Biologiska läkemedel. Ann Johnsson och Bengt Ljungberg

Transkript

1 Biologiska läkemedel Ann Johnsson och Bengt Ljungberg 1

2 Vad räknas som biologiska läkemedel? 2

3 Biologiska läkemedel Hormoner och enzymer Kolhydrater Blodprodukter Vacciner och allergener Antikroppar Rekombinanta proteiner Cellterapi, genterapi och vävnadstekniska produkter 3

4 Gemensamt för nästan alla biologiska produkter på marknaden Aktiva/aktiverar extracellulärt Stora molekyler som kräver specifika receptorer för upptag 4

5 Vad har styrt utvecklingen? 5

6 6

7 Begränsningar i utveckling Brist på: Innovativa beredningsformer Alternativa administrationsvägar 7

8 Historik 8

9 Historik mitt 80-tal mitt 90-tal sent 90-tal Första rekombinanta proteinerna (insulin, tillväxthormon) Muterade, snabbverkande insuliner Rekombinanta antikroppar egendesignade proteiner 2006 Lagstiftning biosimilarer (genombrott 2013) 2007 Lagstiftning advanced therapy 9

10 Antalet ansökningar för biologiska läkemedel ökar, de utgör numera en stor andel av nyansökningarna på CHMPs agenda. De har generellt sett stor ekonomisk betydelse, stora utvecklingskostnader Utvecklas för folksjukdomar som diabetes, reumatiska sjukdomar, inflammatoriska tarmsjukdomar, astma och cancer. Fortfarande relativt få om än ökande antal ansökningar för läkemedel som används inom s.k. avancerade terapier: genterapi, celler, vävnader 10

11 Biologiska läkemedel och Immunogenicitet Biosimilarkoncepet 11

12 Anti-Drug-Antibodies Icke neutraliserande antikroppar Neutraliserande antikroppar Antikroppar korsreaktiva med motsvarande nativa protein 12

13 akuta överkänslighetsreaktioner sena immunologiska reaktioner autoimmunicitet 13

14 Test samples Tier 1 - Screening Screening Assay n egative samples p ositive samples discard n egative samples Confirmatory Assay Tier 2 - Confirmation Confirmed positive samples Tier 3 - Characterisation Neutralisation Assay Characterisation C orrelation of produced antibodies with clinical responses 14

15 Vad står i lagen (Annex1, 2001/83/EG)? Definition av generika och biosimilarer lika. För båda gäller: definition baserad på substans samma läkemedelsform samma styrka lång erfarenhet (referensprodukt > 10 år på EU marknaden) Godkännandet ska precis som för generika gälla för referensproduktens samtliga indikationer

16 Vad står i lagen Skillnaden ligger i definitionen av den dokumentation som behövs för visa jämförbarhet. (Annex1, 2001/83/EG)

17 Vad står i lagen (Annex1, 2001/83/EG)? Förutom kvalitetsdokumentation Generic Bioequivalence with reference product Biosimilar Due to differences relating to raw materials, or in manufacturing processes of the candidate and reference product: results of appropriate pre-clinical tests or clinical trials and complying with the relevant criteria stated in the Annex 1 and the related guidelines must be provided

18 Kemiska vs. biologiska produkter Biologiska/bioteknologiska substanser Betydligt större och mer komplexa molekyler Svårare att fullt karakterisera Större variabilitet i produktion produktion i biologiska system leder till variabilitet hos aktiv substans 18

19 Regelverk för godkännande av läkemedel Kemisk substans: produkt godkänns Substans väldefinierad, liten molekyl Välkarakteriserade kemikalier/reagens används I kontrollerade och definierade kemiska reaktioner. Bioteknologisk substans: process godkänns tillsammans med produkt Substans definieras av tillverkningsverkningsprocessen Utrustning, råmaterial, processparametrar and in-process kontroller bidrar till produktens karakteristika 19

20 Två huvudsakliga former av regulatoriska läkemedelsgodkännanden Centralt godkännande, innebär att läkemedlet är godkänt i alla EU länder med samma indikationer och samma SPC (som ligger till grund för FASStexten). Nationellt godkännande kan fås i ett eller flera EU länder Biologiska läkemedel godkänns i princip alltid via den centrala vägen 20

21 Ett centralt godkännande innebär - att den övergripande vetenskapliga värderingen görs i de europeiska läkemedelskommittéerna (CHMP och PRAC) i samarbete med de nationella myndigheterna 21

22 Committee of Human Medicinal Products CHMP Chairman: Tomas Salmonson Monthly meetings SE: Kristina Dunder Filip Josephsson 1 Member/Member State 1 Alternate/MS 1 Member fr Iceland, Norway 5 Coopted members, (included based on gap analysis ) 22

23 IgG M W ~ D 23

24 Stor molekyl Komplicerad struktur Flera funktionella regioner 24

25 Kvalitetskontroll Studier för att visa kontroll av produktkvalitet i produktion. Verktyg Fysikalkemisk karakterisering Bindningsstudier Studier av biologiskaktivitet in vitro 25

