29 % ökning 2500 Ett kvartal kvar för 2008 antal anmälda fall 2000 1500 1000 500 0 MRSA VRE PNSP ESBL 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 (t.o.m. september)
Antal fall av ESBL-bildande Enterobacteriaceae som anmälts per månad. 300 År 2007 År 2008 Antal inrapporterade ESBL-fall 250 200 150 100 50 0 jan feb mar apr maj jun jul aug sep oct nov dec Månad
80 70 60 50 40 30 20 10 0 Incidens av ESBL-bildande Enterobacteriaceae per landsting. År 2007 2008:1 Blekinge Dalarna Gotland Gävleborg Halland Jämtland Jönköping Kalmar Kronoberg Norrbotten Skåne Stockholm Södermanland Uppsala Värmland Västerbotten Västernorrland Västmanland Västra Götaland Örebro Östergötland Riket totalt Landsting Incidens ESBL (/100 000 inv. och år)
Urinodling den vanligaste fyndlokalen Urinodling är den vanligaste fyndlokalen och utgör 66 % av alla laboratorierapporter. Feces den näst vanligast med 15 %, dessa torde utgöras av screeningsfynd. 34 fall rapporteras patienten vara smittad med två ESBLbärande arter och ett fall rapporteras ha tre olika arter. Escherichia coli (E. coli) är vanligaste förekommande och utgör 84 % av fallen. 69 % av ESBL-fallen med E.coli var kvinnor, med en medelålder på 54 år. Medelåldern för män var 59 år. Klebsiella pneumoniae är näst vanligast med 8 %. ESBL-fall med Klebsiella pneumoniae var något vanligare rapporterad hos män med en medelålder på 62 år jämfört med 55 år för kvinnor.
Endast laboratorieanmälan =begränsad information Andel utlandssmittade? Andel klinisk infektion? Andel multiresistens?
2. Stramas åtgärdsprogram -november 2007 www.strama.se
Strama Samverkan mot antibiotikaresistens organisation som ligger direkt under Socialdepartementet skall verka för sektorsövergripande samordning av arbetet mot antibiotikaresistens. ska utifrån analyser av övervakning ta initiativ till åtgärder som i första hand rör människors hälsa, samt verka för att handlingsprogram tas fram på regional och lokal nivå.
Åtgärdsprogrammet berör: Laboratoriemetoder Diagnostik, screening, epidemiologisk typning och anmälan enligt smittskyddslagen. Vårdstruktur och organisation Behov av strategiska planer, ändamålsenliga lokaler, tillgång till enkelrum dokumentation och spårbarhet av patienter för att underlätta smittspårningsarbetet. Rekommendationer för vård av patienter Screeningundersökning. Rutiner för vård av patienter med påvisad eller misstänkt ESBLbildande bakterier. Informationsöverföring och smittspårning. Riktlinjer för antibiotikaanvändning Motverka fortsatt resistensutveckling. Behandling av patienter med infektioner orsakade av ESBLbildande bakterier.
Definition av ESBL Sverige skall genom sina referensgrupper (RAF, RAF-M) verka internationellt för att den mikrobiologiska definitionen av ESBL utvidgas till att även inkludera övriga överförbara cefalosporinaser och karbapenemaser Plasmidmedierad AmpC (pampc) Metallobetalaktamaser (MBL) K. pneumoniae karbapenemaser (KPC)
Diagnostik av ESBL Mikrobiologiska laboratorierna artbestämmer alla kliniskt relevanta Enterobacteriaceae undersöker alla E. coli och Klebsiella pneumoniae på förekomst av ESBL i enlighet med RAF:s rekommendationer. Laboratorierna bör överväga att generellt undersöka även andra Enterobacteriaceae på förekomst av ESBL, särskilt isolat med multiresistens1. Inför rutiner för snabb informationsöverföring till vårdhygien och smittskyddsenheten när bakterier med ESBL och/eller multiresistens1 påvisas inom sluten vård eller på äldreboenden. etablerar metoder för genotypning av vanligt förekommande ESBL alternativt etablerar samverkan med annat laboratorium med denna kompetens för att indikera eller utesluta samband vid utredning av misstänkta utbrott. rapporterar resultat av genomförd genotypning i SmiNet2.
