Fetal anemi och intrauterina blodtransfusioner Eleonor Tiblad, överläkare Centrum för fostermedicin Karolinska Universitetssjukhuset
Embryonal och fetal erytropoes
Foster och nyfödda har huvudsakligen HbF, inte HbA som vi. Bild från Emöke Deschmann
Definition normalt anemi Fyllda cirklar = hydrops Mari et al. NEJM.2000 Jan 6;342(1):9-14.
När ska man misstänkta fetal anemi? Förekomst i screening av höga nivåer av erytrocytantikroppar hos gravid kvinna Hydrops fetalis Hjärtförstoring hos foster Patologiskt antenatalt CTG Bekräftad parvovirusinfektion hos gravid kvinna Familjeanamnes hereditära hemoglobinopatier och blodbildningssjukdomer Intrauterin fosterdöd
Hydrops fetalis pga anemi Anemi uppstår om de kompensatoriska mekanismerna är otillräckliga. Vid allvarlig fetal anemi uppkommer hypoxi, nedsatt leverfunktion och hjärtfunktion, vilket resulterar i generella ödem, ascites, pleura- och perikardexsudat (hydrops fetalis) och slutligen intrauterin död. Hydrops ovanligt om Hb >50 g/l Hjärtsvikt ger ökat centralvenöst tryck ökad kapillär permeabilitet och minskat lymfatiskt återflöde 2018-10-26 6
Diagnostik
Dopplerundersökning av arteria cerebri media - MCA
100% med moderat till allvarlig anemi upptäcks med en cut-off på 1.5 MoM. False pos in 12% Mari et al. NEJM.2000 Jan 6;342(1):9-14.
MCA Peak Systolic Velocity (PSV) 1.5 MoM 1.0 MoM Trianglar = måttlig till allvarlig anemi (<0.65 MoM hemoglobin koncentration). Fyllda cirklar = foster med hydrops Mari et al. NEJM.2000 Jan 6;342(1):9-14.
Fetal anemi
Hepatomegali
Kardiomegali
Orsaker till fetal anemi (fler finns) Erytrocytimmunisering - hemolys Infektioner parvovirus, CMV - erytropoes Kongenitala hemoglobinopatier hemoglobinsyntes, hemolys Kongenitala sjukdomar i blodbildningen erytropoes Fetomaternell transfusion blodförlust TAPS Twin Anemia Polycytemia Sequence
Vad är erytrocytimmunisering? Mor och foster olika med avseende på antigen på de röda blodkropparna. Den gravida kvinnan bildar IgG antikroppar mot dessa antigen på de röda blodkropparna. Antikropparna passerar över placenta och binder till fostrets röda blodkroppar som hemolyseras.
Erytrocytantikroppar som kan orsaka fetal hemolys Antikropp med hög aktivitet (risk för svår HDFN) Antikropp med möjlig hög aktivitet anti-d anti-k anti-c anti-c anti-e anti-e anti-k anti-fya anti-u
Risker för barnet hemolytisk sjukdom hos foster och nyfödda Hemolytisk anemi Hypoxi och hjärtsvikt med utveckling av hydrops fetalis Hyperbilirubinemi Kernicterus: bilirubin deponeras i basala ganglier och hippocampus cerebral pares med varierande grad av utvecklingsstörning IUFD eller neonatal död Prematuritet
RhD immunisering är fortfarande den vanligaste orsaken till allvarlig hemolytisk sjukdom hos foster och nyfödda i Sverige 83% av alla som behöver intrauterina blodtransfusioner p.g.a erytrocytimmunisering (Tiblad 2011) 72% av nyfödda i behov av utbytestransfusion p.g.a erytrocytimmunisering (Gottvall 2008)
Antenatal övervakning vid förekomst av erytrocytantikroppar Risk för fetal anemi bedöms utifrån: - typ och nivå av antikropp - fetal genotyp (D, Kell, c) alt sannolik fetal fenotyp (serologi pappan) - obstetrisk anamnes
Graviditetsimmunisering. SFOG 2015
Fall - Maria Born 1985, healthy 2008 normal pregnancy, healthy child born in 40 weeks of gestation 2010 premature delivery 22 GA, neonatal death 2011 miscarriage 11 GA 2012 stillborn baby 39 GA 2013 premature delivery 29 GA, neonatal death
Maria s 6th pregnancy 2015 At 14 weeks GA: Anti-D titer 1/2000, concentration 149 IU/ml, anti-c 1/16. Fetal RHD genotyping positive. 1st intrauterine blood transfusion at 18+3 weeks GA (EFW 300g). Fetal Hb 20 g/l, 15 ml (78% hct donor) in intrahepatic umbilical vein, Hb after 105 g/l. In total 8 uncomplicated intrauterine transfusions, the last at 33+3 weeks GA.
