Observationsstudier versus randomiserade studier Vad kan vi lita på? Måns Rosén

Transkript

1 Observationsstudier versus randomiserade studier Vad kan vi lita på? Måns Rosén

2 Typ av studie: Randomiserade försök Observationsstudier Longitudinella kohortstudier Longitudinella fall-kontrollstudier Tvärsnittsundersökningar Fallstudier

3 Point estimates for RCT (filled circles) and observational studies (unfilled circles) Källa: Concato et. al. NEJM 2000;342:

4 RCT versus observational studies Observational studies overestimate the effects Viewed individually, the observational studies had less variability in point estimate than RCT on the same topic (Concato et al NEJM 2000;342: ) The results of well-designed observational studies do not systematically overestimate the magnitude of the effects of treatment as compared with those in RCT (Concato et al NEJM 2000;342: ) We found little evidence that estimates of treatment effects in observational studies reported after 1984 are either consistently larger than or qualitatively different from those obtained in RCTs. (Benson & Hartz, NEJM 2000;342: ).

5 Meta-analysis of adverse effects derived from RCT and observational studies The pooled ratio of odds ratios of RCTs compared to observational studies was estimated to be 1.03 (95% CI ) There was less discrepancy with larger studies No consistent difference between risk estimates Conclusion: Systematic reviews of adverse effects should not be restricted to specific study types Su Golder et al. Meta-analyses of adverse effects data derived from randomised controlled trials as compared to observational studies; Methodological overview. PLoS Med 2011;8:1-13.

6 Kan man lita på observationsstudier? Varför går det snett ibland? Östrogenbehandling och risk för CHD Antioxidanter och hjärt-kärlsjukdom Betakaroten och lungcancer

7 Vilka faktorer har störst betydelse för hälsan? Uppväxtvillkor Utbildning Yrke Ekonomi Social position Levnadsvanor Dvs. socio-ekonomiska förhållanden

8 Risk för CHD efter östrogenbehandling (HRT) före och efter kontroll för socio-ekonomiska faktorer Källa: Humphrey LL et al Ann Intern Med 2002;137:273-84

9 Vilka käkar/får i sig vitaminer? Intake of vitamins A, C and E and fruits and vegetables was significantly more in better educated (Singhal et al, 1998)..women who were socio-economically deprived were much less likely to take folic acid.. (Relton et al, 2005) unhealthy dietary patterns in the USA especially among lowincome households.. (Bhargava A, 2004)

10 Those confounded vitamins: What can we learn from the difference between observational versus randomised trial evidence? Lawlor DA et al, Lancet 2004 A more likely explanation in the association between antioxidants and disease in observational studies are confounded by social and behavioural factors acting across the life course...people from poorer socioeconomic positions att any time had lower vitamin concentrations

11 Läkemedel på lika villkor? Läkemedel Betablockerare M 1.2 Utbildningsnivå : Låg Kv 1.3 Antipsykotiska M 2.0 Kv 1.9 Utbildningsnivå : Medel M 1.2 Kv 1.3 M 1.4 Kv 1.4 Utbildningsnivå : Hög M 1.0 Kv 1.0 M 1.0 Kv 1.0 Östrogen Kv 0.64 Kv 0.87 Kv 1.0 Viagra m.m. M 0.64 M 0.87 M 1.0 ARB M 0.88 Kv 1.01 Antibakteriella M 0.94 Kv 0.85 M 1.00 Kv 1.12 M 0.98 Kv 0.95 M 1.0 Kv 1.0 M 1.0 Kv 1.0 Källa: Ringbäck G, Rosén M, Ericsson Ö, Ljung R. Education and drug use in Sweden a nationwide register-based study. Pharmacoepidemiol Drug Safety 2008

12 Hur stor andel av alla behandlingsstudier (observationsstudier) kontrollerar för socioekonomi? Mindre än 30 % av alla observationella behandlingsstudier kontrollerar för socioekonomi i Lancet, NEJM, BMJ och JAMA. Source: Rosén, Axelsson, Lindblom. Lancet 2009;373:2026

