Pituitary Dysfunction and Relation to Cognitive and Global Outcome after Traumatic Brain Injury or Aneurysmal Subarachnoid Haemorrhage

Transkript

1 Pituitary Dysfunction and Relation to Cognitive and Global Outcome after Traumatic Brain Injury or Aneurysmal Subarachnoid Haemorrhage Anna Tölli MD, PhD Överläkare KIDS/Rehabiliteringsmedicinska Universitetskliniken Danderyds sjukhus Handledare Professor, öl Jörgen Borg, KI, Inst. för kliniska vetenskaper, DS Docent, öl Charlotte Höybye, KI, Inst. för molekylär medicin och kirurgi Docent, öl Bo-Michael Bellander, KI, Inst. för neurovetenskap

2 Bakgrund traumatisk hjärnskada (THS) Europa Asien USA Incidens /100, * 259 (Sverige)** *** % lätt / medelsvår / svår 79/12/9 78/9/13 80/10/10 Tagliaferri 2006, *Peeters 2015, ** Kleiven 2003, ***Rutland-Brown 2006 Orsak världen (Hyder 2007) à trafikolyckor 62% à våld 24% à fall 8% à krig 2% à andra 4% Orsak Sverige (Pedersen 2015) à fall 57% à trafikolyckor 23% à våld à andra Andel män : kvinnor 3:2 Konsekvenser à motorik à kognition à beteende à emotion Anna Tölli 23 maj

3 Bakgrund subarachnoidal blödning (SAB) Incidens/100,000 (Ingall 2000, Inagawa 1995) à 23 Japan à 22 Finland à 18 Norra Sverige à 10 Södra Sverige à 2 Kina (Beijing) Kvinnor har 1.6 ggr högre risk än män (Linn 1996) Orsak à aneurysm 85% à icke-aneurysmal perimesencefalisk blödning 10% à andra sällsynta diagnoser 5% Konsekvenser àmotorik àkognition àbeteende àemotion Vega 2002 Anna Tölli 23 maj

4 Hypothalamus och hypofys Hypotalamus styr det endokrina systemet direkt à Oxytocin à Antidiuretiskt hormon (ADH) indirekt à stimulerande Corticotropin Releasing Hormone (CRH) stimulerar ACTH frisättning Thyrotropin Releasing Hormone (TRH) stimulerar TSH frisättning Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH) stimulerar LH och FSH frisättning Growth Hormon Releasing Hormone (GHRH) stimulerar GH frisättning à hämmande Dopamin (Prolactin Inhibiting Hormone) hämmar PRL frisättning Anna Tölli 23 maj

5 Patofysiologi vid hypopituitarism THS Primär skada på hypofysen, infundibulum eller hypothalamus (Dusick 2012) Sekundära insulter kan leda till en ischemisk skada på hypofysen (Dusick 2012, Salehi 2007) Den övergående stressen av critical illness (Van den Berghe 2003) Övergående effekter av medicinering (Cohan 2005) Autoimmunitet (Tanriverdi 2008) SAB Blödningar i hypofysen (Rap 1971) Ischemisk nekros, blödningar i hypothalamus (Crompton 1963) Ischemiska skador i det hypothalamohypofysära systemet på grund av vasospasm (Jovanovic 2010) Blödning utlöser en proinflammatorisk kaskad (Sercombe 2002) Neuroinflammation (Tanriverdi 2008) Anna Tölli 23 maj

6 Hypofysinsufficiens i den akuta och kroniska fasen efter THS och SAB THS SAB Akut fas Kronisk fas Akut fas Kronisk fas Prevalens 53 to 76% Prevalens 11 to 51% Prevalens 37 to 67% Prevalens 0 to 41% Adrenal Growth hormon Gonadal Growth hormon Gonadal Gonadal Growth hormon Adrenal Growth hormon Adrenal Thyrotropin Gonadal Faktorer som spelar roll för skillnaderna mellan resultaten i studierna tidsintervall mellan skada och undersökning av hypofysfunktionen skadegraden olika referensvärden för laboratorieprover olika dynamiska tester störfaktorer, t.ex. fetma Anna Tölli 23 maj

7 Kartläggning av endokrina rubbningar efter traumatisk hjärnskada eller subarachnoidalblödning Forskningsfrågor: Förekomst, typ och förlopp av hormonella rubbningar efter medelsvår och svår traumatisk THS eller SAB Samband mellan hormonella rubbningar och akuta skadevariabler Samband mellan hormonella rubbningar och klinisk utfall Etiskt tillstånd: Projekt godkändes av Regionala Etiskprövningsnämnden i Stockholm (Protokoll: 2008/3:9, Diarienummer: 2008/ /3) Datainsamling startade den 1 mars 2009 och slutade den 30 juni Anna Tölli 23 maj