Gravimm
Maria s 6th pregnancy 2015 Cesarean section at 36+2 weeks of gestation. Live born boy 3250 g Hb 74 g/l (7.4 g/dl) Neonatal treatment for hyperbilirubinemia and anemia Exchange transfusion x 2 Photo therapy 5.5 days Discharged from hospital at DOL 13 Alive and well
Blodtransfusion vid fetal anemi
Givarblod Färsktappat O neg blod vuxen (HbA). Matchat mot maternella eryotrcytantigen(rhesus, Kell, Duffy). Leukocytreducerat (CMV etc) och bestrålat (GvHD). Mycket koncentrerat med hematokrit 75-90% för att minska volymsbelastningen.
Intrauterina blod transfusioner 2013-2017 235 IUT i graviditeter Island började att skicka sina patienter 2017 70 60 Dark blue = red cell immunisation Light blue = other causes of fetal anemia 50 40 30 20 10 0 2013 2014 2015 2016 2017
IUT HDFN 2013-2017 57 kvinnor 59 graviditeter 197 IUT Median 3 IUT per graviditet (1-9 st), medel 3,4. Graviditetslängd ALLA IUT median 30+2 (17+1 36+2), medel 29+2
Huvudsaklig antikropp Anti-K 7% Övrigt 9% Anti-D 84% Anti-D Anti-Kell Anti-U Anti-Jk(b)+ Pentasa Anti-Rh17 Anti-S Anti-E
Första IUT per graviditet Graviditetslängd FÖRSTA IUT per graviditet: Medel 28+2, median 29+6 (17+1 35+0) Hb före 1a IUT: Medel 73 g/l, median 70 g/l (15 139 g/l)
Perinatalt utfall 100 % perinatal överlevnad (28 dagars ålder) Gestationsålder vid födelse: medel 35+0, median 36+0 (31+4 38+2). Födelsevikt medel 2761g, median 2790g (1896g (1159g) 3946g) 25 pojkar 30 flickor 4 okänt Ett fall < 32+0, förlöst med akut sectio i gv 3104 pga uttalad IUGR - 40% och patologiskt CTG, fv 1159g 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 GA vid födelse < 32+0 32+0-33+6 34+0-36+6 > 36+6
589 foster behandlade med 1678 IUT för HDFN 1988 2014. Förbättrad perinatal överlevnad från 88.6% (< 2001) till 97.0% från 2001 fram till idag. Incidensen av procedur relaterade komplikationer minskade signifikant det sista årtiondet. Procedur relaterad perinatal mortalitet minskade från 4.7% till 1.8% per graviditeter och från 1.6% till 0.6% per ingrepp. Medel gestationsålder vid födelse 36 veckor. Ultrasound Obstet Gynecol 2017; 50: 180 186
Neonatal behandling för HDN Ljusbehandling Vårddygn neonatalavdelning i median 9 dagar (0-61). E-konc under vård på neo 14/59. Åtminstone 2 barn behandlade för konjugerad cholestas. 85% Ja Nej Saknas Utbytestransfusion > 50% utvecklas sen anemi och behöver top-up blodtransfusioner till 3-4 mån ålder. 54% Ja Nej Saknas
Alltid uppföljning till 3 mån ålder neomott! Vid ett universitetssjukhus i Sverige, ett barn som fått 4 IUT samt utbytestx neonantalt: Vi skrevs ut från neonatalavd efter två veckor. Därefter behövdes inte fler kontroller av blodvärden fick vi till svar, trots stor oro. Efter 8 veckor togs ett prov på vår bleka och trötta dotter som då hade ett Hb på 66. Akut transport till universitetssjukhuset blev det då och en blodtransfusion. Det hade varit ÖNSKVÄRT MED BÄTTRE UPPFÖLJNING EFTER UTSKRIVNING!!
www.gravimm.se
Fall G3P0, söker för minskade fosterrörelser i graviditetsvecka 23+0 i februari 2017.
Fall Normal flödesprofil A umbilikalis MCA PSV 2.5 MoM (73 cm/s) DV negativ a-våg Cordocentes: Hb 24 g/l, TPK 11 Intrauterin blodtransfusion 15 ml blod.