Diagnostik av ESBL RAFs metodgrupp utarbetar rekommendationer för hur laboratorierna skall detektera övriga enzymer (t.ex. cefalosporinaser och karbapenemaser) som faller utanför nuvarande ESBL-definition. Smittskyddsinstitutet etablerar metoder för att karakterisera isolat med ovanlig genotyp så att fynd kan tas emot för närmare karakterisering/konfirmering. Med multiresistens hos Enterobacteriaceae menas resistens mot tre eller fler av följande antibiotikaklasser cefalosporiner, karbapenemer, kinoloner, aminoglykosider, trimetoprim/trimsulfa.
Anmälan enligt smittskyddslagen laboratorierna rapporterar bakterieart. bakteriens känslighet för cefotaxim och ceftazidim, imipenem och meropenem, en kinolon, trimetoprim (eller trimetoprim-sulfa) och en aminoglykosid. Smittskyddsinstitutet Anpassar formulär för ny definition
Epidemiologisk typning av bakterier med ESBL Referensmetodiken för typning av ESBL-bärande bakterier görs tillgänglig både på Smittskyddsinstitutet och på regionlaboratorierna. Prover från aktuella utbrottsutredningar besvaras inom 14 dagar efter att isolaten har mottagits. Smittskyddsinstitutet tar fram rekommendationer för typning av bakterier med ESBL driver metodutveckling på området och etablerar kapacitet för att konfirmera misstänkta utbrott. tillhandahåller en metod för plasmidtypning. de mikrobiologiska laboratorierna etablerar en strategi för epidemiologisk typning av ESBL-bildande bakterier med någon av de metoder som har föreslagits i bakgrundsdokumentet sänder in utvalda bakterieisolat med misstänkt epidemiologiskt samband till Smittskyddsinstitutet för närmare karakterisering för att få en nationell överblick över de viktigaste ESBL-klonerna.
Konsekvenser av ESBL För vård av patienter med ESBL-bärande bakterier skall registrering ske adekvata ICD-10 tilläggskoder för antibiotikaresistens, U80.0 (ESBL) samt etiologiskt agens B96.1 Klebsiella pneumoniae B96.2 Escherichia coli l vårdgivarna utvecklar och tillhandahåller ett verktyg för spårbarhet av patienter (inklusive sängplats) i vårdkedjan.
Strategier för att motverka en fortsatt ökning av ESBL-problemet vårdgivaren upprättar en strategisk plan för att motverka spridningen av ESBL där planen innefattar en ledningsgrupp med tydligt uppdrag och mandat som kan aktiveras med kort varsel i samband med utbrott. vårdhygieniska riktlinjer, antibiotikastrategier samt hur enkelrum mobiliseras i händelse av ett utbrott.
Rekommendationer för vård av patienter med ESBL-bildande bakterier Screening av patient vid inläggning på sjukhus Patienter som vårdats utomlands (de senaste 6 månaderna) i vårdmiljö med pågående utbrott screeningodlas. Prov tas från rectum/ feces och i förekommande fall även från kateterurin, sår, bukdränage och motsvarande. Personal behöver inte screeningodlas. Vårdrutiner Vårdtagare och besökande informeras om vikten av god handhygien. Patienter med diarré, urin- och/eller fecesinkontinens, vårdas på enkelrum med eget hygienutrymme, serveras all mat på rummet och vistas inte i gemensamma utrymmen på avdelningen. Patienter med andra riskfaktorer vårdas i möjligaste mån på enkelrum med eget hygienutrymme, men kan vistas fritt på avdelningen förutsatt att eventuella sår är väl täckta. De kan äta med övriga patienter men bör serveras all mat och dryck. Patienter utan riskfaktorer informeras om vikten av god handhygien
Rekommendationer för vård av patienter med ESBL-bildande bakterier. Informationsöverföring Vid överföring av vårdtagare inom eller mellan vårdinstanser informeras mottagaren om patientens bärarskap. När ESBL-bildande bakterier påvisats hos en patient dokumenteras det med en tydlig journalanteckning. Smittspårning Vid anhopning av fall utföres smittspårning under ledning av vårdhygien/smittskydd. Odlingsprov tas i dessa sammanhang alltid från rectum/feces. I förekommande fall tas prov från kateterurin, sår, bukdränage och motsvarande.
