Antitrombinbrist Venös tromboembolism och graviditet M Hellgren Obstetrikenheten SU/Östra Sahlgrenska Akademin Olav Egeberg (1916 77) påviste i 1965, som den første, hvorledes en arvelig svikt i kontrollen av blodets koagulasjon kan føre til sykdom. Ulrich Abildgard 2001 Margareta Hellgren Lennart Stigendal 20110127 1
Antitrombin molekyl Trombin reactive site LMH binding site Antitrombin serinproteashämmare Serinproteas = enzym med aminosyran serin som aktiv site Hellgren/Stigendal 2011 2
Serinproteas hämmare, heparin co-faktor Mw 58200 D,432 aminosyror, Gen i kromosom 1 Produceras i levern Plasmakoncentration 112-140 mg/l (jfrt FVIII 2 mg/l) T½ 2-3 dagar hos frisk person Affinitet till negativt laddade glykosaminoglykaner heparansulfat på endotel hepariner Andra serinproteashämmare: antichymotrypsin, α 2-antiplasmin, Heparin cofactor II 3
Antitrombin är en proteas hämmare dvs hämmar enzym som bryter ner proteiner Koagulation / fibrinolys Aktiverad form av kogulationfaktorerna XII XI, X, IX, II och VIIa Plasmin Inflammation /försvar/immunsystem Kallikrein Komplementsystemet (AT+heparin hämmar flera steg) http://www.youtube.com/watch?v=vbwyz9xdtlw = video som förklarar komplementsystemet Andra system Trypsin Anti-angiogenes in vitro Skyddar glycokalyx på cellytor Hellgren /Stigendal 2011 4
FXII Antitrombin Xl Xla Vävnadsfaktor (kollagen) VIIa VII TFPI lx * lxa Vlll Vllla FVIIIia Protein S X Xa FV FVa ** FVia Protein C Aktiverat protein C (APC) Protrombin Trombin Trombomodulin Heparin Heparan sulfat Fibrinogen Fibrin D-dimerer 5
Mekanism för koagulationshämning Antitrombin bildar komplex med proteaset som hämmas -aktiva site blockeras. Långsam hämning (fritt antitrombin) svag progressiv hämning ingen hämning av FXa och trombin bundet till fibrin Heparin/heparan sulfat - antitrombinkomplex medför reaktionshastighetsökning : ~ 2000-4000 ggr trombin ~ 500-1000 ggr Fxa 6
Fullängds heparin:komplexbildning Heparin-antitrombin-trombin. Conformations ändring reaktiv site för bindning till FX mobiliseras Hellgren/Stigendal 2011 7
Snabb elimination av komplex via LRP* -receptor i levern *low density lipoprotein receptor-related protein (LRP), a prominent liver receptor Kounnaz MZ et al. J Biol Chem. 1996 Mar 15;271(11):6523-9. 8
Hellgren et al 1982 Trombocyter Trombosprofylax Standardheparin Normalgraviditet Förväntad övergående AT.-sänkning första heparinveckorna APTT Antitrombin Heparin graviditetsvecka 9
APTT 50 25 % Kvinna med antitrombinbrist Trombosprofylax med standardheparin Antitrombin basalt 50 % (0.5 kie/l) sjunker till 25 % och ligger kvar hela heparinbehandlingstiden Hellgren et al 1982 10
Normala antitrombin värden Vuxna 0.80-1.20 kie/l, stiger sakta med åldern Nyfödda 50-75 % av vuxen nivå Barn efter 1 år något högre än vuxen 11
Vad vi inte vill ha! 12
Ärtflig antitrombinbrist Prevalens i populationen 1:1400-1:5000 Prevalens i VTE population 1:20-1:200 Högst risk för VTE 1.7 %/år Incidens vid venös tromboembolism 1-2 % Recidiv årligen 10 (95 % KI 6.1-15.4 ) % Jmf protein C och S brist ~3% 13
Ärftlig antitrombin brist aktivitet progressiv antigen aktivitet Typ I Typ II RS n Typ II HBS /n n n Typ II PE n/ RS= reaktiv site, nedsatt trombin inaktivering, normal heparin affinitet. HBS= heparin bindande site, nedsatt heparinbindning, trombosrisk??? PE = Pleiotrop sänkt aktivitet, heparinbindning, trombin och FX inaktivering patientplasmans förmåga att inaktivera trombin utan heparintillsats metodberoende normal eller sänkt aktivitet Muszbek et al, 2010 14
