Läkemedelsbiverkningar

Transkript

1 Läkemedelsbiverkningar Ylva Böttiger, leg läk Klin farm avd, Karolinska Univ.sjukhuset

2 Risker med läkemedel Otillräcklig effekt Biverkningar Förgiftning vid överdos Tillvänjning och missbruk Missbildningar Hanteringsskador

3 Biverkningar är vanliga! 5-10% av alla inläggningar på medicinklinik i Västvärlden kan relateras till någon form av läkemedelsbiverkan. * 3/4 av dessa är av typ A och skulle ofta kunna undvikas. * 1/4 är av typ B.

4 Allvarliga biverkningar av läkemedel är sällsynta Årlig risk att dö i Sverige Nivå Risk för biverkningar bland exponerade 1 Farmakolog. biverkn., placeboeffekter Hjärt/kärlsjd 1/10 Exantem av antibiotika Cancer 1/100 Ventrikelerosion av NSAID Bilolycka 1/1000 P-pillertrombos Mord Flygolycka 1/ Blodskador, Stevens-Johnson av sulfa 1/ Neurologiska komplik. av vaccin Blixtnedslag 1/

5 Varför så viktigt med läkemedlens säkerhet? Kirurgisk behandling Förhållandevis hög risk för den enskilda patienten. Läkemedelsbehandling Hög säkerhet men om det smäller kan många drabbas.

6 Biverkning= Varje skadlig eller oönskad effekt av ett läkemedel som uppkommer vid doser vilka normalt ges i terapeutiskt, preventivt eller diagnostiskt syfte. (WHO-definition 1970) Eller enklare: Varje oönskad effekt av ett läkemedel givet i normal dos.

7 Olika orsaker till biverkningar Typ A - farmakologiska effekter Har att göra med läkemedlets farmakologiska egenskaper, kan därför förväntas hos alla, är vanliga, ofta dosberoende. Typ B - idiosynkratiska effekter Ffa allergiska reaktioner av olika slag, ovanliga, ej säkert dosberoende, ofta allvarliga och oförutsägbara. Idiosynkrasi = intensiv motvilja eller överkänslighet som inte utan vidare kan förklaras, ofta starkt personligt präglad.

8 Typ B / Allmänt TYP A relaterade till farmakologiska effekter dos/koncentrations-beroende vanliga ofta kända vid registrering kan reproduceras i försöksdjur ofta tydligt tidssamband ofta toleransutveckling förutsebara TYP B ej relaterade till farmakologiska effekter ingen uppenbar koppling till dos/koncentration ovanliga okända vid registrering inga välfungerande djurmodeller ofta fördröjt insjuknande ofta sensitisering oväntade

9 Typ B / Allmänt TYP A TYP B Riskreduktion med patientfokus (kliniska behandlingsriktlinjer) Riskreduktion med preparatfokus (varningar, tillbakadragning) Hanteras i kliniken med dosjustering och information Hanteras i kliniken med utsättning och cave i journalen

10 Typ A Farmakodynamisk effekt Ex tolterodin, ett antikolinergt läkemedel mot urininkontinens: Farmakokinetisk effekt Ex läkemedelsinteraktion muntorrhet palpitationer förstoppning minskade urinträngningar Doseringseffekt...

11

12 Typ B-biverkningar, typer: Allergiska reaktioner 1-4 Pseudoallergiska reaktioner Helt okända mekanismer Cancerutveckling

13 Exempel på allvarliga biverkningar Hud: toxisk epidermal nekrolys Blod: aplastisk anemi, agranulocytos Mage: blödning Hjärta: Torsade de point

14 Exempel på allvarliga biverkningar Lungor: anafylaxi, astma Lever: akut fulminant hepatit Njurar: tubulär nekros, akut svikt Nervsyst: stroke, epilepsi, Guillain-Barre

15 Typ B / Allmänt Exempel på indragna läkemedel Cerivastatin (Lipobay ) Cisaprid (Propulsid ) Dexfenfluramin (Redux ) Grepafloxacin (Raxar ) Nefazodon (Nefadar ) Celecoxib (Vioxx ) rhabdomyolys QT-förlängning, TdP hjärtklafftoxicitet QT-förlängning, TdP hepatotoxicitet kardiovaskulär risk Need, Motulsky, Goldstein Nature Genetics 2005;37:671-81

16 Typ B-biverkningar, mekanismer: toxikologi / immunologi / genetik Reaktiva metaboliter toxicitet unik metabolism och Hapten-hypotesen unika eller kroppsfrämmande immunologiska strukturer Danger-hypotesen varierar över för en enskild patient unik risk som tiden Genetiska markörer unik predisposition / medfödd risk

