Antracyklinkardiotoxicitet. Länsläkarutbildning Strängnäs

Transkript

1 Antracyklinkardiotoxicitet Länsläkarutbildning Strängnäs

2 Patientfall Flicka Knöl vänster knäveck. Multipla tumörer i benet + körtlar i buken. Biopsi: ERMS. CWS-96 protokollet (CEVAIE) + po underhåll. Ingen lokalbehandling gavs efter diskussion med protokollsansvariga (total regress tidigt röntgenologiskt) Behandlingsavslut : Lokalt recidiv. CEVAIE igen viss dosreduktion. Kirurgi (marginell resektion) + radioterapi 44,8 Gy lokalt. UKG normalt under hela behandlingen Behandling 2 avslut

3 Patientfall Kumulativa doser: Ifosfamid mg/kvm Vinkristin 37,5 mg/kvm Actinomycin D 9 mg/kvm Karboplatin 2500 mg/kvm Epirubicin 750 mg/kvm Etoposid 4700 mg/kvm Idarubicin 45 mg/kvm Trofosfamid mg/kvm

4 Patientfall Kumulativ dos antracyklin ca 750 mg/kvm! ; Trött och hostig sen 1 vecka. Tachycardi, galopprytm, systoliskt blåsljud (nytillkommet). UKG: Dilaterad VK, sekundär MI och TI. Revision av tidigare UKG vid eftergranskning. Iv Furosemid Po ACE-hämmare, betablockerare och po diuretika. Våren 2004 kardiellt stabilt

5 Patientfall 2004: Kardiellt stabilt, viss påverkan på GFR (korr 52 ml/ min) 2005: Normaliserad hjärtbild på UKG Kortvuxen -3 SD. GH? Sommaren 2007 massivt generaliserat recidiv. Topotecan-Karbo men utvecklar snabbt bild av SIADH och går ad mortem.

6 Antracykliner Doxorubicin och Daunorubicin från Streptomyces peucetius i början av 60-talet. Snarlika i uppbyggnad, alkohol i Doxorubicin, metylgrupp i Daunorubicin. Epirubicin semisyntetiskt derivat av Doxo. Idarubicin av Dauno. >2000 analoger framställda. Doxorubicinekvivalenta doser (enligt COG): Doxorubicin-Daunorubicin-Epirubicin-Idarubicin-Mitoxantron: 1-0,833-0,67 5 4

7 Antracykliner Verkan Hämning av Topoisomeras I och II med apoptos. p53-medierad apoptos. Triggning av cyklisk kaskad av sfingomyelin-hydrolys och bildning av ceramid med apoptos som följd. Frisättning av cytokrom c från mitokondrier med apoptos som följd. Proteasommedierad apoptos. Bildning av cytotoxiska fria radikaler. Bildning av Malondialdehyd med inhiberad celldelning som följd. Kovalent bindning till DNA (cross-linking) som förhindrar replikation. Telomerasinhibition.

8 Biverkan Arytmier: Toxisk effekt, histamin, katekolaminer, toxiska fria radikaler. Kardiomyopati: Doxorubicinmetaboliterna (quinoner) har en förmåga att öka bildningen av toxiska fria radikaler med sekundära förändringar i cellfunktionen. Hjärtmuskelceller har mycket mitokondrier. Hjärtmuskelcellerna har låga halter av naturliga antioxidantia som katalas och superoxiddysmutas. Det är känt att mitokondrierna spelar en nyckelroll i apoptosregleringen hos vertebrater genom frisättning av cytokrom c. Antracyklinerna anses påverka hjärtmuskelcellen på mitokondriell nivå dels genom direkt aktivering av de mitokondriemedierade apoptotiska vägarna dels genom ökad halt av redox-aktivt järn som ökar den oxidativa stressen i cellerna och härigenom orsakar apoptos. Apoptosen medieras via cytokrom C som finns i mitokondrie-membranen och som i sin tur aktiverar de apoptotiska kaspaserna 3 och 9. Viss anpassning kan ske men uppstådda skador är irreversibla.

9 Symtom Akut toxicitet: Uppstår i anslutning till själva givandet av antracyklin. EKG förändringar såsom små QRS-komplex, sinustachycardi, VES och SVES, atypiska repolarisationer och QT-förlängning. Sällan ett kliniskt problem och är oftast asymtomatiska. Arytmierna försvinner inom några timmar och QRSförändringarna inom några veckor.enstaka dödsfall finns beskrivna, sannolikt sekundärt till malign arytmi och elektrolyt-rubbningar. Subakut kardiomyopati: Ovanligt. Debuterar några dagar veckor efter given dos och visar sig som toxisk pericardit och/eller myokardit. Övergående. Kronisk kardiomyopati: Orsakas av den återkommande expositionen för antracykliner. Debuterar flera veckor månader efter behandling och ger framför allt hjärtsviktssymtom med sänkt prestationsförmåga, dyspné och ödem. UKG visar kardiomyopatibild, hjärt-lungröntgen kardiomegali och low-voltage - förändringar på EKG.