Klinisk bild Autosomal dominant ärftlighet Homozygota typ I överlever inte Homozygota Typ II svår VTE som barn 70% VTE före 50 års ålder Proximal VTE, lungembolier, ovanliga VTE Postoperattivt, trauma, p-piller och graviditet Kombinerat med andra trombofilier 15
Population per 10 000 invånare Incidens DVT (per 10 000) i förhållande till ålder och kön (normalpopulation) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 män kvinnor här finns en p-piller och graviditets puckel för kvinnor som inte syns Ålder (år) 16
Antitrombinbrist population (kvinnor och män) Rodgers GM 2009 17
Pojke med ärftlig antitrombin brist 15 årig tidigare helt frisk pojke Dag 1 värk i vä höft region Coxit? hem med Voltaren Dag 2 åter pga svullet vä ben DVT vä ben OCH vä iliaca Skickas till Universitetssjukhus för ev. trombolys Fick heparininfusion istället för Actilyse(trombolys) Stigendal/ 18
Pojke med antitrombinbrist Progress upp i v cava, trots välinställt heparindropp Normalt trombosytantal (ej HIT) V cava filter i 15 dagar, då regress visats på DT Antitrombin brist diagnosticeras dag 10! Heparininfusion + 2000 E antitrombinkoncentrat dagl. Antitrombinkoncentrat tills terapeutiskt PK(INR) med warfarin Stigendal/ 19
Uppföljning Kontroll på 3 mån efter utskrivning Patienten känner sig återställd Inga besvär från benet (talar för rekanalisering) Antitrombin brist verifieras Protrombin (FII) genmutation i heterozygot form Fadern har antibrombinbrist och FII-genmutation men ej VTE Kontrollera antitrombin och protein C tidigt på unga med anmärkningsvärd VTE! Det finns koncentrat som kan vara livräddande. Pats DVT var kvinnlig, dvs. började i bäckenvenen som P-Piller/Graviditetstromboser Det är ofta svårt att förstå varför en person får DVT, det fanns ingen utlösande faktor i anamnesen. Stigendal/ 20
Antitrombin östrogen graviditet 21
Östrogentillförsel till långväxta tonåringar Sänker antitrombinnivån i olika grad enl. Blombäck 22
Venös tromboembolism Fertila kvinnor 15-19 år 1:20 000 20-29 år 1:10 000 30-39 år 2-3 :10 000 Graviditet 5-10:10 000 Postpartum 6-20:10 000 23
Venös tromboembolism i samband med graviditet Trombofili Venös tromboembolism,% Graviditet Post partum Antitrombinbrist 4 62 3 33 Protein C brist 2 25 0 19 Protein S brist 2 12 7 17 APC resistens (FV Leiden) 1-13 10 Allmänt 0.05 0.1 0.1 0.4 Sammanställning av flera studier anmärkningsvärd resultatspridning 24
Hereditär antitrombin brist Profylaxbehandling av 22 gravida kvinnor Dalteparin (Fragmin) VTE 2500x1 (2) 2 (100%) 5000x1 (12) 5 (42%) >5000-20000 (8) 1 (13%) (Abildgaard, 2001) Det räcker inte att ge LMH det måste vara adekvat dos också! 25
Heparinprofylax och antitrombintillförsel vid antitrombinbrist 26
Hereditär antitrombinbrist Kvinnor: Ej kombinations p-piller eller HRT. Specialistmödravård vid graviditet Indikationer för behandling med antitrombinkoncentrar ± hepariner Samråd med koagulationskunnig obstetriker och koagulationsspecialist Graviditet vid komplikationer: Individualiseras vid förlossning: 2-4 d tills effekt av LMH/Waran vid behandling: med fibrinogen, faktorkoncentrat Målvärden > 0.8 kie/l Större Kirurgi (narkos/immobilisering) Antitrombinnivån skall normaliseras Antitrombin ges för att senarelägga start av LMH eller återstart av Waran (minskad blödningsrisk) Behandlingstid individualiseras Vid VTE för adekvat antikoagulation (individualiseras) Stigendal/ 27
