Non- Hodgkins lymfom Karin Mellgren Dro-ning Silvias Barn- och Ungdomssjukhus Göteborg
Lymfom är en typ av cancer som utvecklas i lymfsystemet
CNS Leukemia Lymph oma Neuroblastoma Other Soft tissue sarcoma sarkom Wilms Liver Retinoblastoma Sceleton
45 40 35 Female Male 30 25 20 15 10 5 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Age at diagnosis NHL - 2011 Karin Mellgren
Predisponerande faktorer Primär immun defekt Immunsuppressiv behandling (transplantalon) Autoimmuna sjukdomar InfekLoner Omgivningsfaktorer: vissa bekämpningsmedel
Knöl på halsen Pojke 4,5 år Feber 38,5 grader 4 dagar Knöl på halsen
Knöl på halsen 4 dagar senare: ForYarande Knöl på halsen vuxit i storlek
B- lymfocyter omvandlas Lll plasmaceller i lym]örtlarna B- lymfocyterna har särskilda mo-agare, så kallade receptorer, som känner igen anlgenet som finns på bakteriernas yta och binder dem Lll sig, som nyckeln i e- lås. Sedan omvandlas B- lymfocyten Lll en plasmacell samldigt som den varnar andra vita blodkroppar för inkräktarna. Plasmaceller bildar anlkroppar som binds Lll anlgenet på bakterien, som därmed oskadliggörs.
WHO 2008 KlassifikaLon ulfrån typ av lymfocyt. De 3 vanligaste grupperna är B- cellslymfom, T- cellslymfom NK- cellslymfom Karin Mellgren
St Jude staging system Stage I: A single tumor (extranodal) or single anatomic area (nodal) with the exclusion of mediaslnum or abdomen Stage II: A single tumor (extranodal) with regional node involvement Two or more nodal areas on the same side of the diaphragm Two single (extranodal) tumors with or without regional node involvement on the same side of the diaphragm A primary gastrointeslnal tract tumor, usually in the ileocecal area, with or without involvement of associated mesenteric nodes Stage III: Two single tumors (extranodal) on opposite sides of the diaphragm Two or more nodal areas above and below the diaphragm All primary intrathoracic tumors All extensive, primary abdominal disease All paraspinal or epidural tumors, regardless of other tumor sites Stage IV: Any of the above with inilal CNS and/or BM involvement (<25%) Karin Mellgren
NHL lokalisalon Burki? och Burki? like Diffust storcelligt B- cells lymfom Buk Käke Njure, ovarie, BM, CNS Perifera lymoörtlar, mediasqnum, retroperitoneum Pre- B lymphoblast lymfom Perifera lymoörtlar, skele? Pre- T lymphoblast lymfom MediasQnum, Perifera lymoörtlar, BM, CNS Karin Mellgren
Karin Mellgren
Karin Mellgren
NOPHO 2012 Karin Mellgren
Ny behandlingsstategi Rituximab: Målsökande raket som förstör B- celler
Mabtherabehandling hos palenter med B- NHL CD 20 u-rycks på B- celler. Rituximab är en monoklonal anlkropp riktad mot CD 20 Används på vuxna palenter med B- NHL Nästa behandlingsstudie kommer a- prova om Mabthera också är effeklvt hos barn Karin Mellgren
Vi har i dag goda behandlingsresultat för de flesta palenterna Men. Sämre resultat för vissa grupper Svårt a- behandla återfall Mycket akuta biverkningar under behandlingen
Vad vi inte vet? Fungerar Rituximab lika bra på barn som på vuxna? Fungerar Rituximab lika bra på alla palenter eller finns individuella skillnader? Hur länge är immunförsvaret nedtryckt eler behandlingen? Spelar det någon roll?