26 T.ex. bestämma molekylvikt full aminosyresekvens modifierade aminosyror bundna kolhydrater och var de sitter disulfidbryggor hur proteinet går sönder kartläggning av funktionella regioner 26

27 27

28 Size Monomer > 98 % Aggregats < 2 % Fragments < 1 % Charge forms Main peak > 80 % Acidic peaks < 15 % Basic peaks < 5 % Glycosylation Structure 1 (G0F) % Structure 2 (G1F) % Structure 3 (G1F1NeuGc ) < 5 % Structure 4 (Man5) < 10 % Structure 5 28

29 Protein Backbone Amino acid composition Molecular weight Amino acid sequence Charge profile distribution PTMs Glycosylation Galactosylation Galactose-α- 1,3-galactose Sialylation N-glycolylneuraminic acid Core fucosylation High mannose structure Low abundance glycan species PTMs- Protein Backbone Modifications N-terminal variation C-terminal variation Deamidation Oxidation C-terminal Amidation Glycation DS Host Derived Impurities Host cell protein Host cell DNA Specific enzymes? Formulation Assay Solution properties Formulation components Higher Order Structural Properties Protein folding Disulfide connectivity Free cysteine Thermodynamic unfolding Tertiary structure by NMR Tertiary structure by fluorescence DP Container Closure Function DP Aggregates and Particulates Monomer Aggregates Fragmentation Hydrodynamic radius Stability Profile Modes of degradation DS and DP stability Aglycosylation Components Impurities Leachables Ligand binding and specificity Fab-mediated Molecular Assays Fc-receptor binding Fc-mediated Molecular Assays Effector function and inhibition/activation of signal transduction In vitro cellular Assays 29

30 Karakterisering av biologisk aktivitet in vitro (anti-tnfα antikroppar) Bindningsstudier TNFα binding FcγRIa binding FcγRIIa binding FcγRIIb/c binding Fcγ RIIIa binding FcγRIIIb binding FcRn C1q receptor binding Biologiskaktivititet Inhibition of TNFα induced cytotoxicity assay NFκB Reporter Gene Assay ADCC CDC 30

31 Biologiska läkemedel med monoklonala antikropp som ny aktiv substans 2016 Taltz Darzalex Empliciti Psoriasis, (ixekizumab, IL17) Multipelt myelom, (daratumumab, CD38) Multiplet myelom (elotuzumab, SLAMF7) Zinbryta Multipel scleros Mab, (daclizumab CD 25) Cinqaero Lartruvo Zinplava eosiofil astma (reslizumab, IL5) Soft tissue sarcoma, (olaratumab, PDGF rec.) Clostridium difficile (bezlotuxumab, CD toxin) 31

32 Nya biosimilarer 2016 Lusduna Movymia Terrosa Truxima Flixabi Thorinane insulin glargine teriparatid teriparatide rituximab infliximab enoxaparin 32

33 Koagulationsfaktorer godkända som nya biologiska läkemedel 2016 Coagadex Alprolix Idelvion Afstyla Vihuma Koagulationsfaktor X brist Hemofili B (factor IX) Hemofili B Hemofili A (factor VIII) Hem A, (imoctocog duplikat) 33

34 Genterapi, celler, vävnader. Nya avancerade biologiska läkemedel 2016 Zalmoxis Strimvelis allogen HSCT, genterapi, SCID genterapi 34

35 Nya biologiska läkemedel 2016 övrigt Enzepi Rekovelle Fiasp Suliqua pancreasinsufficiens, (Porcine pancreas powder) IVF Follitropin delta insulin, (rapidacting) kombination Glargine/lixenatide 35

36 81 nya läkemedel godkända 2016 i den centrala proceduren 24 av dessa (30%) var biologiska läkemedel 6 var biosimilarer 36

37 Framåtblick Ledande terapiområden; onkologi, infektion, CNS Biologiska läkemedel förväntas utgöra 35-40% av alla ansökningar Förväntat antal biosimilarer; 8-15 per år ATMPs (advanced therapies); förväntat 2-4 per år Största utmaningen; hur fördela arbetet om hard BREXIT

38 Biosimilarer För att biologiska läkemedel ska godkännas som biosimilara fordras en omfattande karakterisering av biofarmaceutisk och biologisk likhet med referensprodukten. Om likhet i dessa avseenden övertygande visats kan kunskapen om den kliniska effekt- och säkerhetsprofilen för referensprodukten i stor utstäckning extrapoleras till det nya läkemedlet, och därmed minskar behovet av klinisk dokumentation för ett regulatoriskt godkännande. 38

39 De första biosimilarerna godkändes 2006, de först åren kom biosimilarer för epoetin, filgrastim, tillväxthormon Med början 2013 har monoklonala antikroppar, som till sin struktur är mer komplexa, godkänts som biosimilarer, och fler ansökningar för godkännande är att vänta de närmaste åren 39

40 Biosimilarer Extrapolering av indikationer Utbytbarhet Biobetter 40