Råd och tips vid ansökan om klinisk läkemedelsprövning. Icke-klinisk (preklinisk) dokumenation. Sven Ekvärn Preklinisk utredare Kliniska Prövningar

Transkript

1 Råd och tips vid ansökan om klinisk läkemedelsprövning Icke-klinisk (preklinisk) dokumenation Sven Ekvärn Preklinisk utredare Kliniska Prövningar

2 Icke-kliniska (prekliniska) studier: Varför behövs de? Farmakologiska studier: Stöd för rational Toxikologi (med kinetik): Stöd för säkerhet Identifiera målorgan och veta om effekterna är reversibla/irreversibla (symtom, klinisk kemi, histopatologi) Identifiera parametrar för säkerhetsmonitorering i prövningen Ge data som inte kan fås genom kliniska studier (genotoxicitet, carcinogen potential, reproduktionstoxicitet) Identifiera säker startdos och rimligt doseskaleringsschema (FIH, First-in-human) Bidra till risk/nytta bedömningen säker klinisk prövning en relevant och

3 Risk-nytta Skall finns ett avsnitt i IMPD/prövningsprotokollet (Detailed guidance on the request to the competent authorities for authorisation of a clinical trial on a medicinal product for human use, the notification of substantial amendments and the declaration of the end of the trial, CT-1, mars 2010 ) O v e r a l l r i s k a n d b e n e f i t a s s e s s m e n t (IMPD) This section should provide a brief integrated summary that critically analyses the non-clinical and clinical data in relation to the potential risks and benefits of the proposed trial unless this information is already provided in the protocol. In the latter case, the applicant should cross-refer to the relevant section in the protocol.

4 Vad finns det för guidelines (riktlinjer) att förhålla sig till? ICH (International Conference on Harmonisation) Läkemedelsmyndigheter från Europa, Japan och USA och experter från läkemedelsindustrin i samarbete European Medicines Agency (EMA) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) Läkemedelsmyndigheter från Europa

5 Icke-kliniska guidelines Vilka säkerhetsstudier ska göras och när (men inte hur): ICH M3(R2) Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals Andra guidelines om hur studierna ska göras

6 Andra icke-kliniska guidelines ICH S6(R1) Preclinical safety evaluation of biotechnologyderived pharmaceuticals ICH S9 Nonclinical evaluation for anticancer pharmaceuticals Inför FIH: Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human clinical trials with investigational medicinal products Vacciner, Adjuvanser, Cellterapi, Genterapi

7 Var hittar jag dessa icke-kliniska guidelines (riktlinjer)? LVs hemsida: SME-guiden EMAs hemsida: Scientific guidelines 43.jsp&mid=WC0b01ac cb ICHs hemsida : Safety guidelines

8 Den icke-kliniska dokumentationen Farmakologi/farmakodynamik Effekt av läkemedlet in vitro (receptorbindning, enzymhämning etc.) Effekt av läkemedlet in vivo i relevanta modeller (normala djur eller sjukdomsmodeller)

9 Den icke-kliniska dokumentationen Säkerhetsfarmakologi Akut påverkan på viktiga organsystem (CNS, hjärta/kärl, andning, njurar, mag-tarmkanalen)

10 Den icke-kliniska dokumentationen Metabolism Metabolitmönster - först in vitro, senare in vivo

11 Den icke-kliniska dokumentationen Farmakokinetik Bioanalysmetod Farmakokinetik i djur för prediktion av kinetik i människa Toxikokinetik i toxförsök (plasmaexponering i djur vid NOAEL* vs plasmaexponering i människa för att bestämma exponeringsmarginaler/ säkerhetsmarginaler ) *NOAEL (No observed adverse effect level)

12 Den icke-kliniska dokumentationen Toxikologi (enl.good Laboratory Practice) Allmäntox efter upprepad dosering (2 v. 6/9 mån.) i 2 species (gnagare och icke-gnagare) Genotoxicitet Fototoxicitet Lokal tolerans Reproduktionstoxicitet Carcinogenicitet Omfattningen beror bl.a. på typen av läkemedel, fas i utvecklingen

13 Val av relevant djurslag för toxikologiska studier Gnagare (råtta, mus) & Icke-gnagare (hund, apa) Farmakologi (djur människa) Responsive species dvs. interagerar med samma target och ger samma farmakodynamiska effekt Alternativ: Homolog molekyl (surrogatmolekyl), transgen modell

14 Val av relevant djurslag för toxikologiska studier Gnagare (råtta, mus) & Icke-gnagare (hund, apa) Farmakologi (djur människa) Responsive species dvs. interagerar med samma target och ger samma farmakodynamiska effekt Alternativ: Homolog molekyl (surrogatmolekyl), transgen modell Metabolism (djur människa) Huvudmetabolit(er) Farmakolgiskt aktiv metabolit(er) Behöver någon metabolit (humanspecifik) studeras extra?