Pojke 4 år XX1002: akutmo-agningen ont i magen XX1005-07: inlagd kortvårdsavdelning - obslpalon XX1009-10: inlagd kortvårdsavdelning obslpalon XX1016-17: inlagd kortvårdsavdelning - obslpalon Karin Mellgren
CT buk Stor tumör Viktnedgång - 1,5 kg Trö- Albumin 26 LDH 11 Urat232 Biopsi: CD 20+, CD 10+, CD79a+, FISH t(8;14) BM: 0 BURKITT- LYMFOMA, stadium III Likvor: 0 Karin Mellgren
BFM 04 Protokoll B-NHL BFM 04 für Patienten mit reifem B-NHL bzw. B-ALL Standardtherapieplan R1 A 4 B 4 R2 V A 4 B 4 A 4 B 4 R3 V AA 24 BB 24 CC AA 24 BB 24 R4 V AA 24 BB 24 CC AA 24 BB 24 CC modifizierter Therapieplan für Patienten mit primär mediastinalem B-NHL LDH < 500 U/l MTX 1g/m 2 über 24 h V A 24 B 24 A 24 B 24 A 24 B 24 LDH > 500 U/l MTX 5g/m 2 über 24 h V AA 24 BB 24 CC AA 24 BB 24 CC BB 24 modifizierter Therapieplan für Patienten initialem ZNS-Befall i.th. triple-drug (genaue Angaben siehe Text) V AAZ1 BBZ1 CC AAZ2 BBZ2 CC NOPHO 2012 Karin Mellgren
Standardterapiplan R1 A 4 B 4 R2 V A 4 B 4 A 4 B 4 R3 V AA 24 BB 24 CC AA 24 BB 24 R4 V AA 24 BB 24 CC AA 24 BB 24 CC modifierad terapiplan för patienter med primärt mediastinalt B-NHL LDH < 500 U/l MTX 1g/m 2 på 24 h V A 24 B 24 A 24 B 24 A 24 B 24 LDH > 500 U/l MTX 5g/m 2 Ipå 24 h V AA 24 BB 24 CC AA 24 BB 24 CC BB 24 modifierad terapiplan för patienter med initialt CNS engagemang i.t. trippel - behandling Ascites, (närmare neutropeni, uppgifter se text) infeklon GI- blödning Sepsis Pseudomonas Långa behandlingsuppehåll Tumörrest V AAZ1 BBZ1 CC AAZ2 BBZ2 CC GI- blödning Neutropeni Recidiv BM: 50% tumör celler NOPHO 2012 Karin Mellgren
Salvage- behandling Mabthera 300 mg/m2 1x/vecka ICE (ParaplaLn, Vepesid, Holoxan) x2 HLA- typning, sökning eler benmärgsdonator Ny- recidiv innan 3:e ICE Karin Mellgren
LymfoblasLska lymfom T- cell lymfoblast lymfom Pre- B lymfoblast lymfom Karin Mellgren
T- cells utveckling Karin Mellgren
NOPHO 2012 Karin Mellgren
Pojke 6 år 5 dagar: svullna ögonlock 2 dagar: tungandad na-eld Na-: andningsbesvär, medvetslös, akutmo-agning, intuberad, iv methylprednisolone, CT hjärna + thorax Karin Mellgren
Undersökningar Biopsi flödescytometri visade T- cells markörer - T cell lymfoblast lymfom LP + it Mtx: inga maligna celler BM < 1% blasts Urat 370 Prephase: Prednisolone Karin Mellgren
EURO-LB-02 Induction Consolidation Re-Induction Not stage I+II Maintenance 24 months I/1-PRED 6-MP/MTX P Random 1 I/2 M Prot. II Random 2 I/1-DEXA 6-MP/MTX Precursor-T-cell-LBL: Randomisation 1+2 Precursor-B-LBL: Reference arm 18 months Karin Mellgren
Randomiserad Lll Dexametason armen Tired, cushinoid! InfekLoner! CT thorax: ingen rest tumör Karin Mellgren
Karin Mellgren
! InfekLoner! Feber, cytopeni, NOPHO 2012 Karin Mellgren
24 månaders behandling Karin Mellgren
Large Cell AnaplasLc Lymphoma Large pleomorphic cells t(2;5) Alk+ NHL - Strängnäs 2009 Karin Mellgren
Intergroup Front-Line Study on ALCL of Childhood Risk LR SR HR V A B A A B A B A B V AM BM AM BM AM BM B A B A B A B-V A-V B-V A-V B-V V BM AM BM AM BM AM BM-V AM-V BM-V AM-V BM-V NHL - Strängnäs 2009 Karin Mellgren 1 year weekly VBL 1 year weekly VBL
Survival for ALCL according to diagnoslc period OS EFS 1995-1999 (n= 49) OS 5 years = 0,82 + 0,06 2000-2004 (n= 32) OS 5 years = 0,78+ 0,07 2005-2009 (n= 40) OS 5 years = 0,92+ 0,04 >2010 (n= 17) OS 1 year= 0,75 + 0,22 1995-1999 (n= 30) EFS 5 years = 0,83+ 0,07 2000-2004 (n= 24) EFS 5 years = 0,75+ 0,09 2005-2009 (n= 25) EFS 5 years = 0,68+ 0,09 >2010 (n= 9) EFS 1 year= 0,86 + 0,13
Treatment plan of ALCL Relapse all pts (n= 34pts*) progress during first line therapy (arm 1 n=6) progress after intensive phase of initial therapy CD3 positive (arm 2 n=11) < 12 months or VBL in first line (arm 3 n=12) CD3 negative > 12 months and no VBL in first line (arm 4 n=5) ICM ICI CC CC (1 DOD) CC CC Relapse (2 TRM) Leukapheresis MRD-RT-PCR 24 months VBL any donor MSD CVA CVA 9/10 MUD (arm 2a n=9) TBI/Thio/Eto allo-sct NHL - Strängnäs 2009 BEAM auto-sct Karin Mellgren * Exclusion of 6: no data: 3 DLBCL: 1 3 rd relapse: 1 LMB (CNS+): 1
ALCL 2013 LR (30%) R Vinblastine 24 mo. ALCL 99/CHOP Vinblastine 24 mo. prephase IR (50%) R Vinblastine 24mo.+Crizotinib24mo. ALCL 99/CHOP ALCL 99/CHOP + Crizotinib 24mo. HR (20%) R ALCL 99/CHOP ALCL 99/CHOP + Crizotinib 24mo.