Antibiotikarekommendationer För att generellt motverka selektion av ESBLproducerande stammar rekommenderas att användningen av 2:a och 3:e generationens cefalosporiner kraftigt minskar. När så är möjligt kan detta ersättas med bensylpenicillin +/- aminoglykosid, eller vid allvarliga och/eller kirurgiska infektioner med piperacillin/tazobactam och aminoglykosider. kinoloner ej används för behandling av nedre okomplicerad UVI hos kvinnor vare sig i öppen eller sluten vård. kinoloner och cefalosporiner inte används som peroperativ profylax.
Antibiotikarekommendationer Antibiotikaalternativ vid behandling av infektioner där odling visat ESBL-bildande bakterier: Pyelonefrit: piperacillin/tazobactam (vid MIC 8 mg/l) kan prövas om patienten är kliniskt stabil. Pneumoni: som alternativ till karbapenem kan piperacillin/tazobactam prövas (vid MIC 8 mg/l) eller cefepim (vid MIC 1 mg/l). Bukinfektion och sepsis: karbapenem. Nedre urinvägsinfektion: fosfomycin, pivmecillinam (eventuellt) kombination med amoxicillin/klavulansyra), nitrofurantoin.
Medverkande experter Rolf Alsterlund, Infektionskliniken Kristianstad Otto Cars, Strama Hans Fredlund, Smittskyddsläkarföreningen Christian G Giske, Referensgruppen för antibiotikafrågor (RAF), RAFs metodgrupp Gunnar Kahlmeter, Smittskyddsinstitutet/RAF/RAFs metodgrupp Kerstin Mannerquist, Smittskyddsinstitutet Eva Melander, Strama/RAFs metodgrupp Åsa Melhus, Akademiska sjukhuset, Uppsala/RAF Inga Odenholt, RAF Barbro Olsson-Liljequist, Smittskyddsinstitutet/RAF/RAFs metodgrupp Johan Struwe, Smittskyddsinstitutet/Strama Tomas Söderblom, Smittskyddsinstitutet Torbjörn Söderström, Akademiska sjukhuset, Uppsala Christina Åhrén, Svensk Förening för Vårdhygien Observatörer från Socialstyrelsen: Inger Andersson von Rosen Inger Riesenfelt-Örn Anders Tegnell Observatör från Statens Veterinärmedicnska Anstalt: Christina Greko
Erfarenheter från Uppsala utbrottet Viktigt med ledningens engagemang Screening. Hitta var problemet finns De kliniska fallen är bara toppen på isberget Basala hygienrutiner Personal, patienter och anhöriga Strukturella förändringar Egen toalett Vissa vårdavdelningar bör ej vara samlokaliserade (urologen och transplantation)
Nationell kartläggning av Enterobacteriaceae med ESBL saknas I Sverige trots den största gruppen enligt SmL Komplex och föränderlig problematik Spridning av specifika stammar med ESBL Horisontell överföring av ESBL-gener Spridning av plasmider med ESBL Spridning av transposoner med ESBL Många olika betalaktamaser Många olika species Behov av metodutveckling och förstärkning vid Smittskyddsinstututet
3. Förstärkning av metodiken på Smittskyddsinstitutet Extra medel under 2008 och 2009-1 apotekare/molekylärbiolog -0.25 läkartjänst -Ökad materialbudget
Uppdrag För Enterobacteriaceae med resistens mot cefotaxim och eller ceftazidim sannolikt medierat av betalaktamas vidareutveckla fenotypiska metoder för gruppering av betalaktamas Att etablera ändamålsenliga metoder för epidemiologisk typning av isolat. Att etablera ändamålsenliga metoder för karaktärisering av plasmider Att etablera ändamålsenliga metoder för karaktärisering av betalaktamaser Att göra metoderna enligt 1-4 ovan tillgängliga för intresserade svenska mikrobiologiska laboratorier. Att använda dessa metoder för att karaktärisera svenska ESBLproducerande E. coli och K. pneumoniae
