Herpes simplexmeningit

Transkript

1 Herpes simplexmeningit naturalförlopp och suppressionsbehandlling

2 En prospektiv studie i avsikt att kartlägga morbiditeten efter herpesmeningit och betydelsen av suppresionsbehandling med valacyklovir vid 8 infektionskliniker i landet

3 Bakgrund HSV-2 infektion utbredd - seroprevalens 10-25% Mukokutana blåsor och sår som recidiverar Neurologiska symptom, framför allt meningit

4 Herpesmeningit (HSV-2) klinik akut skede: med eller utan blåsor meningit feber, huvudvärk, meningoencefalit nackstyvhet, illamående myelit påverkan på blåstömning, tarmtömning, muskelsvaghet radikulit/neurit utstrålande smärtor, känselstörning

5 HSV-2 vanlig orsak till serös meningit HSV-2 orsakar nära 20% av alla serösa meningiter 1,2 Aetiology of aseptic meningitis (n=427) Etiology of aseptic meningitis (n=419) HSV-2 är den vanligaste orsaken till serös meningit bland unga kvinnor 3 HSV-2 är den dominerande orsaken till recidiverande serös Unknown 2928% % VZV 23% % Chem 12% % Other 1% Entero 27% HSV-2 HSV-2 18% 19 % TBE 21% HSV-2 TBE Entero Other Chem VZV Unknown meningit4,5 1, Kupila et al. Neurology 2006;66: Franzén-Röhl et al.scand J Infect dis 2008; 40: Read et al. J Clin Microbiol 1999; 37: Tedder et al. Ann Intren Med 1994;121(5)334-8), 12, 22, Kallio-Laine et al. Emerg Infect Dis 2009; 15:

6 Avsevärd neurologisk sjuklighet efter HSV-2 meningit Recidivmeningit hos % 1,2 (n=9 resp. 27) Dessutom återkommande episoder med svår huvudvärk utan overt meningit i 4 av 27 fall 2 Sammanlagt 26 neurologiska komplikationer hos 17/27 patienter 2 1. Sköldenberg B et al.,sjid 1975, 2. Bergström T et al., J Infect Dis 1990

7 HSV-2 meningit, recidiv under ett år Retrospektiv studie (n=40) Neurologiska och/eller mukokutana recidiv Neurologiska 17,5% 18 pat med återkommande neurologi 16 med återkommande mukokutan herpes Aurelius et al Sc J ID 2002 Mukokutana 12,5% Neurologiska & mukokutana 27,5%

8 HSV-2 meningit, recidiv under ett år Meningit (8 pat, 13 episoder) Neurologiska recidiv Aurelius et al Sc J ID 2002 Myelit/radikulit (3 pat) Diffusa neurologiska symptom (3 pat) Huvudvärksattack (4 pat)

9 Prospektiv randomiserad dubbelblind studie efter akut HSV-2 meningit I avsikt att belysa: hela spektrum av neurologiska komplikationer betydelsen av antiviral suppression Valacyklovir (VACV) 0.5 g x 2 vs placebo under ett år efter det akuta skedet med VACV 1 g x 3 x VII Uppföljning två år Kliniska recidiv registrerade Månatlig strukturerad symptomkontroll (CNS, PNS, ANS och mukokutana)

10 Patienter Vuxna Meningit > 18 år CSV > 5 x 10 6 lkc/ L HSV-2 etiologi 1) PCR+ CSV 2) Mukokutana lesioner PCR + 3) Recidivmeningit och serologi + diff diagnos neg (bakt, entero,tbe) Exkl: Immunosuppresion, HIV, graviditet, oskyddad fertil kvinna, transaminaser > 5x, Kreaclearance 30 ml/min, intolerans f acyklovir eller valacyklovir, probenecid, systemisk antiviral eller immunosumodulerande behandling, malabsorption, annan studiedrog.

11

12

13

14

15 Antal patienter med återkommande meningitepisoder VACV (N=50) Placebo (N=51) P value År 1 14 (29%) 8 (16%) 0,12 År 2 (utan studiedrog) 12 (24%) 4(8%) 0,03

16

17

18

19 Signifikant färre mukokutana recidiv i VACV-gruppen år 1 Ingen skillnad år 2

20 Slutsatser Valacyklovir 0.5 g x 2 påverkade inte risken för recidivmeningit under första året. Tidigare och signifikant fler meningitepisoder under andra året hos VACV- exponerade gruppen

21 Diskussion Confounding factors - (ålder, kön, tidigare herpes genitalt eller meningit) lika fördelade För låg dos av VACV? - den som rek f immunsupprimerade -tillräcklig för att minska genital herpes men för låg för att hämma reaktivering till CNS?. Flera reaktiveringsbenägna i VACV-gruppen slumpmässigt? - fler meningit-recidiv redan första året. Cluster i början av andra året i VACV-gruppen - rebound effect? - tidigare viss, men otillräcklig effekt första året? - mindre stimulering av immuniteten första året?

22 Slutsatser Avsevärd neurologisk morbiditet med symptom från CNS, PNS och ANS efter HSV-2 meningit

23 Diskussion Kohorten allmänt recidivbenägen? 78 % hade recidiv av något slag Kvinnlig dominans större inf yta? högre grad av virämi vid primär genital herpes Faktorer i konstitutiva o/e adaptiva immunförsvaret? Avsaknad av skydd via tidigare HSV-1 infektion Huvudvärksattacker i skov utan overt meningit uttryck för reaktivering? Därtill långdragen konvalescensfas efter upprepade meningiter, sekundär spänningsvärk, sömnsvårigheter etc

24 Diskussion, slutsatser Våra data stöder inte antiviral suppresion med VACV 0.5 g x 2 generellt efter herpesmeningit Skräddarsydd behandling av godo för enskilda med frekventa recidiv? Framtiden Långtidsprognos i denna stora kohort Ytterligare patogenetiska studier av mekanismerna vid reaktiveringen av HSV-2 i CNS Ytterligare studier av antiviral suppression för att hindra recidivmeningit Vaccin

25 Long-term Valacyclovir Suppresive Treatment After Herpes Simplex Virus Type 2 Meningitis: A Double-Blind, Randomized Controlled Trial Clinical Infectious Diseases 2012;54(9): TACK alla medarbetare i Gävle, Göteborg, Karlstad, KS Solna, SöS, Uppsala, Västerås och Sundsvall! Tack GlaxoSmithKline! Tack Karolinska Institutet!