17 Paracetamol UGT CYP2E1 Paracetamolglukuronid N-acetyl-parabensoquinonimin

18 UGT Paracetamol CYP2E1 Etanol inducerar Paracetamolglukuronid N-acetyl-parabensoquinonimin

19 UGT Paracetamol CYP2E1 Etanol inducerar Paracetamolglukuronid N-acetyl-parabensoquinonimin Acetylcystein Glutation Glutation- NAPQI

20 Typ B / Immunologi Hapten-hypotesen uppkomsten av potentiellt immunogena addukter spontant A A A A A genom metabolism och bioaktivering B C* B C* CYP B C C

21 Typ B / Immunologi Danger-hypotesen (Uetrecht, 1999) Kroppsfrämmande strukturer inte immunogena per se Immunförsvaret aktiveras bara i närvaro av en samtidig fara-signal leder till T-cellsaktivering En typisk fara-signal är nekrotiskt cellsönderfall frisättning av endotoxiner från bakterier

22 Typ B / Immunologi Ampicillinutlöst exantem hos >90% av alla patienter med mononukleos

23 Två exempel på typ B-biverkningar som kan undvikas genom riskdiagnostik Benmärgstoxicitet av azatioprin (Imurel, immunhämmande) Allvarliga hud- och feberreaktion mot abakavir (Ziagen mot HIV-infektion)

24 Typ B / Toxikologi azatioprin merkaptopurin cytotoxiska metaboliter XO xantinoxidas TPMTtiopurinmetyltransferas inaktiva metaboliter

25 Typ B / Genetik Abakavir-reaktion associerad till HLA-typ 5% av behandlade patienter får feber, utslag, luftvägssymtom, blodtrycksfall inom 6v efter behandlingsstart. Allvarligare reaktion vid reexp. Dock endast hos patienter med HLA B*5701 Genotypning rutinmässigt innan behandling

26 Typ B / Allmänt Sammanfattning Typ B-biverkningar Oftast oförklarade mekanismer Metabol aktivering ett centralt begrepp för toxicitet Immun-medierade biverkningar kräver vanligen haptenisering och sannolikt även viss parallell cytotoxicitet / vävnadsskada / inflammation Genotypning kan i vissa fall vara användbart för att finna högriskpatienter

27 Varför skall man rapportera läkemedelsbiverkningar?

28 Kliniska prövningar patienter endast de vanligaste biverkningarna upptäcks 4-8 veckors studier - ej långtidseffekter unga, friska män, ofta läkarstudenter

29 3-regeln För att med 95% sannolikhet kunna hitta en biverkan som förekommer i en viss frekvens, måste man studera 3 gånger så många människor. Sann frekvens Studiegrupp 1/10 ca 30 pers 1/100 ca 300 pers 1/1000 ca 3000 pers

30 Spontanrapportering Fördelar * fångar snabbt upp misstankar om nya och sällsynta biverkningar * relativt billigt Nackdelar * informationen i det enskilda fallet är sällan fullständig - svårt göra vetenskapligt hållbar bedömning av sambandet * ofullständig rapportering - vissa biverkningar rapporteras ej * selektiv rapportering (tex fler typ B än typ A) * ger ej information om den behandlade populationen - riskbedömning kan ej göras

31 Vad du kan göra som läkare För din patient * undvik onödig läkemedelsbehandling * undvik polyfarmaci * informera om vanliga biverkningar * när en misstänkt biverkan dyker upp: -vilken typ? Skall lm sättas ut? Kan dosen minskas? Interaktion? * använd konc.bestämning om möjligt

32 Beträffande läkemedlet * Anmäl inträffade / misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket om de är allvarliga, oväntade, leder till sjukhusvård eller om läkemedlet är nyligen registrerat. Var noga med tidsambanden i anmälan! * Förtrogenhet med preparaten. * Prepared mind! Den enskilda doktorn kan upptäcka mycket

33 Detta ska rapporteras enligt LVFS 2012:14, 19 Den som bedriver verksamhet inom hälso- och sjukvården ska snarast rapportera samtliga misstänkta biverkningar av läkemedel till Läkemedelsverket. Misstänkta biverkningar som har samband med exponering i arbetet. Förgiftningar med och missbruk av nya läkemedel.

34 Vad skall rapporteras? Rimligen liksom tidigare: - dödsfall - livshotande reaktioner - sjukhusvård - nya, oväntade reaktioner -permanent skada - i övrigt allvarliga händelser OBS fokus på nya läkemedel!