8 Studie 1 4 Inklusionskriterier à traumatisk hjärnskada à aneurysmal subarachnoidal blödning à ålder 18 à GCS 3 13 (lägsta poäng under första dygnet) à behandlade på NIVA KS Exklusionskriterier à patienter boende utanför SLL Datainsamling à 10 dagar à 3 mån ( dagar) à 6 mån ( dagar) à 12 mån ( dagar) Anna Tölli 23 maj

9 Studie 1 4 flödesschema Anna Tölli 23 maj

10 Studie 1 4 metod 10 dagar 3 månader 6 månader 12 månader NIVA Hormon prover TSH, ft4, ft3 Synacthen test Akuta skadevaríabler Rehabmedicin Alla patienter Hormon prover TSH, ft4, ft3 kortisol ADL bedömning: Barthel Index Kognitiv och beteende bedömning: RLAS-R Utfall: GOSE Klarat BNIS pre-screen Kognitiv bedömning BNIS Depression och ångest HADS Livskvalité EQ-5D Lisat-11 Rehabmedicin Alla patienter Hormon prover TSH, ft4, ft3 kortisol IGF-I östradiol, FSH och LH testosteron Barthel Index RLAS-R GOSE Klarat BNIS pre-screen BNIS HADS EQ-5D Lisat-11 Rehabmedicin Alla patienter Hormon prover TSH, ft4, ft3 kortisol IGF-I östradiol, FSH och LH testosteron Barthel Index RLAS-R GOSE Klarat BNIS pre-screen BNIS HADS EQ-5D Lisat-11 Endokrinologi Belastningstester Synacthen test om S-kortisol < 400 nmol/l (3,6,12 månader) GHRH- Arginin test om S-IGF-I under referens område (12 månader) Anna Tölli 23 maj

11 Studie 1 Anna Tölli 23 maj

12 Studie 1 Syfte Beskriva förekomst och typ av hypofysdysfunktioner i den akuta fasen efter THS eller SAB Beskriva samband mellan hypofysdysfunktion och akuta skadevariabler Metod à GCS, Hunt & Hess, Fisher à pupill storlek, pupill ljusreaktion à peak S-S100B (12-36 h) à DT hjärna patologi (cerebrala kontusioner, obliteration av 3-e ventrikel eller basala cisterner, subarachnoidal blödning, medellinje överflyttning > 5mm, subdural/epidural hematom, hjärnödem, skallbasfraktur, ansiktsfraktur) Hormonprover: 10 dagar à thyroidea insufficiens: låg S-fT4 med normal eller låg S-TSH à adrenal insufficiens: S-kortisol <550nmol/l efter Synacthen test Anna Tölli 23 maj

13 Hypofysdysfunktion HPA axel Adrenal hypofunktion 9 (12%) THS 6 (14%) SAB Adrenal hyperfunktion 27 (35%) THS 23 (53%) SAB HPT axel Thyroid hypofunktion 14 (17%) THS 9 (20%) SAB Thyroid hyperfunktion 8 (10%) TBI 7 (16%) SAB Anna Tölli 12 oktober 23 maj

14 Studie 1 slutsatser Hypofyssvikt förekommer efter THS och SAB Vår studie kunde inte definiera en markör för ökad risk för hypofysdysfunktion Anna Tölli 23 maj

15 Studie 2 Anna Tölli 23 maj

16 Studie 2 Syfte Beskriva förekomst och förlopp av hypofysdysfunktioner under första året efter THS eller SAB Beskriva samband mellan hypofysinsufficiens och akuta skadevariabler (samma som studie 1 + vårdtidslängd på NIVA) Metod Hormonprover: 10 dagar, 3, 6 och 12 månader à thyroidea insufficiens: låg S-fT4 med normal eller låg S-TSH à adrenal insufficiens: S-kortisol <550 nmol/l efter Synacthen test à growth hormon insufficiens: IGF-I under referensområde à gonadal insufficiens (män: testosteron under referensområde, kvinnor: FSH, LH, eller östrogen under referensområde) Samband mellan skadevariabler och hypofysinsufficiens à HPA och HPT axel: hormonrubbning vid 10 dagar och 12 månader à HS, HPG och prolaktin: hormonrubbning vid 6 och 12 månader Anna Tölli 12 oktober 23 maj