10 Symtom Sent debuterande : Diagnostiseras flera år efter avslutad terapi. Smygande debut med kardiomyopatisymtom (systolisk och diastolisk dysfunktion i vänsterkammaren, förtunnade kammarväggar i förhållande till ålder), arytmier (ventrikulära) och överledningsrubbningar ( AV-block II ). Subkliniska eller kliniska symtom.

11 Riskfaktorer Kumulativ dos > 300 mg/m². Antracyklin + strålbehandling med hjärta i strålfält. Dos/doseringstillfälle eller veckodos (> 45 mg/m²) Övrigt: a) Samtidig behandling med ifosfamid > 10 g/m², amsakrin, tyrosinkinashämmare, stamcells-transplantation med TBI. b) Individberoende faktorer c) Låg ålder vid behandling. d) Etnicitet e) Hereditet för hjärtsjukdom

12 Riskpatienter i nuvarande protokoll Osteosarcom, 450 mg/m² Ewing sarcom, 360 mg/m² Mjukdelssarcom, HR 320 mg/m² Wilms, högriskpat 300 mg/m² Hepatoblastom PLADO-terapi 360 mg/m² AML 400 mg/m²

13 Van Dalen E et al, European J of Cancer 42(2006) antracyklinbehandlade patienter i Amsterdam mellan 1976 och Uppföljda medeltid 8,5 år, mediantid 7,1 år. Mediandos 288 mg/m². 2,5 % har utvecklat klinisk hjärtsvikt, RR 8. Beräknad risk 5,5% efter 20 år, om > 300 mg/m² 9,8%. Tumörer: 6 NHL, 5 Osteo, 4 AML, 3 Rhabdo, 2 Ewing och 1 Wilms. Enda oberoende riskfaktor, antracyklin > 300 mg/m²

14 COCHRANE-review Van Dalen et al 2007 Betydelse av administreringstid och peak koncentration. 6 randomiserade studier, alla på vuxna Konklusion: Infusionstid på 6 timmar eller mer minskar klinisk och subklinisk hjärtskada. Peak koncentrationens betydelse går ej att värdera. Barnstudier saknas Väl gjorda studier på barn för bägge frågeställningarna bör genomföras

15 COCHRANE-review 2 Van Dalen et al Olika antracykliner och hjärtoxicitet. Få randomiserade studier, alla på vuxna, solida tumörer. Konklusion: Ingen påvisad skillnad mellan Epi och Doxo. Liposomalt Doxo vs Doxo verkar ge mindre kardiotox. Randomiserade studier bör genomföras mellan olika antracyklinderivat för att säkert påvisa skillnader. Bör göras på specifika diagnoser och inkludera barnstudier. Långtidsuppföljning måste ske.

16 COCHRANE-review 3 Van Dalen et al 2007 Kardioprotektion vid antracyklin-behandling. Randomiserade studier: N-acetylcystein, phenetylamin, coenzym Q10, kombination vitamin E och C med N-acetylcystein samt dexrazoxane. Konklusion: Endast dexrazoxanestudier kan bedömas, övriga nonkonklusiva. Randomiserade studier bör genomföras. För dexrazoxane behövs studier som ger svar på överlevnad, respons och biverkningar. Barnstudier måste göras (3 pågående).

17 Tukenova et al, J Clin onc 28, st, 5-årsöverlevare behandlade före 1986 i Frankrike och UK. Medelobservationstid 27 år. 32 döda av kardiovaskulär orsak (RR 5), ökad risk om antracyklindos > 360 mg/m² (RR 4,4) och strålbehandling mot hjärta > 5 Gy. RR 12,5 vid 5-14,9 Gy och 25,1 vid > 15 Gy.

18 SALUBS MÅLSÄTTNING Att hitta de patienter som efter genomgången behandling med potentiellt kardiotoxiska läkemedel och/eller strål-behandling mot hjärtat har ekokardio-grafiska förändringar som kräver regelbunden uppföljning av hjärtspecialist när patienten åldersmässigt lämnar den barnonkologiska verksamheten (efter 18 års ålder).

19 SALUBS REKOMMENDATIONER 4 riskgrupper baserade på kumulativ dos antracyklin samt om strålbehandling mot hjärta givits. <, >250 mg/m². Radioterapi > 20 Gy ± antracyklin. Minimirekommendation. NT-pro-BNP kan vara vägledande vid oklara symtom.

20 SLUT