EBV Herpesvirus 95 % av vuxna har anlkroppar mot EBV Permant i B- lymfocyter och epitelceller NHL - Strängnäs 2009 Karin Mellgren
NHL - Strängnäs 2009 Karin Mellgren
Balans hos immunfriska palenter Cytotoxiska T-celler Minnes- Bcell ytantigen NHL - Strängnäs 2009 Karin Mellgren
Immunosupprimerade palenter Immunosuppression Cytotoxiska T-celler Minnes- Bcell ytantigen Minnes- Bcell Minnes- Bcell NHL - Strängnäs 2009 Karin Mellgren
Immundefekta palenter Cytotoxiska T-celler Minnes- Bcell ytantigen Minnes- Bcell Minnes- Bcell NHL - Strängnäs 2009 Karin Mellgren
EBV och maligniteter Burki-s lymfom 95-100% Hodgkins lymfom 40-60 % PTLD: recipienta B- celler vid organtransplantalon, donatorns B- celler vid SCT. Vissa sarkom (leiomyom, leiomyosarkom) Nasofarynxcancer NHL - Strängnäs 2009 Karin Mellgren
Riskfaktorer för PTLD 1-20% av transplanterade palenter Hjärt- och lungtx EBV- negalv recipient och EBV- posilv donator (organtransplanterade, tvärtom hos stamcellstransplanterade) Primo- infeklon eler transplantalonen Barn > vuxna Kralig immunosuppression SamLdig CMV- infeklon NHL - Strängnäs 2009 Karin Mellgren
Event- Free Survival (NHL- BFM 86-95) 1.0 0.8 LymphoblasQc- T- Cell N = 230 0.6 P 0.4 Peripheral T- Cell N = 34 0.2 Years 0.0 0 2 4 6 8 10 NHL - Strängnäs 2009 BFM 11/97 Karin Mellgren
CD30+ Lymfomatosis papulomatosis NHL - Strängnäs 2009 Karin Mellgren
At age 2 diagnosed with hydroa vacciniforme Photos at age 4 A rare skin disorder with blisters at sunexposed areas Obs by dermatologists NHL - Strängnäs 2009 Karin Mellgren
Clinical course At age 15: chronic abdominal skin ulceralons at non- sun- exposed areas secondary infeclon, fever, ref to Dept of Inf. dis. EBV- PCR posilve; clindamycin + valacyclovir slow healing Skin biopsy: atypical T- cells CD3+, CD4+ CD8-, single EBV+cells. No clonal rearrangement of the T- cell receptor genes NHL - Strängnäs 2009 Karin Mellgren
NecroLc ulcer + induralon lel foot. Fever. Resolved with antibiotics NHL - Strängnäs 2009 Karin Mellgren
Swelling of the neck, fever, skin infiltralon lel arm Ultrasound: inflammation; CT neck, thorax, abdomen negative NHL - Strängnäs 2009 Karin Mellgren
Skin biopsy Necrotic changes in epidermis and subcutis Deep cutaneous infiltration of lymphoid cells Strongly positive for CD3, CD5, CD8. CD4, CD7 weakly + NHL - Strängnäs 2009 Karin Mellgren
~ 50% positivitykarin Mellgren Ki-67 NHL - Strängnäs 2009
Immunophenotyping Lymphocytes CD3+, CD5+, CD8+ EBV- LMP + CD20+ in small amount of the cells CD56- (no NK cells) granzyme B, perforin and TIA 1 posilve markers for cytotoxic T cells Clonal rearrangements of the genes for the TCR γ and β parts NHL - Strängnäs 2009 Karin Mellgren
Diagnosis: Hydroa vacciniforme- like lymphoma New enlty in the 2008 WHO classificalon (Swerdlow SH et al. ClassificaLon of Tumours of HaematopoieLc and Lymphoid Tissues. 4th Ed) EBV- posilve cutaneous T cell lymphoma Occurs in children SensiLvity to sun and insect bites ELology: defeclve cytotoxic response to EBV (?) See: post- transplant EBV- driven lymphoma NHL - Strängnäs 2009 Karin Mellgren
Follow up and plan arm wound aler biopsy is healing asymptomalc Hb WBC diff Plt LD fraclonated proteins and roulne tests OK, CT negalve Serology for hepalls A B C and HIV negalve Treatment: valacyclovir and rituximab NHL - Strängnäs 2009 Karin Mellgren
Rituximab 375mg/m 2 weekly x 4 valacyclovir EBV Geq (x10 6 /ml) in Hydroa vacciniformelike T cell lymphoma 3,5 3,0 GEq(RtPCR) 2,5 2,0 1,5 1,0 EBV Geq rituximab 0,5 0,0 08-03-27 08-04-24 08-05-22 08-06-19 08-07-17 08-08-14 Date NHL - Strängnäs 2009 Karin Mellgren
Non Hodgkin s Lymfom Snabbt växande tumörer Behandlingen väljs ulfrån celltyp Symptom beror på lokalisalon Bra behandlingsresultat med intensiv cytostalkabehanding Behandlingsrelaterad tox
The end NHL - Strängnäs 2009 Karin Mellgren