Normal och avvikande pubertetsutveckling Angelica Lindén Hirschberg, prof, öl Gynekologi och Reproduktionsmedicin, Karolinska Universitetssjukhuset, Institutionen för kvinnors och barns hälsa, Karolinska Institutet
Frågor Vilken är den vanligaste orsaken till sen menarche? När behöver man inte beställa kromosomanalys vid primär amenorré? Vid oklarhet, vilken strategi är alltid den bästa?
Vad sätter igång puberteten? Aktiv hämmande process i hypothalamus släpper När kroppsfetthalten ökar stiger leptin och stimulerar GnRHsekretionen Pulsatil sekretion av GnRH inducerar ökad sekretion av LH och FSH initialt nattetid
Vilka faktorer styr pubertetsstarten? Genetiska faktorer 70%, familjär försenad eller tidig pubertet, etnicitet Nutrition och hälsa sekulär trend, malnutrition, infektion, anorexia nervosa, överdriven fysisk aktivitet, övervikt Ljusexposition och geografisk lokalisation Avstånd från ekvatorn, höjd över havet, storstad/landsbygd Psykosociala faktorer stress
Fysiska förändringar under pubertet Hudpubertet (adrenarche) Bröstutveckling Sekundära könskaraktäristika Tillväxtspurt Menarche Alla effekter är beroende på ökad sekretion av könshormoner från binjuren och äggstockarna.
Hormonell reglering av puberteten Hypofys: FSH, LH, GH Lever: IGF-I Fettvävnad : leptin Hypotalamus: GnRH Binjurar: androgener Ovarier: östradiol, progesteron, testosteron
Pubertetsstadier hos flickor Growth spurt Menarche Breast Stage Pubic Hair 2 3 4 5 8-13 9.5-14.5 10.5-15.5 2 3 4 5 12-16 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Age (yr)
Tanner stadium B1-5 Bröstutvecklingen är östrogenberoende och vanligen första tecknet på pubertet hos flickor
Adrenarche debut av könsbehåring som är beroende av binjureandrogener Tanner stadium Ph2-5
De första åren efter menarke Efter menarche ofta oregelbundet mönster upp till 2 år Anovulatoriska blödningar är vanligt som ofta är rikliga med långa intervall
Definitioner Pubertas praecox = pubertetsutveckling före 8 års ålder hos flicka eller menarche före 10 års ålder Försenad pubertet = inga pubertetstecken vid fyllda 13 år hos flicka Försenad menarche = ingen menstruation vid fyllda 16 år Primär amenorré = spontan menstruation har aldrig förekommit oavsett ålder
Orsaker till primär amenorré Fysiologisk försening Viktreduktion, anorexia nervosa, psykologisk stress Hård fysisk träning idrottsamenorré Polycystiskt ovariesyndrom Hyperprolaktinemi Thyreoideadysfunktion Missbildningar Ovariell svikt, gonaddysgenesi, kromosomrubbningar, differences of sex development (DSD) Missbildningar
Utredning Anamnes: hereditet, stress, nutrition, fysisk aktivitet, tillväxt mm Status: BMI, tillväxt, Tanner stadium, galaktorré Gynekologisk undersökning: östrogenpåverkan, androgenpåverkan Ultraljud/MR: missbildningar Uteslut graviditet
14 Nivådiagnostik
Utredning forts Hormonanalyser - FSH, LH, prolaktin, TSH, fritt T4 Gestagentest ev Kromosomanalys (endast vid hypergonadotrop hypogonadism) Skelettålder - rtg vänster handled MRT sella (misstanke om hypofystumör eller hypothalamisk process)