35 Svenska läkare är bäst i Europa! Vi rapporterar >450 biverkningar per miljon invånare och år

36 Always remember how little we know. Don t give strange medicines to your patients. Sir William Osler

37 Ylva Böttiger Klin farm avd Karolinska US

38 En läkemedelsinteraktion Ett läkemedel påverkar effekten av ett annat på ett oönskat sätt, vilket kan ske farmakokinetiskt, genom att koncentrationen av ett läkemedel förändras farmakodynamiskt, genom att känsligheten vid receptorn eller målorganet ändras 4/10/2013

39 Antal läkemedel hos patienter I WARG-studien (warfarin och hepariner undantagna) Antal läkemedel Ålder 4/10/2013

40 Kunskapsläget Allt fler läkemedel Allt fler publikationer Somliga läkemedelsinteraktioner kan vara farliga och till och med dödliga men vi vet inte så mycket om hur interaktionerna påverkar morbiditeten, behandlingsutfallet eller livskvaliteten i stort hos våra patienter. Många interaktioner leder till utebliven effekt! 4/10/2013

41 Interaktionsmekanismer I. Absorption II. III. IV. Proteinbindning Distribuering Transport in och frisättning i vävnaderna V. Effekt på receptornivå; förstärkt eller försvagad VI. Metabolism; induktion eller hämning VII. Utsöndring; ökad eller minskad 4/10/2013

42 hämning/ induktion Läkemedel Inaktiv metabolit Ingen effekt Läkemedel Aktiv metabolit Effekt Läkemedel Metabolit Alternativ metabolit Toxicitet Prodrug Aktiv substans Effekt 4/10/2013

43 Lamotrigin, 116 vuxna patienter Konc. (um) Valproat Karbamazepin Dos, mg per dygn 4/10/2013

44 Ritonavirexemplet Simvastatinkoncentrationen ökar med upp till gånger med ritonavir. Dosbehovet av takrolimus efter levertx minskar från ca 5 mg/dag till 1 mg varannan vecka med ritonavir. Addisonkris har rapporterats efter avslutade inhalationssteroider hos HIV-behandlad. 4/10/2013

45 CYP3A4 Allätaren Storätaren Kan hämmas och induceras Reservutgång Lever och tarm! 4/10/2013

46 CYP2D6 Finsmakare Genetisk polymorfism Kan lätt hämmas 4/10/2013

47 CYP1A2 Finsmakare, gillar kaffe Kan hämmas Kan induceras av tex rökning och grillad mat 4/10/2013

48 CYP2C9 Warfarin! Kan hämmas och induceras Genetisk polymorfism 4/10/2013

49 4/10/2013

50 Paracetamol UGT CYP2E1 Etanol inducerar Paracetamolsulfat Paracetamolglukuronid N-acetyl-parabensoquinonimin Acetylcystein Ref: Thijssen et al. Thromb Haemost Oct;92(4): Glutation Glutation- NAPQI Hämning (REF) Vit K-beroende gammakarboxylas Ökad warfarin effekt! 4/10/2013

51 Databasen Sfinx Målet att inte varna för ofta, men ändå ge en säkrare läkemedelsbehandling Direktkoppling till datajournalen Strukturerad och validerad information med referenser Över interaktionstexter 4/10/2013

52 Antal interaktionspar A B C D 4/10/2013

53 Pharmacodynamic interactions Risk properties in PHARAO: Risk of bleedings Risk of QT-prolongation and arrythmia Risk of sedation Risk of orthostatic hypotension Risk of constipation Risk of seizures Anticholinergic side-effects Serotonergic side-effects Nephrotoxicity 4/10/

54 Vanligaste D-interaktionerna riket Kinoloner/tetracykliner kalcium/järn Kaliumsparande diuretika kalium Warfarin ASA/NSAID Omeprazol klopidogrel Kalciumblockare betablockare SSRI tramadol/kodein/etylmorfin Verapamil digoxin Diazepam karbamazepin Kalciumblockare karbamazepin SSRI - SSRI Johan Holm, Buster Mannheimer, Erik Eliasson; opubl. data

55 Medicin mot interaktioner: Kunskap om läkemedlens verkningsmekanismer Kunskap om läkemedlens eliminering En bra databas SFINX! Justering av dosens storlek eller tidpunkt Uppföljning av behandlingseffekten 4/10/2013

56 4/10/2013

57 Att avsluta läkemedelsbehandling Ylva Böttiger Docent, överläkare Avd för klinisk farmakologi Karolinska universitetssjukhuset

58 Summan av alla evidensbaserade interventioner kan, hos en enskild patient med många sjukdomar och symtom, bli både olämplig och skadlig. Efter Jörund Straand William Osler

59 När ska man överväga att avsluta behandling? Det ska man alltid övervägaoch särskilt om man tänker sätta in ytterligare ett läkemedel Våga avsluta behandling- även om någon annan satt in läkemedlet!