Parvovirus B19 infektion PCR analys fetalt blod påvisar Parvovirus B19 QF-PCR normal Återkommer efter en vecka för kontroll och ev upprepad IUT, då intrauterin fosterdöd i gv 24+1
Parvovirus infektion B19 - femte sjukan Ca 40% av gravida är mottagliga Utbrott var 3-4:e år, vårvinter Hematopoetiska precursor celler, endotelceller, fetala myocyter, trofoblast hämmad blodbildning och nedsatt hjärtmuskelfunktion pga myokardit Vertikal transmissionsrisk ca 30% med störst risk för fetal anemi och hydrops om infektion sker i andra trimestern 2-4 veckors inkubationstid Feber, ledvärk, exantem 2018-10-26 41
Parvovirus infektion B19 - femte sjukan Serologi moder IgM och IgG antikroppar Om bekräftad serokonversion hos infekterad kvinna i andra trimestern: MCA-PSV flöde veckovis i 8-12 veckor (t.o.m. gv 30). Om cordocentes PCR för B19 virus hos foster Behandling: oftast räcker det med en IUT nedsatt hematopoes, inte hemolys Trombocytopeni vanligt och trombocyter i kombination med erytrocytkoncentrat kan behöva transfunderas 2018-10-26 42
Parvovirus farligast i 1a och 2a trimestern 1a trimestern ökad risk för spontanabort Nyproduktionen av erytrocyter hämmas och fostret är särskilt känsligt under andra trimestern när erytropoesen är mycket expansiv. Risken för hydrops fetalis hos infekterade foster anges till 2-10 % med högst incidens i vecka 17-24. I en svensk studie på IUFD, så var cirka 15 % av fallen i andra trimestern associerade med parvovirus B19.
Utredning vid oklar anemi Maternell anamnes (familjeanamnes, thalassemi, salazopyrin etc..) Blodstatus TORCH, Parvovirus QF-PCR, acgh Leverenzymer, LD Hb elfores Fetalt Hb i maternellt blod Diff, blodutstryk Prov till hemopatologen Eleonor Tiblad CFM
IUT ej HDFN 2013-2017 37 IUT/ 23 patienter GA IUT: 17+1 35+1 (median 26+0) Antal IUT: 1-7 st (majoriteten 1-2 IUT)
Pat ID Indikation Prenatal dx Hydrops Postnatal dx Ga 1a IUT Hb 1a IUT Antal IUT Graviditetsutf GA all födelse Levande född 28 dagar 1 år 2 år 430Misstänkt anemi Parvo Ja 21+3 78 2Förlossning 28+2 Nej - - - 286Misstänkt anemi Parvo Ja 23+1 24 1Förlossning 24+4 Nej - - - 365Misstänkt anemi Parvo Ja 18+4 59 1Förlossning 39+5 Ja Ja Ja N/A 372Misstänkt anemi Parvo Nej 17+1 * 1Förlossning 40+4 Ja Ja Ja N/A 426Misstänkt anemi Parvo Ja 18+1 * 2Missfall 399Misstänkt anemi Oklar anemi Ja Parvo i placenta 25+0 24 1Förlossning 25+6 Ja Nej Nej Nej 171 Misstänkt anemi Oklar anemi Nej Kardiomyopati 27+6 71 1Förlossning 36+2 Ja Ja Nej Nej 203 Misstänkt anemi Oklar anemi Ja Cincas syndrom 28+4 missing 1Förlossning 31+4 Ja Ja Ja Ja 251 Misstänkt anemi Diamond Blackfan Nej Diamond Blackfan 32+4 60 2Förlossning 37+1 Ja Ja Ja Ja 273 Misstänkt anemi Alfa-thalassemi Nej Barts alfa-thalassemi 21+0 59 1Avbrytande 277 Misstänkt anemi Oklar anemi Nej Hemolytisk sjd 32+0 101 1Förlossning 37+2 Ja Ja Ja Ja 318 Misstänkt anemi Oklar anemi Ja Oklar anemi 25+3 33 2Förlossning 35+6 Ja Ja Ja N/A 331 Misstänkt anemi Oklar anemi Nej Pearsons pancytopeni 32+1 25 3Förlossning 36+0 Ja Ja Ja N/A 458 Misstänkt anemi Oklar anemi Nej Ingen 27+4 57 1Förlossning 33+4 Ja Ja N/A N/A 459 Misstänkt anemi siufd MCDA Nej Hydrocefalus 23+3 39 1Förlossning 33+2 Ja Nej Nej Nej 125 Icke immun hydrops Oklar anemi Ja Hemolytisk anemi 18+6 29 7Förlossning 37+2 Ja Ja Ja Ja 225 Icke immun hydrops Oklar anemi Ja Saknas 19+6 * (86 2aIUT) 2Avbrytande 250 Icke immun hydrops Ascites Ja Mekonium ileus 27+2 122 1Förlossning 27+4 Ja Ja Ja Ja 305 Icke immun hydrops Massiv hydrops Ja Saknas 32+5 58 1Förlossning 33+5 Nej - - - 346 Icke immun hydrops Ja Utredning CMMS 31+2 18 1Förlossning 32+3 Ja 53 TAPS 26+0 35 1Förlossning 31+6 Ja Ja Ja Ja (båda) 409 TAPS 25+0 31 1 Förlossning 37+1 Ja Ja N/A N/A 177Annan Chorioangiom 27+5 110 1Förlossning 28+4 Ja Ja Ja Ja (båda) * IUT intraperitonealt, inget blodprov Cincas syndrom = Neonatal Onset Multrisystem Inflammatory Disease, vilket förklarar den fetala bilden. Fick blodtransfusioner neonatlat Eleonor Tiblad CFM