15 Exploratory Clinical Trials Tidig fas 1 på begränsat antal försökspersoner Inte studera maximalt tolererbar dos Icke-terapeutiska doser (t.ex. PET studier) Mera begränsat toxtestningsprogram (se ICH M3(R2))

16 Guidelines (riktlinjer) Guidelines ska hjälpa till i utvecklingen av läkemedel ej stoppa utvecklingen Om det finns goda vetenskapliga skäl att inte följa guidelines - gör det, men ge en rational Om man är osäker eller något är oklart - be om vetenskaplig rådgivning

17 Vetenskaplig rådgivning Rådgivning kan gälla utvecklingsprogrammet vad som ska göras och när det ska göras val av lämplig djurmodell design av försök behov av specialstudier/mekanistiska försök för att förstå mekanism och klinisk relevans av observerade toxiska effekter men INTE utvärdering av resultat eller preliminärt godkännande Läs guidelines innan!

18 Icke-klinisk dokumentation inför klinisk prövning Nytt läkemedel IMPD (Investigational Medicinal Product Dossier) och/eller IB (Investigator s Brochure, prövarhandbok) Om godkänt läkemedel (och används enligt produktresume) Produktresume (SPC, Summary of Product Characteristics)

19 Icke-klinisk dokumentation inför klinisk prövning Om godkänt läkemedel (men används utanför produktresume) Produktresume plus ytterligare icke-kliniska och kliniska data för att stödja aktuell prövning Ny indikation, patientkategori, högre dos, längre behandlingstid: stöd för rational och säkerhet? Nytt administrationssätt: lokaltolerans/toxicitet? Ny formulering: nya excipienter?

20 Tips vid presentation av icke-kliniska data! Objektiv, välavvägd och strukturerad presentation och sammanfattning av data (IMPD och/eller Investigator's Brochure) Enskilda rapporter behöver ej skickas in Använd CTD-formatet (Common Technical Document) Diskutera lämpligheten av valda djurslag Diskutera den kliniska relevansen av fynd Påståenden ska stödjas av data Icke-kliniska signaler och ev. avsaknad av data: inklusions- /exklusionskriterier och klinisk monitorering Ge motivering till startdos och maxdos (FIH)

21 Summera gärna data i tabellform! Study no, species, strain, route, duration, Rat Crl:CD(SD) IV 26 weeks + 4- week recovery No./sex/group age 20F/20M 7-8 weeks old Dose 0,1,10,100 mg/kg once weekly Exposure at NOAEL C max =3,059 µg/ml AUC =161,055 µg*hr/m Noteworthy findings 1mg/kg (Tx phase): BW gain, FC, gastroc and quad wt, diaphragm wt 100 mg/kg (Rec phase): BW gain(m) FC, gastroc and quad wt NOAEL: 100 mg/kg Monkey Cynomolgus IV 6F/6M 2-7 years old 0,3,20,100 mg/kg once weekly C max =4999 µg/ml AUC =450,900 µg*hr/ml One animal (M, 100 mg/kg) had a positive anti-x response. NOAEL=100 mg/kg 6 weeks + 8- week recovery

22 Riskminimering/Risk mitigation Anpassning av försöksprotokoll för att minimera riskerna Exklusionskriterier Säkerhetsmonitorering Samtidig läkemedelsbehandling Dosval Antikonception

23 Antikonception & graviditetstestning CTFG recommendations Birth control methods that can achieve a failure rate of less than 1% per year, when used consistently and correctly, are considered as highly effective birth control methods. Such methods include: combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation: oral intravaginal transdermal progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation: oral injectable implantable intrauterine device (IUD) intrauterine hormone-releasing system (IUS) bilateral tubal occlusion vasectomised partner sexual abstinence (if refraining from heterosexual intercourse during the entire period of risk associated with the study treatments. The reliability of sexual abstinence needs to be evaluated in relation to the preferred and usual lifestyle of the subject). For further details read more at the following link:

24 Några frågor?

25

26 Återtagande Re-submission Ansökan Ca dag 30 Svarstid 10 dagar Prövningskansli Validering Fördelning Komplettering Farmaceut Prekliniker Statistiker Kinetiker Kliniker OK Ca dag 30 eller dag 60 Prövningskansli Sluthandläggning

27 Användbara länkar för kliniska prövningar Läkemedelsverkets information om kliniska prövningar Läkemedelsverkets föreskrifter om kliniska läkemedelsprövningar på människor (2011:19) Vägledning till Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2011:19) om kliniska läkemedelsprövningar på människor EudraLex - Volume 10 Clinical trials guidelines Detailed guidance on the request to the competent authorities for authorisation of a clinical trial on a medicinal product for human use, the notification of substantial amendments and the declaration of the end of the trial (CT-1) (2010)