-metodutveckling 2008 Vidareutveckla fenotypisk gruppering av Enterobacteriaceae pampc/ampc KPC MBL Genetisk påvisande av CTX-M med realtids-pcr inklusive subtypning SHV med realtids-pcr Plasmidmedierad AmpC Epidemiologisk typning av E. coli och K. pneumoniae PFGE Phene Plate Diversilab MLVA MLST Plasmidtypning PCR-baserad replikontypning
Karaktärisering av svenska isolat Nationell kollektion av ESBL-producerande isolat 2007 E. coli totalt 350 därav ESBL A 243 K. pneumoniae totalt 66 därav ESBL A 46 Def. ESBL A : hämning med klavulansyra
Nationell kollektion av ESBL-producerande isolat 2007: Provtyp Provtyp E. coli (243) K. pneum (46) Urin 214 38 Blod 3 1 Sår 18 2 Luftvägar 1 2 Feces m m 7 3
Nationell kollektion av ESBL-producerande isolat 2007: Resistensmönster Resmönster E. coli (243) K. pneum (46) Cip, Gen/Tob, Tmp 103 13 Cip, Gen/Tob 24 1 Cip, Tmp 35 11 Cip 28 1 Gen/Tob, Tmp 12 5 Gen/Tob 5 3 Tmp 22 6 S (känslig) 14 6
E. coli epidemiologis typning av isolaten -Förekomst av mindre kluster -Övervägande heterogen bild -ST131 dominerar (dryga ¼ av materialet) STAM SJH PFGE PhP. 07RAFM-ECO-283 ESK EC-9 (131) 3 DL. 07RAFM-ECO-279 ESK EC-9 (131) 3. 07RAFM-ECO-257. 07RAFM-ECO-027. 07RAFM-ECO-281. 07RAFM-ECO-094. 07RAFM-ECO-089. 07RAFM-ECO-045. 07RAFM-ECO-273. 07RAFM-ECO-026. 07RAFM-ECO-043. 07RAFM-ECO-049. 07RAFM-ECO-263. 07RAFM-ECO-326. 07RAFM-ECO-173. 07RAFM-ECO-260. 07RAFM-ECO-137. 07RAFM-ECO-347. 07RAFM-ECO-130. 07RAFM-ECO-093. 07RAFM-ECO-036. 07RAFM-ECO-065. 07RAFM-ECO-060. 07RAFM-ECO-120. 07RAFM-ECO-055. 07RAFM-ECO-058. 07RAFM-ECO-061. 07RAFM-ECO-063. 07RAFM-ECO-067. 07RAFM-ECO-064. 07RAFM-ECO-029. 07RAFM-ECO-032. 07RAFM-ECO-162. 07RAFM-ECO-194. 07RAFM-ECO-118. 07RAFM-ECO-062. 07RAFM-ECO-261. 07RAFM-ECO-046 STG MAS ESK ORE ORE MAS ESK MAS MAS MAS STG KS UDD STG VXJ BOR VXJ ORE MAS KRD KRD SVL KRD KRD KRD KRD KRD KRD MAS MAS FAL KSD SVL KRD STG MAS EC-9 (131) EC-8 (131) EC-8 (131) EC-12 (131) EC-12 (131) EC-3 (131) EC-3 (131) EC-4 (131) EC-4 (131) EC-5 (131) EC-5 (131) EC-5 (131) EC-5 (131) EC-5 (131) EC-5 (131) EC-5 (131) EC-5 (131) EC-5 (131) EC-5 (131) EC-7 (131) EC-7 (131) EC-7 (131) EC-7 (131) EC-7 (131) EC-7 (131) EC-7 (131) EC-7 (131) EC-7 (131) EC-6 (131) EC-6 (131) EC-6 (131) EC-6 (131) EC-6 (131) EC-6 (131) EC-6 (131) EC-14 (131?) 3 17 3 13 11 32 3 3 3 3 32 3 3 3 54 3 17 3 36 3 5 11 39 3 3 3 3 40 11 32 3 3 3 5 3 13 69 69 07RAFM ECO 042 MAS EC 14 (131?) 13
K. pneumoniae epidemiologis typning av isolaten -Förekomst av spridning av större kluster Uppsala klonen -Förekomst av mindre kluster -Övervägande heterogen bild Dice (O pt :1.00% ) (T ol 1.0%-1.0% ) (H>0.0% S>0.0%) [0.0% -100.0 % ] PFGE-XbaI PFGE-XbaI 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100
95% CTX-M positiva 76% CTX-M-1 grupp 23% CTX-M-9 grupp E. coli -typ av enzym 0,5% (1 isolat) CTX-M-8/15 grupp 1% (2 isolat) CTX-M-1 samt CTX-M-9 4% SHV 1% ej karaktäriserade
K. pneumoniae -typ av enzym Totalt 83% CTX-M positiva 87% CTX-M-1 grupp 11% CTX-M-9 grupp 3% (1 isolat) CTX-M-8/15 grupp 12 % sannolikt SHV 5 % ej karaktäriserade
Plasmidreplikontypning för E. coli FIA, FIB, FII FIA, FII FIB, FII FIA, FIB FII FIA, FIB, FII, I1 FIB, FII, I1 FIA, FIB, FII, Y I1 FIA, FIB, Y FIA, FII, I1 övriga negativa 70 60 50 40 30 20 10 F IA, FIB, F II FIA, FII 0 CTX M 8/25 CTX M 9 CTX M 1 Negativa FIB, FII FIA, FIB FII F IA, FIB, FII, I1 FIB, FII, I1 FIA, FIB, F II, Y I1 FIA, FIB, Y FIA, FII, I1 övriga negativa