23 fall 2 avbrytanden 1 missfall 3 IUFD 17 levande födda 14/23 lever 28 dagars ålder (61%) 11/21 lever vid 1 års ålder (52%) (2 barn har inte hunnit bli 1 år) Eleonor Tiblad CFM
IUT ej HDFN Remitteras ofta sent Hög förekomst av hydrops fetalis Ökad risk för komplikationer Ca 50% lever vid 1 års ålder Variation av diagnoser (och avsaknad av ) Eleonor Tiblad CFM
Fall G1P0 med en kronisk anemi, även hennes pappa har det. Varit blodtransfusionskrävande under uppväxten, men inte under graviditeten. P.g.a hennes anemi så följs graviditeten med MCA flödesmätningar. I gv 32+2 är MCA PSV 1.8 MoM A umb BFK 0 DV normalt.
Fall Cordocentes: Hb 86 g/l, TPK 500, MCV 133 Fetalt blodprov tas för: blodstatus, diff samt prov till hematopatologen, efter kontakt med barnhematolog. IUT 60 ml blod Följs veckovis med MCA PSV. Behöver en till IUT i gv 35+1 Hb 96 g/l, IUT 60 ml
Diamond Blackfans anemi = kongenital hypoplastisk anemi Beror på sjukdom i ribosomerna, där proteiner bildas. Typiskt för sjukdomen är kronisk anemi med retikulocytopeni (få retikulocyter, omogna röda blodkroppar) på grund av bristande nybildning i benmärgen, liksom stora röda blodkroppar (högt MCV). Cirka hälften har även någon form av missbildning såsom läpp- och gomspalt och skelettavvikelser. Missbildningar i njurar, urinvägar och hjärta förekommer också. Diagnostiken innefattar även uteslutning av andra syndrom med benmärgssvikt såsom Shwachman-Diamonds syndrom, Pearsons syndrom och Fanconis anemi, samt uteslutning av kronisk infektion med parvovirus.
DBA Diamond-Blackfans anemi orsakas i de flesta fall (drygt 50 procent) av en nymutation. Mutationen har då oftast skett i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermier). Sannolikheten att de på nytt får ett barn med sjukdomen uppskattas till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna mutationen hos barnet blir dock ärftlig och kan föras vidare till nästa generation. Hos knappt hälften nedärvs sjukdomen autosomalt dominant. Behandlingen är vanligtvis livslång och består i blodtransfusioner, kortison och i vissa fall benmärgstransplantation.
Fall DBA Sectio i gv 37+1 Fin flicka 3070g, Apgar 8-9-10 Normal vårdtid på BB Efter hemgång erhållit 4 blodtransfusioner polikliniskt under sina första 3 levnadsmånader
Fall Frisk kvinna från Kina, dock kronisk anemi G4P3 friska barn I graviditetsvecka 21+0 misstänkt fetal anemi: A umb BFK 0 MCA PSV 1.7 MoM DV PI 0.47 normalt
Fall Cordocentes utförs för utredning. Hb 59 g/l, TPK 168 IUT 15 ml blod
Alfa thalassemi Genetisk thalassemiutredning visar att det väntade barnet är homozygot för en deletion som omfattar bägge alfa-globin generna HBA1 och HBA2 (--SEA) = alfa thalassemia major. Av de övriga tre barnen är två friska anlagsbärare och en är inte anlagsbärare. Patienten ansöker till Socialstyrelsen och avbryter graviditeten.
Alfa-thalassemi α thalassemi är fömodligen den vanligaste monogena sjukdomen i världen. Defekt hemoglobinsyntes anemi Ökad frekvens av hydrops i Sydostasien Medelhavsområdet, Afrika Homozygot alfa thalassemi är ej förenligt med överlevnad Blodtransfusionskrävande 2018-10-26 58
TACK FÖR MIG! eleonor.tiblad@sll.se Centrum för Fostermedicin Karolinska