Antitrombinkoncentrat Plasmabaserade koncentrat Atenativ,Octapharma Antitrombin III Baxter Rekombinant koncentrat (Humant antitrombin framställt genmodifierad gets mjölk) ATryn (antitrombin alfa) GTC Biotherapeutics Högre heparinbindande förmåga Snabbare halveringtid Godkänt av EMEA + FDA marknadsföring i Sverige? Stigendal/ 28
Förvärvad antitrombinbrist Leversvikt PK(INR) > 1.8 = oftast också sänkt AT-nivå Sepsis Nefrotiskt syndrom (en del) Stor kirurgi Hjärtkirurgi med hjärtlungmaskin (delvis utspädning) ECMO behandling, vid filter krångel kan Antitrombin vara lågt. Stor blödning (förlust och utspädning med kolloid/kristalloider Graviditetskomplikationer Extra Corporal Membranoxygenering - maskin som syrsätter blodet vid lungsvikt t.e.x. svininfluensa med lungengagemang. Stigendal/ 29
Antitrombin multipotent hämmare Effekter som kan ha betydelse vid graviditetskomplikationer Hämmar flertal koagulationsfaktorer Hämmar komplement/cytokiner/inflammation Frisätter prostglandin PG1 Skyddar endotelets glykocalyx funktion 30
antal Förvärvad antitrombinbrist Konsumtion, förlust, bristande syntes Antitrombin vid graviditet 35 30 25 20 15 10 5 0 0.80 0.70-0.79 0.60-0.69 0.50-0.59 0.50 kie/l preklampsi hypertoni tillväxthämning annat normal 31
Abruptio placentae h, post partum 0 4 12 36 HB, g/l 127 88 81 91 Konsumtion och spädningseffekter TPK, x10 9 /L 75 66 96 78 APTT,s 46 47 37 37 Fib, g/l - 0.5 2.0 3.0 lågt fibrinogen underhåller blödning PK(INR) <0.9 1.3 1.2 1.0 AT,IE/L 0.60 0.48 1.03 0.97 D-dimer, mg/l >8 >8 1.2 0.5-1.0 32
Post partum hemorrhage h post partum 4 10 14 III trimester Hb, g/l 62 101 >100 Platelets, x 10 9 /L 144 19 79 >150 APTT, s 58 165 42 < 42 Fibrinogen, g/l 0.5 1.2 3.0-6.0 PTK(INR) <0.9 1.6 1.5 <1.3 D-dimer, mg/l 4.0 1.5 < 0.5 Antithrombin, % 0,43 0, 96 >0,80 44 E blod men för lite plasma initialt Sedan substituerad med Trombocyter, plasma, fibrinogen och antitrombinkoncentrat, 33
Patient med HELLP Hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets) Antitrombin INR ~ 1.2 TPK 34
Patient med akut fettlever Behandlad med antitrombin långvarigt bl.a pga ischemi i fot INR 1.5-1.7 35
HELLP AFLP Hepatit Hb 106/92 138 105 TPK 53/45 132 226 PK 1,4 1,2 1,9 APTT 29 45 36 fibrinogen 4 2,8 3 AT 0,69 0,24 0,52 D-dimer 5,3 12 17 bilirubin 10 51 36 ALAT 4,3 6,8 36 krea 82 168 39 36
Preeklampsi Hypertoni Proteinuri Dålig placentation Ödem Inflammation Komplementaktivering DIC Antitrombin?? 37
AT koncentrat vid preeklampsi Blindad och randomiserad studie publicerad 2000 Antitrombinkoncentrat (n=66) 3000 enheter dagligen i 7 dagar Albumin (n=67) 582 mg dagligen i 7 dagar AT-koncentrat förlängde tiden till förlossning något. Nu förnyat intresse i USA för denna möjlighet 38
Maki et al, 2000 39
Antitrombin skyddar glycocalyx rel. nytt forskningsfält (åtminstone för LS) Glycocalyx är extracellulärt glycoproteinmaterial som skyddar ytor (t.ex. slemmet på fiskar) G- finns på de flesta cellytor, bakterier, mikrovilli i gastrointestinalkanalen mm. Försvar (mot cancer, förhindrar leukocytadhesion) Medierar kontakt mellan spermier och ägg Endotelialt glycocalyx finns på endotelytan och innehåller bl.a. heparansulfat = Naturligt trombosskydd Stigendal/ 40
Endotel yta med normal glycocalyx Endotel yta med destruerat glycocalyxd i coronarkärl efter ischemi följs av leukocytadhesion Endotel yta med bevarat glycocalyxd i coronarkärl efter ischemi men perfunderat med antitrombin. = minskad kärlskada, ödem, inflammation Chappel D et al Cardiovascular Research (2009) 83, 388 396 41