60 Enkel läkemedelsgenomgång En vårdgivare ska erbjuda patienter >75 år och som är ordinerade >5 läkemedel en enkel läkemedelsgenomgång vid 1. besök hos läkare i öppen vård 2. inskrivning i sluten vård 3. påbörjad hemsjukvård och 4. inflyttning i särskilt boende 5. en gång per år i särskilt boende eller hemsjukvård

61 Enkel läkemedelsgenomgång vilka läkemedel är patienten ordinerad och varför vilka av dessa läkemedel använder patienten vilka övriga läkemedel använder patienten Läkaren ska kontrollera om läkemedelslistan är korrekt, samt göra en bedömning av om läkemedelsbehandlingen är ändamålsenlig och säker.

62 Fördjupad läkemedelsgenomgång Finns indikation för läkemedlet? Värdera behandlingseffekten Värdera doseringen av läkemedlet i förhållande till patientens fysiologiska funktioner Värdera om risken för biverkningar eller interaktioner är större än nyttan med läkemedlet Värdera nyttan med läkemedlet i förhållande till patientens övriga läkemedel och behandlingar.

63 Fördjupad läkemedelsgenomgång Finns indikation för läkemedlet? Värdera behandlingseffekten Värdera doseringen av läkemedlet i förhållande till patientens fysiologiska funktioner Värdera om risken för biverkningar eller interaktioner är större än nyttan med läkemedlet Värdera nyttan med läkemedlet i förhållande till patientens övriga läkemedel och behandlingar. och fundera över eventuell underbehandling!

64 Läkemedelsberättelsen vilka ordinationer har ändrats vilka andra åtgärder rörande läkemedelsbehandlingen har vidtagits orsakerna till de vidtagna åtgärderna målen för läkemedelsbehandlingen när ska uppföljningen av behandlingen göras vilken vårdgivare eller vårdenhet ska ansvara för uppföljningen

65 Läkemedelsspecifika indikatorer Olämpliga läkemedel (tex långverkande bz) Osäkra indikationer (tex PPI och SSRI) Olämplig regim (tex för lång behandlingstid) Olämplig dos (för hög dos psykofarmaka) Flera liknande preparat (tex opioider och NSAID) Risk för kliniskt betydelsefulla interaktioner

66 Är det svårt att sätta ut läkemedel? Svårt ta ansvar för annans ordination Utsättningsreaktioner Patienten är orolig att det är fel Patienten är orolig för bristande uppföljning Personals och anhörigas synpunkter

67 Är det resurskrävande? Det tar tid att diskutera och besluta Det tar tid att följa upp och mäta Det tar tid att journalföra

68 Informera Ge tid för diskussion och information Samråd med patient, anhörig och personal Ge motiven för utsättning Berätta om viktiga symtom vid utsättningen Berätta att du vill följa upp resultatet och kanske måste sätta in medlet igen

69 Vad kan hända vid utsättning? Utsättningsreaktioner / reboundfenomen Läkemedelsinteraktioner Fortsatt sjukdom / sjukdomsrecidiv Negativ händelse Beroende

70 Rebound / Utsättningsreaktion Betablockerare (betareceptoruppreglering) PPI (kan dröja 1-2 v, ökad gastrinproduktion) Diuretika (sekundär aldosteronism) SSRI (yrsel, illamående, huvudvärk mm) Neuroleptika (kräkningar, yrsel, huvudmärk, takykardi, sömnsvårigheter mm, reboundpsykos ) Analgetika mot huvudvärk

71 Några faktorer som påverkar när utsättningssymptom uppträder Läkemedlets halveringstid Läkemedlets koncentrations-effektkurva Läkemedlets vekningsmekanism Reversibel Irreversibel

72 Hur lång tid tar nedtrappningen? Metoprolol: 7-10 dagar SSRI: i minst två steg med 2-3 t 1/2 på varje steg PPI: minska dosen var 3:e-4:e dag eller förläng dosintervallet under några veckor

73 Substansberoende enligt DSM-IV (förkortat) Tolerans Abstinens Större mängd/längre tid än vad som avsågs Varaktig önskan/misslyckade försök att kontrollera substansbruket Viktiga aktiviteter överges/minskas Bruket fortgår trots vetskap om fysiska/psykiska besvär som orsakats/förvärras av substansen

74 Läkemedelsberoende Opiater, svaga och starka Bensodiazepiner och liknande Nikotin Amfetamin och liknande Anabola androgena steroider?

75 Fortsatt sjukdom/recidiv Man ska inte tolka utsättningssymptom som recidiv, men sjukdomen kan recidivera (t ex depression).

76 Risk för negativ händelse Om man sätter ut en profylaktisk behandling kan den händelse man försökt förebygga inträffa, men det kunde den ha gjort även med behandlingen

77 If it were not for the great variability among individuals, medicine might as well be a science and not an art. Sir William Osler, 1892 Tack för uppmärksamheten!