Indelning enligt gonadotropin-nivåer Typ av störning Gonadotropinnivåer Organnivå Exempel på tillstånd WHO I Hypogonadotrop hypogonadism WHO II Normogonadotrop dysreglering WHO III Hypergonadotrop hypogonadism Låga, framförallt LH Inom normalområdet, ibland ökad LH/FSHkvot Höga, framförallt FSH Hypothalamus eller hypofysnivå Störd reglering mellan hypothalamus, hypofys och ovarier Ovariell nivå Hypothalamisk amenorré, hyperprolaktinemi/ prolaktinom PCOS, thyroideadysfunktion, försenad pubertet POI, Turners syndrom och andra kromosomrubbningar 16
Fallbeskrivning 1: 16-årig flicka En 16-årig flicka kommer tillsammans med sin mamma för primär amenorré Pubertetsutvecklingen har i övrigt varit normal Hennes två år äldre syster hade menarche vid 14 års ålder och mamman när hon var 15 år Flickan hade så ont i magen för en månad sedan att hon var tvungen att stanna hemma från skola Patienten är virgo 24 mars 2019
Labstatus Provsvar Referensintervall FSH 4,0 E/L follikelfas 3-12, lutealfas 1-12 LH 3,5 E/L Östradiol 230 pmol/l follikelfas 200-500 Prolaktin 20 µg/l 3-27 µg/l TSH 2,5 me/l 0,4-3,5 me/l fritt T4 10 pmol/l 8-16 pmol/l Endokrin bedömning? 18
Fallbeskrivning 1 forts Patienten ordineras gestagentest men får ingen blödning Hur går man vidare i utredningen? 24 mars 2019
24 mars 2019 Missbildningar
Fallbeskrivning 2: 15-årig flicka En 15-årig flicka kommer tillsammans med sin mamma för försenad mensdebut Flickan har alltid varit liten och smal Modern menarche vid 15 års ålder Status: vikt 38 kg, länd 143 cm Tanner: B2-3, P2 24 mars 2019
Labstatus Provsvar Referensintervall FSH 2,3 E/L follikelfas 3-12, lutealfas 1-12 LH 1,0 E/L Östradiol 60 pmol/l follikelfas 200-500 Prolaktin 7 µg/l 3-27 µg/l TSH 1,2 me/l 0,4-3,5 me/l fritt T4 11 pmol/l 8-16 pmol/l Endokrin bedömning? 22
Fallbeskrivning 2 forts Trolig diagnos? Behandling? Uppföljning? 24 mars 2019
Fallbeskrivning 3: 16-årig flicka En 16-årig flicka kommer tillsammans med sin mamma för försenad pubertetsutveckling och påvisad hypogonadotrop hypogonadism Modern menarche vid 14 års ålder Status: vikt 45 kg, längd 157 cm, Tanner B2, P2 Nästa steg? 24 mars 2019
Fallbeskrivning 3 forts Provsvar Referensintervall FSH <1,0 E/L follikelfas 3-12, lutealfas 1-12 LH <1,0 E/L Östradiol <100 pmol/l follikelfas 200-500 Det framkommer vidare att patienten saknar luktsinne Hur går du vidare i utredningen? 24 mars 2019
Kallmans syndrom med anosmi MR av hjärnan Avsaknad av luktbulb Atrofi av luktbanor
Fallbeskrivning 3 forts Fortsatt utredning? Behandling? Uppföljning? 24 mars 2019
Fallbeskrivning 4: 18-årig flicka 18-årig ung kvinna inremitteras pga primär amenorré Status: välväxt, normalviktig, bröstutveckling Tanner 4, avsaknad av pubesbehåring, blint slutande vagina
Fallbeskrivning 4 forts Provsvar Referensintervall FSH 7,5 E/L follikelfas 3-12, lutealfas 1-12 LH 35 E/L follikelfas 1-20 Östradiol 65 pmol/l follikelfas 200-500 Testosteron 13 nmol/l 0,3-3,0 SHBG 19 pmol/l 35-150 pmol/l Förslag på fortsatt utredning?
Fallbeskrivning 4 forts Kromosomanalys 46XY Ultraljud kan ej påvisa uterus eller ovarier Diagnos?
Androgenokänslighetssyndrom Tidigare kallat testikulär feminisering Fullständig eller partiell okänslighet för testosteron hos individ med XYkromosomuppsättning Mutation i androgenreceptorn Viss risk för tumörutveckling i gonaderna
Frågor Vilken är den vanligaste orsaken till sen menarche? När behöver man inte beställa kromosomanalys vid primär amenorré? Vid oklarhet, vilken strategi är alltid den bästa?