13 Slutsatser randomiserade studier versus observationsstudier Randomiserade studier är generellt bäst på att visa effekter av behandling Ofta visar bra observationsstudier och randomiserade studier likartade resultat Riskerna för felslut vid observationsstudier är mindre när utfallet är oväntat (biverkningar) Riskerna för felslut vid observationsstudier verkar vara störst när det gäller icke-akuta åtgärder som kan efterfrågas av välinformerade patienter

14 Tre exempel där registerbaserade studier hade avgörande betydelse för SBU:s evidensgradering H.pylori-eradikering efter blödande magsår Vaccination för mässling, påssjuka och röda hund och risken för autism Val av antipsykotiska läkemedel

15 Blödande magsår (SBU rapport 2011) registerstudie (patient- och läkemedelsregistret) H. pylori-eradikering efter en episod med blödande magsår minskar risken för förnyad blödning Resultat 1: Endast 43 % av alla patienter med blödande magsår har fått h.pylori-eradikering inom 3 månader efter vårdtillfället Resultat 2: Risk att dö vid uppföljning 3 månader 1år Fått h.pylori-eradikering : 7,5 % Ej fått h.pylori-eradikering: 13,4 % RR= 1,71 (1,44-2,03) Slutsats: Underbehandling

16 Vaccination för mässling, påssjuka och röda hund och risken för autism Kohortstudie av alla barn födda i Danmark , barn barn vaccinerades and barn vaccinerades inte Samkörning av flera register Confounding control for många bakgrundsfaktorer hos barnen inklusive socio-economiska faktorer Resultat: Relativ risk (RR)) för autism bland vaccinerade barn jämfört med ovaccinerade var 0.92 ( ) Källa: Madsen KM et al. A pouplation-based study of measles, mumps and rubella vaccination and autism. NEJM 2002;347:

17 Rekommenderade antipsykotiska läkemedel Reommendationen ( Kloka Listan ) i Stockholm föreslår att klozapin ska vara tredjehandsalternativ i behandling av schizofreni Det bygger på en bedömning av riskerna för viktuppgång och agranulocytosis Men, hur är det med dödlighet och risk för självmord?

18 Andel patienter som har samma läkemedel (med monoterapi) över tid (3 år).

19 Fråga: Risk för självmord/självmordsförsök med klozapin jämfört med andra antipsykotiska läkemedel hos schizofrenipatienter En randomiserad studie: Klozapin mot olanzapin hazard ratio = 0.76 ( ) (2 års uppföljning) FIN 11: Kohortstudie: Jämförelse av alla antipsykotiska läkemedel (11 års uppföljning) Svensk registerstudie (SBU): Jämförelse av alla antipsykotiska läkemedel ( ~4 års uppföljning)

20 FIN11, individer med schizofreni, kohortstudie, 11 års uppföljning Läkemedel Självmord HR Clozapine ( ) Haloperidol ( ) Olanzapine ( ) Perphenazine (ref) Source: Tiihonen J et al. Lancet 2009;374:

21 Svensk registerstudie, individer med schizofreni, fall-kontroll, ~4 års uppföljning Läkemedel Självmordsförsök OR Clozapine ( ) Olanzapine ( ) Perphenazine ( ) Haloperidol (ref) Source: Ringbäck et al and SBU rapport nr Schizofreni

22 Nytta-risk: Självmordsförsök kontra agranulocytos Registerstudie SBU Bland alla som behandlats för schizofreni mellan i Sverige så fanns 1 dödsfall och 23 vårdade i agranulocytos 222 självmord 831 självmordsförsök Jämförelse mellan klozapin och klassiska läkemedel Användning av klozapin istället för första generationens läkemedel skulle ha kunnat förebygga 95 fall av självmordsförsök (OR=2.14)

23 Fördelar med registerbaserade utvärderingar Många register är tillgängliga Data finns redan, inga förseningar pga datainsamling Oselekterade patientgrupper i rutinsjukvård (utvärdera verkligheten) Stora patientgrupper Långsiktiga effekter/risker kan belysas Nya hypoteser kan testas retrospektivt med prospektivt insamlade data