Plasmidreplikontypning för K. pneumoniae 70 60 I1 N FIB FIB, N Negativ 50 40 30 20 10 CTX M 8/25 CTX M 9 CTX M 1 Negativa 0 I1 N FIB FIB, N Negativ
CTX-M-9, CTX-M-14, CTX-M-15 är kopplade till epidemiska plasmider Samtliga enzymer finns associerade till FIIplasmider CTX-M 15 har associerats till R100, en IncFII självkonjugerande multiresistensplasmid För CTX-M 15 finns rapporter om mosaikplasmider med såväl IncFI och IncFII replikon Canton och Coque Current Opinion 2006
CTX-M-15 och CTX-M-9 Rekombinering sker ständigt Koppling till ISEcp1 Canton och Coque Current Opinion 2006
Plasmidsekvensering -12 plasmider sekvenserade Hos 8/8 analyserade CTX-M positiva E. coli stammar: Koppling till ISEcp1 Ur CTX-M subgrupp 1 ses CTX-M-1 och 15 Ur CTX-M subgrupp 9 ses CTX-M-14 och -24
Komplex bild Spridning av framgångsrika kloner/kluster sker i Sverige (Kristianstad, Uppsala) I övrigt mycket heterogen bild Tydlig dominans av CTX-M och specifikt av subgrupp 1 och 9 Ingen tydlig koppling mellan specifikt CTX-M enzym-plasmidreplikon och klustertillhörighet De flesta stammar har multipla plasmider och eller multipla replikon på samma plasmid tydande på plasmidmosaik Hur förklaras den stora heterogeniciteten av stammar i Sverige Ständig influx av nya isolat från andra länder genom resor? Stor stampool utanför humanmedicnen från vilken spridning sker (föda?) Spridning av CTX-M relaterade transposoner respektive plasmider sker i Sverige Sker spridning av specifika transposoner och plasmider i Sverige? Sannolikt i viss mån Omfattning oklar
Framtiden? Exponentiell ökning av antalet isolat på ett sjukhus i Spanien. Ref. Canton och Coque Current Opinion 2006
SMI Metoder för screening av stora material uppsatta PFGE standardiserad Screening av CTX-M inklusive subgruppering Screening för pampc inklusive subgruppering Plasmidreplikontypning uppsatt Modell för kvalitetssäkring av metodik införs under 2009 Metodutveckling pågår Plasmidsekvensering för identifiering av nya måltavlor för att följa spridning av specifika transposoner respektive plasmider Plasmidkaraktärisering genom prflp Intergronkaraktärisering
Delaktiga i projektet Förstärkning: Alma Motakefi, apotekare (100%) Christian Giske, läkare (25%) Tidigare resurser: Barbro Olsson-Liljequis Sara Haeggman Lena Gezelius Karin Tegmark Wisell
4. Strategi för karaktärisering av svenska ESBL-isolat Samarbete med de primärdiagnostiska mikrobiologiska laboratorierna I Sverige 29 laboratorier Förslag
1. Löpande karaktärisering och rapportering till SmiNet av relevanta Enterobacteriaceae med betalaktamaser med utvidgat spektrum. eller Klassisk ESBL
2. Identifiering och verifiering av sannolika lokala kluster samt generering av nationell databas.
3. Årligen återkommande insamling av relevanta Enterobacteriaceae under definierad tidsperiod för utvidgad karaktärisering på SMI
Åtgärdsprogram 1. Anmälningsplikt enligt Smittskyddslagen 2. Stramas åtgärdsprogram 3. Förstärkning vid Smittskyddsinstitutet för karaktärisering av isolat 4. Gemensam strategi för karaktärisering av isolat för primärdiagnostiska laboratorier och Smittskyddsinstitutet
TACK