17 Hypofysinsufficiens Diagnos Axel 10 dagar n (%) 3 månader n (%) 6 månader n (%) 12 månader n (%) THS Thyroid 13 (24%) 4 (7%) 2 (4%) 0 (0%) 3 nya fall (1 nytt fall) Adrenal 6 (11%) 3 (6%) 3 nya fall 1 (2%) 2 (4%) 1 nytt fall Somatotroph 2 (4%) 6 (12%) 4 nya fall Gonadal 14 (27%) 2, (21%) 1 nytt fall; 2, 9 Flera axlar (2 eller 3 axlar) 4 (7%) (4 T+A) 1 (2%) (1 T+A) 1 (2%) (1 T+A+S) 2 (4%) (1 S+G, 1 A+S) SAB Thyroid 8 (23%) 1 (3%) 1 nytt fall 1 (3%) 2 (6%) 1 nytt fall Adrenal 5 (15%) 0 (0%) 1 (3%) 0 (0%) 1 nytt fall Somatotroph 3 (9%) 2 (6%) (1 nytt fall) Gonadal 14 (41%) 11, 3 8 (23%) 1 nytt fall; 5, 3 Flera axlar (2 axlar) 3 (9%) (3 T+A) 0 (0%) 2 (6%) (1 A+G, 1 S+G) 1 (3%) (1 S+G) Högt prolaktin 6 mån: 3 (6%) THS och 0 (0%) SAB 12 mån: 4 (8%) THS och 4 (11%) SAB Anna Tölli 23 maj

18 Samband mellan skadevariabler och hypofysinsufficiens Axel Hypofysinsufficiens Relation till akuta skadevariabler HPA axel THS 7 (15%) SAB 4 (13%) HPT axel THS 12 (24%) SAB 9 (26%) HS axel THS 6 (13%) SAB 4 (12%) HPG axel THS 16 (29%) SAB 14 (40%) Prolaktin THS 5 (11%) SAB 4 (12%) THS: ingen SAB: ingen THS: längre vårtid på NIVA (p=0.004) SAB: ingen THS: högre peak S-S100B (p=0.003) SAB: ingen THS: ingen SAB: högre median GCS (p=0.022) THS: ingen SAB: ingen Anna Tölli 23 maj

19 Substitutionsbehandling Hydrokortison 2 patienter med THS Testosteron 2 patienter med THS 2 patienter med SAB Tillväxthormon 1 patient med THS Gonadal insufficiens hos kvinnor 2 patienter med THS 5 patienter med SAB alla var i menopaus Anna Tölli 23 maj

20 Studie 2 slutsatser Rubbningar i hypofysfunktionen förekommer under det första året efter THS och SAB, men endast ett fåtal patienter (7%) behövde substitutionsbehandling Vår studie kunde inte identifiera en markör för ökad risk för hypofysdysfunktion som skulle kunna vägleda rutinmässig screening Studien visar behovet av systematisk uppföljning av hypofysfunktionen efter måttlig eller svår THS eller SAB. Anna Tölli 23 maj

21 Studie 3 Anna Tölli 23 maj

22 Studie 3 Syfte Att jämföra förlopp av kognitiva funktionsnedsättningar under första året efter THS och SAB Att undersöka relationer mellan baslinjedata och kognitivt respektive globalt utfall Metod Kognitiv bedömning: Barrow Neurological Institute Screen for Higher Cerebral Functions (BNIS), Ranchos Los Amigos Scale (RLAS-R) Depression och ångest: Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) ADL: Barthel index (BI) Livskvalitet: EQ5D, Livstillfredsställelse (LiSat11) Globalt utfall: Glasgow Outcome Scale Extended (GOSE) Anna Tölli 12 oktober 23 maj

23 BNIS Ej klarat pre-screen 3 mån p= % THS, 29% SAB 6 mån p= % THS, 18% SAB 12 mån p= % THS, 14% SAB Kognitiv nedsättning T poäng<40 3 mån p= % THS, 76% SAB 6 mån p= % THS, 70% SAB 12 mån p= % THS, 59% SAB Anna Tölli 12 oktober 23 maj

24 BNIS över tid Resultat av GEE analys Anna Tölli 23 maj

25 BNIS- relation till baslinje variabler Korrelation BNIS T-poäng 12 mån THS SAB Ålder r = 0.384, p=0.019* r = 0.139, p=0.537 GCS r = 0.498, p=0.002** r = 0.082, p=0.716 Hunt &Hess skala r = 0.001, p=0.998 ***p < 0.001, ** p < 0.01, *p < 0.05 Fisher skala r = 0.045, p=0.842 Ingen relation till kön THS p=0.391 SAB p=0.401 Anna Tölli 23 maj

26 GOSE GOSE 5 8 = good outcome 12 mån p= % THS 63% SAB Korrelation GOSE och BNIS vid 12 mån THS: r = 0.694, p<0.001*** SAB: r = 0.751, p<0.001*** Anna Tölli 23 maj

27 RLAS-R RLAS-R 1 8= inferior level 12 mån p= % THS 60% SAB Korrelation RLAS-R och BNIS vid 12 mån THS: r = 0.716, p<0.001*** SAB: r = 0.750, p<0.001*** Anna Tölli 23 maj

28 Övriga utfall Barthel Index signifikant förbättring mellan alla tillfällen för THS och SAB (p< ) förutom 6 12 mån för SAB (p=0.066) korrelation BI och BNIS vid 12 mån THS: r = 0.565, p<0.001*** SAB: r = 0.678, p=0.001** HADS-D 12 mån THS: korrelation HADS-D och BNIS r = , p=0.018* HADS-A 12 mån THS: korrelation HADS-A och BNIS r = , p=0.014* LiSat 1 ej signifikant förbättring mellan alla tillfällen för THS p=0.730 och SAB p=0.185 ingen korrelation LiSat 1 och BNIS Anna Tölli 23 maj

29 Studie 3 slutsatser Kognitionen förbättrades signifikant från 3 12 månader efter både THS och SAB Relativt större förbättring av kognition inträffade under senare fasen (6 12 mån) efter SAB jämför med THS Vid 12 månader hade patienter med THS och SAB liknande utfall enligt BNIS, GOSE och RLAS-R Kognitiv nedsättning vid 12 månader har samband med GCS vid THS men inte vid SAB och inte heller med H&H och Fisher skala Kognitiv funktion enligt BNIS har samband med RLAS-R och GOSE i båda diagnosgrupperna Anna Tölli 23 maj

30 Studie 4 Anna Tölli 23 maj

31 Studie 4 Syfte Undersöka relationen mellan hypofysdysfunktion under första året efter THS och SAB, och kognitivt respektive globalt utfall vid 12 månader efter skada/sjukdom med kontroll av ålder, kön och GCS Metod Patientgrupper: normala, låga eller höga hormonnivåer under första året efter THS och SAB Kognitivt utfall: BNIS och RLAS-R Globalt utfall: GOSE Anna Tölli 23 maj

32 Hypofysdysfunktion och GOSE Hypogonadism GOSE lägre p=0.011 Multipel linjär regression: samband mellan GOSE 12 mån och à låga gonadotropiner b = 0.80, p = 0.033, CI: à ålder b = 0.046, p = 0.001, CI: à GCS b = 0.11, p = 0.025, CI: à ej kön p = Adjusted R 2 = Högt prolaktin GOSE lägre p=0.022 Multipel linjär regression: samband mellan GOSE 12 mån och à hög prolaktin b = 1.49, p = 0.006, CI: à ålder b = 0.05, p < 0.001, CI: à ej GCS p = 0.132, ej kön p = Adjusted R 2 = Anna Tölli 23 maj

33 Hypofysdysfunktion och RLAS-R Högt IGF-I RLAS-R lägre p=0.006 Multipel linjär regression: samband mellan RLAS-R 12 mån och à hög IGF-I b = 1.78, p = 0.002, CI: à GCS b = 0.13, p = 0.019, CI: à ej ålder p = 0.074, ej kön p = Adjusted R 2 = Högt prolaktin RLAS-R lägre p=0.025 Multipel linjär regression: samband mellan RLAS-R 12 mån och à hög prolaktin b = 1.42, p = 0.034, CI: à ålder b = 0.04, p = 0.013, CI: à GCS b = 0.12, p = 0.037, CI: à ej kön p = Adjusted R 2 = Anna Tölli 23 maj

34 Hypofysdysfunktion och BNIS Ingen samband hormonrubbning och BNIS Anna Tölli 23 maj

35 Studie 4 slutsatser Hypogonadism och högt prolaktin hade negativt samband med GOSE vid 12 månader efter THS/SAB Högt IGF-I och högt prolaktin hade negativt samband med RLAS-R vid 12 månader efter THS/SAB Inget samband mellan kognitivt utfall enligt BNIS vid 12 månader efter THS/SAB och förekomsten av hormonella avvikelser Anna Tölli 23 maj

36 Slutsatser Hormonrubbningar förekommer efter THS och SAB och kan uppkomma i både akut och senare skede Hormonrubbningar är ofta övergående Kognitionen förbättras signifikant från 3 12 månader efter både THS och SAB, men relativt större förbättring av kognitionen kan inträffa under senare fasen (6 12 mån) efter SAB jämfört med THS Hormonrubbningar kan ha effekt på kliniskt utfall efter THS och SAB Studierna stödjer behovet av screening av hypofysfunktion efter THS och SAB Anna Tölli 23 maj

37 Tack! Anna Tölli 23 maj